Publikacje
Badania wyjaśnione na trzech poziomach
W skrócieTe same wnioski wyjaśnione na trzy sposoby, z tymi samymi faktami i tym samym poziomem pewności. Najprostsza wersja korzysta z porównań z życia codziennego tam, gdzie pomagają.
Pokaż
Wyświetlono 106 z 106 publikacji
Żadna publikacja nie pasuje do tego wyszukiwania. Spróbuj wpisać mniej słów albo inne słowa.
| Publikacja | Naukowo | Prościej | Najprościej |
|---|---|---|---|
| #1TRPV4 neuromuscular disease registry highlights bulbar, skeletal and proximal limb manifestationsKosmanopoulos 2025 Przeczytaj pełne omówienie | W wieloośrodkowym rejestrze 68 pacjentów z patogennymi wariantami TRPV4 choroba przebiegała z przewagą objawów ruchowych, z częstym osłabieniem proksymalnym niezależnym od długości włókien nerwowych, niedowładem fałdów głosowych (55%) i zajęciem układu kostnego, a w badaniu przedmiotowym często stwierdzano subkliniczne zaburzenia czucia. Początek choroby miał rozkład dwumodalny: 54% respondentów ankiety podało początek w ciągu pierwszych 2 lat życia, a osłabienie proksymalne kończyn górnych nie różnicowało CMT2C i SPSMA. Pacjenci z początkiem w okresie niemowlęcym zgłaszali mniejsze zajęcie czucia i wykazywali słabą korelację między wiekiem a CMTES. Ponieważ dane mają głównie charakter przekrojowy, częściowo opierają się na samoocenie i prawdopodobnie są obarczone błędem selekcji (ascertainment bias), oszacowania progresji pozostają wstępne. | Badacze zebrali informacje o 68 osobach z chorobotwórczymi zmianami w genie TRPV4, w tym o osobach z CMT2C. Osłabienie, zwłaszcza nóg, a czasem także mięśni w okolicy bioder i barków, było częstsze niż drętwienie, choć lekarze, badając czucie, często stwierdzali jego osłabienie. Nieco ponad połowa osób zgłaszała osłabienie strun głosowych (mięśni krtani odpowiedzialnych za głos), a tyle samo osób zgłaszało duszność. Problemy z kręgosłupem i stopami były częste. Większość osób zbadano tylko raz i były to osoby, które same zgłosiły się do udziału, więc nadal nie jest jasne, jak szybko choroba się zmienia. | Naukowcy zbadali 68 osób, które mają zmianę w genie TRPV4. Wiele z nich miało słabe nogi, słaby głos, kłopoty z oddychaniem albo skrzywiony kręgosłup lub krzywe stopy. Większość osób zbadano tylko raz, więc nikt jeszcze nie wie dokładnie, jak szybko ta choroba się zmienia. |
| #2Mutations in TRPV4 cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2CLandouré 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w dwóch rodzinach z autosomalną dominującą CMT2C (LOD 3,1 i 6,9) wskazała przedział 2,6 Mb na chromosomie 12q24, w którym zidentyfikowano heterozygotyczne warianty zmiany sensu (missense) w TRPV4 dotyczące tej samej konserwatywnej reszty domeny powtórzeń ankirynowych (R269C, R269H), nieobecne u 209 osób z grupy kontrolnej. W systemach ekspresji heterologicznej mutanty wykazywały nadmierną aktywność (gain of function), z podwyższonymi prądami podstawowymi i stymulowanymi bez zwiększenia ekspresji powierzchniowej, oraz wywoływały zależną od TRPV4 śmierć komórek, której zapobiegały inhibitory kanału. Ekspresja choroby była w obrębie rodzin bardzo zmienna, a dwoje nosicieli wydawało się zdrowych w ograniczonym badaniu domowym. | Badacze przyjrzeli się dwóm dużym rodzinom z CMT2C i wytropili przyczynę choroby na niewielkim odcinku chromosomu 12. Znaleźli tam literówkę w genie TRPV4, w tym samym miejscu w obu rodzinach. Gdy wprowadzili zmieniony gen do komórek hodowanych w laboratorium, kanał zbudowany według tego genu wpuszczał więcej wapnia niż zwykle i wiele komórek obumierało. Nasilenie choroby bardzo się różniło, nawet między matką a córką. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W dwóch rodzinach z CMT2C gen tych drzwi miał mały błąd, przez który drzwi zostawały otwarte szerzej, niż powinny, przynajmniej w komórkach hodowanych na szalce. W jednej rodzinie choroba mogła u różnych osób wyglądać zupełnie inaczej. |
| #3Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by alterations in TRPV4Deng 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie wspólnego regionu sprzężenia 12q24 ujawniło heterozygotyczne mutacje zmiany sensu (missense) w TRPV4 w obszarze zawierającym powtórzenia ankirynowe: R316C w dużej rodzinie z SPSMA i R269H w dużej rodzinie z CMT2C. Każda z nich segregowała z chorobą u zbadanych chorych członków rodziny i nie występowała odpowiednio w ponad 600 i ponad 700 próbkach kontrolnych, co dowiodło allelicznego charakteru SPSMA i CMT2C. W przejściowo transfekowanych komórkach HEK293 oba mutanty docierały do błony komórkowej i wykazywały wyższy podstawowy i stymulowany poziom wapnia niż typ dziki, a R269H dawał większą przewodność wrażliwą na czerwień rutenową, co sugeruje nadmierną aktywność (gain of function). Fenotypowania rodzin i penetracji tutaj nie przedstawiono. | Badacze przyjrzeli się dwóm dużym rodzinom, jednej z SPSMA i jednej z CMT2C, i stwierdzili, że obie choroby wynikają ze zmian w tym samym genie, TRPV4. Każda rodzina miała własną zmianę, obecną u każdego chorego krewnego, którego DNA zbadano, ale nieobecną w setkach próbek od niespokrewnionych osób z grupy kontrolnej. Gdy wprowadzili zmieniony gen do komórek nerki hodowanych w laboratorium, kanał wpuszczał więcej wapnia niż zwykle. Praca nie opisuje, jak sprawdzano krewnych, którzy wyglądali na zdrowych. | Okazało się, że dwie rodziny z różnymi chorobami nerwów i mięśni mają małe błędy w tym samym genie, TRPV4. Gen TRPV4 to przepis na drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń, a w komórkach hodowanych w laboratorium zepsute drzwi wpuszczały więcej wapnia niż zwykle, jak drzwi, które się nie domykają. |
| #4Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2CAuer-Grumbach 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w dużym rodowodzie i sekwencjonowanie w pięciu rodzinach pozwoliły zidentyfikować heterozygotyczne warianty missense TRPV4 (R269H, R315W, R316C) dotyczące konserwowanych reszt argininy w domenie powtórzeń ankirynowych, obecne u wszystkich chorych z wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni, SPSMA lub HMSN2C i nieobecne w europejskiej grupie kontrolnej. W komórkach HeLa zmutowane kanały tworzyły agregaty cytoplazmatyczne, wykazywały zmniejszoną ekspresję powierzchniową oraz osłabione odpowiedzi na bodziec hipoosmotyczny i 4αPDD, jednak koekspresja z białkiem typu dzikiego dawała odpowiedź jak dla typu dzikiego. Autorzy skłaniali się ku haploinsuficjencji, nie wykluczając interakcji typu dominująco-negatywnego. | Badacze odkryli, że zmiany w genie TRPV4 powodowały w pięciu rodzinach trzy pokrewne dziedziczne choroby nerwów, w tym CMT2C, i że tych zmian nie było u setek zdrowych osób. W jednej dużej rodzinie występowały wszystkie trzy choroby, co pokazuje, że ta sama zmiana w genie może wyglądać różnie u różnych krewnych. W komórkach hodowanych w laboratorium (nie były to komórki nerwowe) zmienione białko TRPV4 utykało wewnątrz komórki i wpuszczało mniej wapnia, ale gdy zmieszano białko prawidłowe ze zmienionym, komórki zachowywały się normalnie, więc pozostało niejasne, w jaki sposób zmiana wywołuje chorobę. | Naukowcy odkryli, że zmiana w genie TRPV4 powoduje CMT2C i dwie podobne choroby oraz że osoby z jednej rodziny mogą chorować na różne sposoby. Gen TRPV4 to przepis na drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W komórkach hodowanych w laboratorium zmienione drzwi utykały w środku, zamiast docierać do powierzchni komórki, ale naukowcy nie byli pewni, czy tak samo dzieje się w prawdziwych nerwach. |
| #5The gene for HMSN2C maps to 12q23-24: a region of neuromuscular disordersKlein 2003 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w skali całego genomu w jednej dużej rodzinie z autosomalnie dominującą HMSN2C dała maksymalny dwupunktowy wynik LOD 4,73 i wielopunktowy wynik LOD 5,17 w regionie 12q24, a haplotypy z rekombinacjami zawęziły locus do około 5,0 cM w obrębie 12q23.3–24.21. W odcinku powtórzeń genu ataksyny 2 nie stwierdzono ekspansji CAG ani mutacji punktowej. Ekspresja była bardzo zmienna (NIS od 8 do 164), a jedna klinicznie zdrowa osoba z rodziny była nosicielem haplotypu choroby, co nasuwa pytanie o zmniejszoną penetrację, ale go nie rozstrzyga. | Badacze przyjrzeli się jednej bardzo dużej rodzinie z CMT2C, aby ustalić, który fragment DNA przechodzi z pokolenia na pokolenie razem z chorobą. Chorzy krewni mieli wspólny odcinek chromosomu 12, co zawęziło poszukiwania do małego regionu, ale samego genu zespół nie znalazł. Nasilenie choroby w rodzinie bardzo się różniło, a wiele chorych osób miało osłabienie krtani lub mięśni oddechowych. Jedna osoba z rodziny, która wydawała się zdrowa, miała ten sam odcinek DNA, ale praca nie podaje o niej żadnych szczegółów. | Naukowcy zbadali DNA jednej dużej rodziny z CMT2C. Działali jak detektywi, którzy szukają ulicy, przy której mieszka zaginiony gen. Znaleźli właściwą ulicę na chromosomie 12, ale nie konkretny dom. Niektórzy członkowie rodziny byli bardzo słabi, a inni mieli tylko zachrypnięty głos. |
| #6Autosomal Dominant TRPV4-Related DisordersMcCray 2014 Przeczytaj pełne omówienie | Choroba nerwowo-mięśniowa związana z TRPV4 (CMT2C, SPSMA i CDSMA) przedstawiona jest jako spektrum autosomalnych dominujących neuropatii lub neuronopatii z przewagą zajęcia układu ruchowego, często niezależnych od długości włókien nerwowych, z częstym zajęciem krtani, układu oddechowego, narządu słuchu i układu kostnego. Penetracja jest zmniejszona, a ekspresja bardzo zmienna, zarówno w obrębie rodzin, jak i między nimi. Większość wariantów nerwowo-mięśniowych to zmiany typu missense dotyczące konserwatywnych reszt argininy w domenie powtórzeń ankirynowych (ARD), a przeważające dowody przemawiają za nadmierną aktywnością kanału (gain of function). Antagoniści TRPV4 odwracają fenotyp u myszy z wprowadzoną mutacją (knock-in), ale skuteczności u pacjentów nie wykazano. | CMT2C i dwie pokrewne choroby nerwów wynikają ze zmian w tym samym genie, TRPV4, i najlepiej traktować je jako jedną chorobę o wielu postaciach. Choroba osłabia głównie mięśnie, często także w okolicy barków. Częste są też problemy z krtanią, oddychaniem, słuchem i kręgosłupem. Osoby z tą samą zmianą w genie, nawet w jednej rodzinie, mogą chorować bardzo różnie, a niektórzy nosiciele mają niewiele objawów albo nie mają ich wcale. Wydaje się, że zmiana w genie sprawia, że kanał wapniowy jest zbyt aktywny. Zablokowanie go pomogło myszom, ale u ludzi jeszcze tego nie wykazano. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W tej chorobie drzwi wydają się za szeroko otwarte, jakby się zacięły, a to może osłabiać mięśnie, głos i oddychanie. Osoby z tej samej rodziny mogą chorować bardzo różnie, a leki, które przymykają te drzwi, sprawdzano dotąd tylko na myszach. |
| #7TRPV4 mutations causing mixed neuropathy and skeletal phenotypes result in severe gain of functionTaga 2022 Przeczytaj pełne omówienie | Wariant de novo TRPV4 R616G, być może obecny w postaci mozaikowej, wywołał wrodzoną czuciowo-ruchową neuropatię aksonalną z obustronnym porażeniem fałdów głosowych, bez jednoznacznej dysplazji szkieletowej, podczas gdy wariant R616Q w tej samej pozycji opisywano w dysplazji szkieletowej. Przegląd 36 opublikowanych przypadków mieszanego fenotypu neuropatii i dysplazji szkieletowej (19 wariantów) wykazał wczesny średni wiek zachorowania i częstą progresję, ale bez jednoznacznej korelacji genotyp-fenotyp. W ekspresji heterologicznej R616G i L619P powodowały wyraźny konstytutywny wzrost stężenia wapnia, cytotoksyczność i przesunięcie krzywej hamowania przez GSK219 w prawo (IC50 216 i 198 nM wobec 8 nM), co na podstawie modelowania strukturalnego przypisano zaburzeniu helisy S5. Sugeruje to, że stopień nadmiernej aktywności może wiązać się z ciężkimi lub mieszanymi fenotypami oraz z wrażliwością na antagonistę. | Badacze opisują małe dziecko z nową zmianą w genie TRPV4. Miało ono ciężkie uszkodzenie nerwów i porażone struny głosowe, ale nie miało wyraźnej choroby kości, choć wiadomo, że inna zmiana w tym samym miejscu genu wywołuje chorobę kości. Zebrali też 36 opublikowanych przypadków osób z problemami zarówno z nerwami, jak i z kośćmi, i stwierdzili, że zwykle zaczynały się one we wczesnym dzieciństwie i często się nasilały. W komórkach hodowanych w laboratorium najsilniejsze zmiany przez cały czas wpuszczały wapń, zabijały więcej komórek i wymagały znacznie więcej związku blokującego, by wyłączyć kanał. Sugeruje to, że w przyszłych badaniach klinicznych leków być może trzeba będzie sprawdzać dawkę osobno dla każdej zmiany w genie. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń. Przy niektórych zmianach w genie drzwi przez cały czas stoją szeroko otwarte. W komórkach badanych w laboratorium takie zmiany bardziej szkodziły i trudniej było zamknąć te drzwi substancją, która je blokuje. Niektóre dzieci z takimi zmianami mają kłopoty zarówno z nerwami, jak i z kośćmi. |
| #8Incidence and Clinical Features of TRPV4-Linked Axonal Neuropathies in a USA Cohort of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2Deng 2020 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie metodą Sangera wszystkich 15 kodujących eksonów TRPV4 u 62 probantów z genetycznie niewyjaśnioną CMT2 wykazało dwa wcześniej opisane warianty patogenne, R316C i R269C, co daje wydajność diagnostyczną 3,2% (2/62), a w przeliczeniu na całą kohortę 2,1% (2/96); trzeci wariant, I571M, uznano za łagodny lub o bardzo niskiej penetracji. Fenotypy były wyraźnie zmienne i obejmowały porażenie fałdów głosowych i nerwu przeponowego, skoliozę oraz niedosłuch w zakresie wysokich częstotliwości, a wyniki badań elektrofizjologicznych odpowiadały neuropatii aksonalnej. Brak penetracji u trojga krewnych wywnioskowano z rodowodu bez genotypowania i bez udokumentowanego badania, więc z tej rodziny nie można oszacować penetracji. | Zespół sprawdził gen TRPV4 u 62 osób z CMT typu 2 (postacią, w której uszkodzone są same włókna nerwowe), u których przyczyna choroby była nieznana. Dwie z nich miały zmianę w TRPV4, o której już wiadomo, że wywołuje chorobę. Ci dwaj mężczyźni i krewni w jednej rodzinie bardzo się od siebie różnili: niektórzy mieli porażone struny głosowe, co osłabiało głos lub oddychanie, jeden słabo słyszał wysokie dźwięki, a nasilenie choroby było bardzo różne. Praca podaje, że niektórzy krewni mają tę zmianę bez objawów, ale tych krewnych nie przebadano genetycznie i, według tego, co podaje praca, nie zbadano ich też klinicznie. | Naukowcy sprawdzili jeden gen, TRPV4, u 62 osób z chorobą nerwów o nazwie CMT i u 2 z nich znaleźli w nim zmianę. Gen TRPV4 to przepis na malutkie drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń, a wcześniejsze badania sugerują, że przez takie zmiany drzwi są otwarte szerzej, niż powinny. Nawet w jednej rodzinie choroba wyglądała u każdego zupełnie inaczej. Nie wiadomo też na pewno, czy niektórzy krewni rzeczywiście mają tę zmianę i nie chorują, bo nikt ich nie sprawdził. |
| #9TRPV4 mutations and cytotoxic hypercalcemia in axonal Charcot-Marie-Tooth neuropathiesKlein 2011 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie TRPV4 u 53 probantów z aksonalną postacią CMT pozwoliło zidentyfikować dwa heterozygotyczne warianty w domenie powtórzeń ankirynowych: R232C (segregujący w rodzinie, w której niedowład fałdów głosowych miał tylko probant) oraz powstały de novo R316H, w 2 z 17 rodzin z CMT2C i w żadnym z 36 niezróżnicowanych przypadków CMT2. W transfekowanych komórkach oba warianty prawidłowo docierały do błony komórkowej i podwyższały podstawowe wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia (HEK293), a także nasilały obumieranie komórek HeLa, czemu zapobiegała czerwień rutenowa. Autorzy interpretują to jako konstytutywną nadmierną aktywność (gain of function) prowadzącą do cytotoksyczności zależnej od wapnia, dopuszczając jednocześnie udział innych czynników. | Zespół sprawdził gen TRPV4 u 53 osób z dziedziczną chorobą nerwów typu CMT2 i znalazł zmiany tylko w dwóch rodzinach, obu z postacią CMT2C. W jednej rodzinie mężczyzna miał porażoną strunę głosową, a jego matka i siostra nie, choć miały tę samą zmianę, a badania wykazały u nich łagodne uszkodzenie nerwów. U innego mężczyzny zmiana była nowa i nie została odziedziczona po rodzicach. W komórkach hodowanych w laboratorium wadliwy kanał wpuszczał więcej wapnia, a w jednym typie komórek obumierało ich więcej, chyba że kanał zablokowano substancją chemiczną. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W komórkach hodowanych na szalce zepsute drzwi znalezione w dwóch rodzinach wpuszczały za dużo wapnia, a w jednym rodzaju komórek szkodziło to komórkom, chyba że drzwi zablokowano. W jednej rodzinie osoby z takimi samymi zepsutymi drzwiami miały różne objawy. |
| #10Novel mutations highlight the key role of the ankyrin repeat domain in TRPV4-mediated neuropathySullivan 2015 Przeczytaj pełne omówienie | W dwóch niespokrewnionych rodzinach z CMT2C zidentyfikowano dwa nowe heterozygotyczne warianty zmiany sensu (missense) w tej samej reszcie aminokwasowej, p.Arg237Gly i p.Arg237Leu, zlokalizowane na wypukłej powierzchni domeny powtórzeń ankirynowych TRPV4 obok innych reszt argininy związanych z neuropatią. W transfekowanych komórkach HEK293T i MN-1 oba warianty podlegały prawidłowemu transportowi wewnątrzkomórkowemu, ale podwyższały podstawowe wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ i wywoływały cytotoksyczność, którą znosił antagonista TRPV4 HC-067047, co jest zgodne z nadmierną aktywnością. Model homologiczny sugeruje, że wypukła powierzchnia jest dostępna dla nieznanych jeszcze partnerów wiążących; dane o segregacji ograniczają się do dwóch chorych osób w każdej rodzinie. | Badacze znaleźli w dwóch rodzinach z CMT2C dwie nowe zmiany w zapisie genu TRPV4 (coś jak literówki), obie w tym samym miejscu (pozycja 237). To miejsce leży w części białka zwanej domeną powtórzeń ankirynowych, w której znajduje się wiele innych zmian wywołujących CMT2C. W komórkach hodowanych w laboratorium zmienione kanały wpuszczały za dużo wapnia i więcej komórek obumierało, a lek blokujący TRPV4 temu zapobiegał. Zbadano tylko cztery osoby, a komórki hodowane w laboratorium mogą zachowywać się inaczej niż ludzkie nerwy. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń. W dwóch rodzinach z CMT2C drzwi miały zmianę w tym samym małym miejscu. W komórkach hodowanych w laboratorium takie drzwi wpuszczały za dużo wapnia i szkodziły komórkom. Substancja zamykająca drzwi pomogła komórkom na szalce, ale nie sprawdzano jej u ludzi. |
| #11Exome sequencing identifies a novel TRPV4 mutation in a CMT2C familyLandouré 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie eksomu w rodzinie z CMT2C, w której sekwencjonowanie metodą Sangera dało wcześniej wynik ujemny, ujawniło nowy heterozygotyczny wariant zmiany sensu (missense) w TRPV4, c.557G>A (R186Q), segregujący z chorobą (3 chorych nosicieli, 6 zdrowych osób bez wariantu) i nieobecny u 200 osób z grupy kontrolnej. Polimorfizmy SNP w miejscach przyłączania pierwotnych starterów prawdopodobnie powodowały amplifikację jednoalleliczną, tylko allelu typu dzikiego. R186 leży na wypukłej powierzchni domeny powtórzeń ankirynowych, razem z innymi mutacjami wywołującymi neuropatię. W transfekowanych komórkach HEK293 R186Q powodował umiarkowany wzrost podstawowego stężenia wapnia i zwiększone obumieranie komórek; oba efekty blokowała czerwień rutenowa, co autorzy interpretują jako zwiększoną aktywność konstytutywną (gain of function). | W jednej rodzinie trzy osoby chorowały na CMT2C: miały osłabione dłonie i stopy, chrypkę i głośny oddech. Starsze badanie genetyczne przeoczyło przyczynę, ponieważ miejsca, od których zaczynało odczyt, wypadały na częstych, nieszkodliwych różnicach w DNA. Nowsza metoda, która odczytuje wszystkie geny, znalazła nową zmianę w genie TRPV4 u wszystkich trzech chorych osób. Nie było jej natomiast u nikogo z sześciu zdrowych krewnych ani u 200 niespokrewnionych osób. W komórkach hodowanych w laboratorium zmieniony kanał wpuszczał trochę więcej wapnia i zabijał więcej komórek, co sugeruje, że jest nadmiernie aktywny. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Wszyscy chorzy w tej rodzinie mieli tę samą malutką literówkę w genie TRPV4, a w komórkach hodowanych w laboratorium zmienione drzwi wydawały się wpuszczać trochę za dużo wapnia i szkodziły komórkom. Pierwsze badanie przeoczyło tę zmianę, bo odczytało tylko zdrową kopię genu, tak jakby ktoś z dwóch kopii tej samej strony przeczytał tylko jedną. |
| #12CMT2C with vocal cord paresis associated with short stature and mutations in the TRPV4 geneChen 2010 Przeczytaj pełne omówienie | W dwóch rodzinach z CMT2C o dziedziczeniu autosomalnym dominującym stwierdzono heterozygotyczne warianty TRPV4: nowy S542Y (domena transbłonowa) oraz R315W, obecne u chorych członków rodzin, nieobecne u dostępnych zdrowych krewnych i u 200 osób z grupy kontrolnej. W obu rodzinach występowała neuropatia aksonalna z przewagą zajęcia ruchowego ze zmiennym niedowładem fałdów głosowych, od jego braku do zależności od tracheostomii, a w rodzinie 1 niski wzrost (ponad 2 SD poniżej średniej populacyjnej), co sugeruje nakładanie się na dysplazję szkieletową związaną z TRPV4. U 20 probantów z rodzinną postacią CMT bez niedowładu fałdów głosowych nie znaleziono wariantów TRPV4. | Badacze przyjrzeli się dwóm rodzinom z CMT2C. To dziedziczna choroba nerwów, która osłabia mięśnie i może obejmować struny głosowe. Każda rodzina miała własną zmianę w genie TRPV4. W obu rodzinach łącznie problemy ze strunami głosowymi były bardzo różne: od żadnych po tak ciężkie, że potrzebny był stały otwór oddechowy w szyi (tracheostomia). W jednej rodzinie chore kobiety były średnio dużo niższe od typowych Amerykanek, co sugeruje, że zmiana w genie może wpływać też na wzrost kości, choć ten wniosek opiera się na niewielu osobach. | Dwie rodziny miały chorobę nerwów o nazwie CMT2C, spowodowaną zmianami w genie TRPV4. Niektórzy członkowie rodzin mieli słaby głos albo kłopoty z oddychaniem, inni nie. W jednej rodzinie wiele osób było dość niskich. Lekarze uważają, że ten gen może wpływać nie tylko na nerwy, ale też na kości. Dwie rodziny to jednak za mało, żeby mieć pewność. |
| #13Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV4 Arg269Cys mutationBerciano 2011 Przeczytaj pełne omówienie | W jednym rodowodzie z heterozygotycznym wariantem TRPV4 c.805C>T (p.Arg269Cys), zmianą w regionie ankirynowym, dwie chore osoby prezentowały uderzająco odmienne fenotypy: neuropatię ruchową o rozkładzie twarzowo-łopatkowo-strzałkowym u osoby dorosłej oraz wrodzony dystalny rdzeniowy zanik mięśni (CDSMA) z artrogrypozą i niedowładem fałdów głosowych, przy czym badania elektrofizjologiczne wskazywały na zależną od długości włókien aksonopatię ruchową. Troje nosicieli w wieku 9, 40 i 70 lat miało prawidłowe wyniki badania przedmiotowego, przewodnictwa nerwowego, EMG i MRI podudzi, co autorzy interpretują jako brak penetracji. Dowody pochodzą z jednej rodziny, a autorzy zauważają, że tylko dwoje nosicieli przekroczyło średni wiek zachorowania. | W tym badaniu przyjrzano się jednej rodzinie ze zmianą w genie TRPV4 o nazwie Arg269Cys. Matka miała osłabione mięśnie twarzy, okolicy łopatek i podudzi, a jej córka urodziła się ze sztywnymi stawami i miała poważne problemy z oddychaniem i krtanią. Troje innych krewnych miało tę samą zmianę, ale nie miało żadnych oznak choroby nerwów, nawet w dokładnych badaniach nerwów i badaniach obrazowych mięśni. Autorzy nazywają to zmniejszoną penetracją, co oznacza, że u części osób ze zmianą choroba się nie rozwija. Ten wniosek opiera się jednak na jednej rodzinie. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W tej rodzinie pięć osób miało tę samą zmianę w instrukcji budowy tych drzwi, ale tylko dwie były chore, a trzy wydawały się zupełnie zdrowe, kiedy badali je lekarze. To znaczy, że ta sama zmiana w genie może bardzo różnie działać u różnych ludzi. |
| #14Dominant mutations in the cation channel gene transient receptor potential vanilloid 4 cause an unusual spectrum of neuropathiesZimoń 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie TRPV4 u 145 niespokrewnionych probantów z dziedziczną neuropatią, z których 83 wybrano ze względu na cechy atypowe, ujawniło pięć heterozygotycznych mutacji typu missense (w tym nową Arg232Cys) w ośmiu rodzinach; cztery z pięciu dotyczą ściśle konserwowanych reszt argininy na wypukłej powierzchni domeny powtórzeń ankirynowych. Fenotypy obejmowały spektrum od wrodzonego dystalnego rdzeniowego zaniku mięśni i łopatkowo-strzałkowego rdzeniowego zaniku mięśni po HMSN2C, dystalną HMN z niedowładem fałdów głosowych i nieswoistą aksonalną HMSN2, z wyraźną zmiennością wewnątrz- i międzyrodzinną oraz aksonalnym obrazem elektrofizjologicznym u wszystkich zbadanych pacjentów. Sześciu nosicieli bez objawów klinicznych potraktowano jako przejaw zmniejszonej penetracji, jednak sposobu oceny tych nosicieli nie opisano, a część z nich była młoda. | Badacze sprawdzili gen TRPV4 u 145 osób z Europy i USA z dziedziczną chorobą nerwów i znaleźli zmiany w ośmiu rodzinach. Nawet w jednej rodzinie choroba mogła wyglądać u różnych osób zupełnie inaczej: niektórzy urodzili się ze stopami końsko-szpotawymi lub sztywnymi stawami, a inni zaczęli słabnąć dopiero jako dorośli. Wiele osób miało dodatkowe problemy, takie jak osłabienie strun głosowych (w krtani), niedosłuch lub skrzywiony kręgosłup. Sześcioro krewnych miało zmianę w genie, ale opisano ich jako zdrowych. To sugeruje, że nie każdy, kto ma tę zmianę, zachoruje, ale praca nie podaje, jak dokładnie tych krewnych zbadano. | TRPV4 to gen, który mówi organizmowi, jak zbudować malutkie drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń. W ośmiu rodzinach mała literówka w tym genie powodowała kłopoty z nerwami, ale u każdej osoby wyglądały one inaczej, nawet w tej samej rodzinie. Kilkoro krewnych miało tę literówkę, a mimo to wydawało się zdrowych. W pracy nie napisano jednak, jak dokładnie ich sprawdzono. |
| #15Confirmation of a hereditary motor and sensory neuropathy IIC locus at chromosome 12q23-q24McEntagart 2005 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w dwóch kolejnych rodzinach przemawiała za locus CMT2C na chromosomie 12q23–24 (łączny wielopunktowy LOD 2,1, poniżej konwencjonalnego progu 3) i zawęziła przedział do odcinka 3,9 Mb zawierającego 66 genów; ataksynę 2 wykluczono sekwencjonowaniem. Klinicznie początek choroby przypadał na okres od urodzenia do 62. roku życia przy wyraźnej zmienności wewnątrzrodzinnej, u dwóch członków rodziny rozwinęła się niewydolność oddechowa wymagająca wentylacji dwupoziomowym dodatnim ciśnieniem, a bezobjawowi krewni mieli cechy neuropatii aksonalnej w badaniu przedmiotowym i w badaniach przewodnictwa nerwowego. | Badacze przyjrzeli się dwóm kolejnym rodzinom z CMT2C, żeby sprawdzić, w którym miejscu ludzkich chromosomów leży wadliwy gen. Obie rodziny wskazały ten sam fragment chromosomu 12, choć sam wynik statystyczny raczej przemawiał za tą lokalizacją, niż jej dowodził, a obszar poszukiwań zawęził się do 66 genów. Objawy zaczynały się w różnym wieku, od urodzenia do 62. roku życia, dwie osoby potrzebowały aparatów wspomagających oddychanie, a niektórzy krewni, którzy czuli się dobrze, mieli cechy choroby widoczne w badaniu lekarskim i w badaniach nerwów. | Naukowcy szukali miejsca, w którym ukrywa się gen CMT2C, tak jak szuka się domu, ustalając najpierw, przy której ulicy stoi. Dwie kolejne rodziny wskazały tę samą okolicę na chromosomie 12. W tych rodzinach niektórzy zachorowali jako niemowlęta, a inni dopiero w starszym wieku. Niektórzy krewni, którzy czuli się dobrze, i tak mieli drobne oznaki choroby, gdy lekarz sprawdził ich nerwy. |
| #16A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature reviewChen 2023 Przeczytaj pełne omówienie | Praca opisuje chińskiego ojca i syna, heterozygotycznych nosicieli TRPV4 p.R316C, o odmiennych fenotypach. Ojciec miał czuciowo-ruchową neuropatię aksonalną z zanikiem łopatkowo-strzałkowym (rozpoznaną jako nakładanie się CMT2C i łopatkowo-strzałkowego zaniku mięśni), a w biopsji nerwu łydkowego znaczny ubytek włókien mielinowych ze skupiskami regeneracyjnymi i rzekomymi strukturami typu łusek cebuli (pseudo-onion bulbs). Syn miał wrodzoną stopę końsko-szpotawą, przewlekłe zmiany neurogenne w EMG i brak CMAP z nerwu strzałkowego bez osłabienia (co uznano za wczesną SPSMA). Autorzy wykorzystują tę rodzinę wraz z przeglądem piśmiennictwa do zilustrowania zmienności fenotypu w obrębie rodziny. Wieloletnia cukrzyca ojca może przyczyniać się do jego zmian czuciowych i obrazu biopsji, czego praca nie omawia. | Ojciec i syn z Chin mają ten sam wariant TRPV4, ale ich choroba wygląda inaczej. Ojciec, 58-latek, ma osłabione i zanikłe mięśnie wokół barków i w nogach, stracił też czucie w dłoniach i stopach. Badanie wycinka nerwu z jego nogi wykazało utratę wielu włókien nerwowych. Jego 27-letni syn urodził się ze stopą końsko-szpotawą i nie ma osłabienia, ale badania nerwów pokazują wczesne oznaki ich uszkodzenia. Ojciec od dawna choruje też na cukrzycę, która może uszkadzać nerwy, a praca tego nie omawia. | Tata i syn mają ten sam mały błąd w genie TRPV4. Tata ma słabe mięśnie i zdrętwiałe stopy, a syn urodził się tylko z wykrzywioną stopą i ma pewne zmiany w badaniach nerwów. To pokazuje, że ten sam błąd może wyglądać różnie u różnych osób z jednej rodziny. Tata choruje też na cukrzycę, która również może szkodzić nerwom, więc nie wszystkie jego kłopoty muszą wynikać z TRPV4. |
| #17Charcot-Marie-Tooth disease type 2C and scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome in a patient with the R232C TRPV4 mutationKoutsis 2015 Przeczytaj pełne omówienie | U 43-letniej kobiety, heterozygoty pod względem wariantu TRPV4 p.R232C, występowało rozpoczynające się w dzieciństwie, powoli postępujące osłabienie z niedowładem fałdów głosowych, porażeniem przepony, łopatkami skrzydlatymi i skoliozą, co odpowiada zespołowi nakładania się CMT2C i SPMA. Badania przewodnictwa nerwowego wykazały czysto ruchową neuropatię aksonalną w wieku 20 lat i ciężką czuciowo-ruchową neuropatię aksonalną w wieku 43 lat, co autorzy interpretują jako możliwą zmianę fenotypu. Heterozygotyczną siostrę opisano jako zdrową klinicznie i elektrofizjologicznie, co autorzy uznają za dowód zmniejszonej penetracji, choć nie przedstawiono danych na poparcie tego stwierdzenia. | Ten list opisuje jedną Greczynkę ze zmianą R232C w genie TRPV4. Jej problemy zaczęły się w dzieciństwie i powoli się nasilały: miała słabe nogi i barki, osłabioną krtań i porażony mięsień oddechowy (przeponę), a w wieku 40 lat potrzebowała już wózka. W wieku 20 lat badania wykazały zajęcie tylko nerwów ruchowych, a w wieku 43 lat zajęte były już także nerwy czuciowe. Jej siostra ma tę samą zmianę w genie, ale opisano ją jako osobę bez oznak choroby, co sugeruje, że ta zmiana nie zawsze wywołuje chorobę, choć o siostrze podano niewiele szczegółów. | To historia jednej kobiety, u której zmiana w genie TRPV4 osłabiła mięśnie, głos i oddychanie, a jej choroba powoli zmieniała się przez lata. Jej siostra ma taką samą zmianę w genie, ale wydawała się zdrowa. Trochę jak w dwóch domach z takimi samymi zepsutymi drzwiami: na razie tylko w jednym ktoś zauważył kłopot. |
| #18Severe Multifocal Noninfectious Wound Dehiscence After Cavovarus Reconstruction in TRPV4-Associated Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C: A Case ReportElhaddad 2026 Przeczytaj pełne omówienie | U 10-letniej dziewczynki z CMT2C wywołaną wariantem c.806G>A (p.Arg269His) w TRPV4 w ciągu kilku tygodni po rozległej rekonstrukcji stopy wydrążonej szpotawej (cavovarus), którą autorzy uznali za poprawną technicznie, doszło do wieloogniskowego rozejścia się ran przy jałowych posiewach. Rany zagoiły się po seryjnym opracowaniu chirurgicznym, leczeniu podciśnieniem i zastosowaniu biodegradowalnej matrycy tymczasowej; po 15 miesiącach były całkowicie wygojone. Jakościowa hodowla eksplantów fibroblastów wykazała opóźniony wzrost i zmniejszoną wczesną adhezję w porównaniu z jedną hodowlą kontrolną. Autorzy stawiają hipotezę o związanej z TRPV4 podatności na zaburzenia gojenia ran, ale zaznaczają, że pojedynczy przypadek nie pozwala ustalić związku przyczynowego. | To doniesienie opisuje jedną dziewczynkę z CMT2C, która przeszła dużą operację mającą wyprostować bardzo sztywną, wykręconą do wewnątrz stopę. W ciągu kilku tygodni kilka ran pooperacyjnych się rozeszło, choć nie było zakażenia. Po miesiącach specjalistycznego leczenia ran wszystko się zagoiło, a 15 miesięcy później stopa stała płasko i stabilnie. Jej komórki skóry hodowane w laboratorium rozrastały się wolniej niż komórki z jednej próbki porównawczej. Chirurdzy zastanawiają się, czy jej zmiana w TRPV4 utrudnia gojenie ran, ale jeden przypadek tego nie dowodzi. | Dziewczynka z CMT2C przeszła dużą operację stopy, a potem jej rany się rozeszły, choć nie było w nich zarazków. Po długim i starannym leczeniu stopa dobrze się zagoiła. Lekarze zastanawiają się, czy zmiana w TRPV4 utrudniła gojenie, ale na podstawie jednej osoby nie da się tego stwierdzić na pewno. |
| #19Remediation of Perceptual Deficits in Progressive Auditory Neuropathy: A Case StudyRance 2024 Przeczytaj pełne omówienie | Obserwacja długoterminowa dziecka z heterozygotycznym wariantem TRPV4 R316H i neuropatią aksonalną z przewagą zajęcia włókien ruchowych wykazała stabilne, prawidłowe progi w audiometrii tonalnej przy postępującym spadku amplitudy fali V w ABR i pogarszającym się progu wykrywania przerw, co odpowiada postępującej neuropatii słuchowej. Percepcja mowy w szumie przy przestrzennej separacji źródeł (binauralna) pogarszała się przez pierwsze 18 miesięcy i wróciła do normy po dopasowaniu systemu ze zdalnym mikrofonem, przy czym poprawę odnotowano także w badaniu bez urządzenia. Autorzy przypisują to neuroplastyczności, ale ponieważ jest to pojedynczy przypadek bez grupy kontrolnej, przyczyna poprawy i możliwość uogólnienia wyników na CMT2C pozostają niepewne. | W tym badaniu przez 3 lata śledzono słuch jednego chłopca z CMT2C. W standardowym badaniu słuchu prawidłowo słyszał ciche dźwięki, ale zapisy z nerwu słuchowego stawały się coraz słabsze, a wyłowienie mowy z hałasu w tle przychodziło mu coraz trudniej. Sugeruje to, że choroba obejmowała sam nerw słuchowy. Bardzo pomógł mu mały mikrofon noszony przez nauczyciela, przesyłający głos nauczyciela prosto do ucha chłopca, a badacze podają, że później chłopiec lepiej słyszał w hałasie nawet bez tego urządzenia. Ponieważ to tylko jedno dziecko i nie było grupy porównawczej, nie można mieć pewności, skąd wzięła się poprawa ani czy u innych byłoby tak samo. | Ten chłopiec dobrze słyszał ciche dźwięki, ale nerw, który zanosi dźwięki do mózgu, powoli działał coraz gorzej, trochę jak telefon, w którym coraz bardziej trzeszczy, więc gdy było głośno, głosy mu się zlewały. Specjalny mikrofon, który przesyłał głos nauczyciela prosto do jego ucha, pomagał mu rozumieć, ale to tylko jeden chłopiec, więc nie wiadomo, czy u wszystkich zadziałałoby to tak samo. |
| #20Case of Charcot-Marie-Tooth Type 2C Due to a TRPV4 Gene Mutation With Isolated Sudomotor Autonomic DysfunctionBaker 2018 Przeczytaj pełne omówienie | U jednej pacjentki z CMT2C związaną z TRPV4 ilościowe badanie potliwości wykazało znacznie zmniejszone wydzielanie potu we wszystkich czterech miejscach, przy prawidłowej odpowiedzi rytmu serca na głębokie oddychanie i próbę Valsalvy oraz prawidłowej odpowiedzi w teście pochyleniowym, co wskazuje na izolowaną dysfunkcję potoruchową (sudomotoryczną). Autorzy proponują związek z rolą TRPV4 jako kanału aktywowanego ciepłem, uczestniczącego w termoregulacji, w dużej mierze na podstawie danych z badań na gryzoniach. Ponieważ opisano pojedynczy przypadek, praca pokazuje, że taka cecha może wystąpić, ale nie określa jej częstości ani przyczyny. | Lekarze zbadali u jednej kobiety z CMT2C nerwy, które sterują poceniem się, rytmem serca i ciśnieniem krwi. We wszystkich czterech badanych miejscach prawie się nie pociła, ale reakcje jej serca i ciśnienia były prawidłowe. Miała duży kłopot z tym, by się nie przegrzać. Autorzy sądzą, że może mieć z tym związek kanał TRPV4, który reaguje na ciepło, ale to przypuszczenie opiera się głównie na badaniach na zwierzętach. | Pewna pani z CMT2C prawie wcale się nie pociła, więc łatwo się przegrzewała, trochę jak samochód z zepsutym chłodzeniem silnika. Części jej ciała, które pilnują bicia serca i ciśnienia krwi, działały dobrze. To tylko jedna osoba, więc nie wiadomo, ile osób z CMT2C ma ten problem. |
| #21Striking phenotypic variability in familial TRPV4-axonal neuropathy spectrum disorderAharoni 2011 Przeczytaj pełne omówienie | W jednej rodzinie pięcioro heterozygotycznych nosicieli wariantu TRPV4 R315W, położonego w domenie powtórzeń ankirynowych, wykazywało uderzającą zmienność wewnątrzrodzinną: od obustronnego porażenia fałdów głosowych wymagającego tracheostomii po 14-latka z zasadniczo prawidłowym badaniem przedmiotowym, co odpowiada zmiennej ekspresji i być może zmniejszonej penetracji. Fenotyp probantki zmienił się w kolejnych badaniach z ruchowej na czuciowo-ruchową neuropatię aksonalną, a deformacje szkieletowe przypisano osłabieniu, a nie pierwotnej dysplazji. Brak penetracji w tej rodzinie nie jest jednoznacznie wykazany, ponieważ nosiciel, który wydawał się zdrowy, był młody i odmówił badań przewodnictwa nerwowego. | Pięć osób w jednej rodzinie ma tę samą zmianę w TRPV4, R315W, ale choroba dotknęła je bardzo różnie. Dwoje dzieci potrzebowało rurki do oddychania w szyi, bo ich struny głosowe się nie poruszały. Tymczasem 14-letni brat uprawia sport, a badanie lekarskie wypadło u niego niemal prawidłowo. Nie miał badań nerwów i jest jeszcze młody, więc nie ma pewności, że pozostanie zdrowy. Według autorów rodziny powinny wiedzieć, że nasilenie choroby może być bardzo różne. | TRPV4 można porównać do drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. W tej rodzinie wszyscy mieli takie same zepsute drzwi, ale każdy chorował inaczej: niektóre dzieci potrzebowały pomocy w oddychaniu, a jeden brat uprawia sport i na razie wydaje się zdrowy. Lekarze nie potrafią jeszcze przewidzieć, kto będzie chorował bardziej, a kto mniej. |
| #22TRPV4 axonal neuropathy spectrum disorderMcEntagart 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd charakteryzuje spektrum neuropatii aksonalnej związanej z TRPV4 jako neuropatię aksonalną z przewagą zajęcia włókien ruchowych, często z porażeniem fałdów głosowych, a niekiedy z niedosłuchem odbiorczym oraz parciem naglącym i nietrzymaniem moczu, dziedziczoną autosomalnie dominująco, o zmiennej ekspresji i zmniejszonej penetracji. Omawia też choroby z pogranicza neuropatii i dysplazji szkieletowej oraz wpływ mutacji na działanie kanału. Na podstawie streszczenia nie można ocenić dowodów, na których się opiera. | Ten artykuł omawia choroby nerwów wywołane zmianami w TRPV4. Osłabiają one mięśnie głównie przez uszkodzenie nerwów ruchowych. Wiele osób ma też osłabione lub porażone struny głosowe, a niektóre mają niedosłuch lub nagłe parcie na pęcherz. Choroba przechodzi z rodzica na dziecko, ma różne nasilenie, a u niektórych osób ze zmianą objawy mogą być nieliczne lub nie występować wcale. | Zmiana w genie TRPV4 może osłabić nerwy, które sterują mięśniami i krtanią (częścią szyi, dzięki której mamy głos). Taka choroba może przechodzić z rodziców na dzieci. U jednej osoby bywa bardzo wyraźna, a u innej prawie niezauważalna. |
| #23Charcot-Marie-Tooth disease type 2C: a distinct genetic entity. Clinical and molecular characterization of the first European familySantoro 2002 Przeczytaj pełne omówienie | W pierwszej opisanej europejskiej rodzinie z CMT2C wykluczono sprzężenie z loci CMT2A, B, D, E i F oraz z locus dystalnej dziedzicznej neuronopatii ruchowej typu VII, co przemawia za tym, że CMT2C jest odrębną jednostką genetyczną. Choroba wykazywała wysoką penetrację i zmienną ekspresję; w najmłodszym pokoleniu zajęcie kończyn było, jak się wydaje, cięższe, a porażenie fałdów głosowych nie korelowało z osłabieniem kończyn. Streszczenie nie podaje wielkości rodziny ani metod oceny. | Lekarze opisali pierwszą znaną europejską rodzinę z CMT2C. To typ CMT, który może obejmować struny głosowe i mięśnie oddechowe. Badania genetyczne pokazały, że choroba nie była powiązana z żadnym ze znanych wtedy regionów chromosomów związanych z CMT2, więc była to odrębna choroba. Objawy pojawiły się u większości osób, które ją odziedziczyły, ich nasilenie było różne, a osłabienie strun głosowych nie szło w parze z osłabieniem rąk i nóg. | W jednej rodzinie wiele osób miało CMT2C i u każdej choroba wyglądała inaczej. Niektórzy mieli słaby głos, bo ich struny głosowe słabo się ruszały, choć ręce i nogi nie były u nich bardzo słabe, a u innych było odwrotnie. |
| #24Clinical, laboratory, and genetic studies of families with Charcot-Marie-Tooth type 2C diseaseLandoure 2011 Przeczytaj pełne omówienie | Sprzężenie dwóch z pięciu rodzin z CMT2C z regionem 12q24.11 i sekwencjonowanie tego przedziału pozwoliły zidentyfikować heterozygotyczne mutacje zmiany sensu (missense) TRPV4 R269C i R269H, a następnie R186Q, R232C i wariant o niepewnym znaczeniu (D584N); w jednej rodzinie locus wykluczono, co wskazuje na heterogenność genetyczną. Reszty związane z neuropatią leżą w wewnątrzkomórkowej N-końcowej domenie powtórzeń ankirynowych, na przeciwnej powierzchni niż mutacje wywołujące dysplazje szkieletowe. R269C i R269H prawidłowo docierały do błony komórkowej, ale zwiększały cytotoksyczność oraz prądy konstytutywne i aktywowane, co jest zgodne z nadmierną aktywnością (gain of function). Metod i danych nie można ocenić na podstawie streszczenia. | W tej pracy doktorskiej zbadano pięć rodzin z CMT2C. W dwóch z nich chorobę powiązano z odcinkiem chromosomu 12, gdzie znaleziono zmiany w genie TRPV4. Natomiast w jeszcze jednej rodzinie choroba nie była związana z tym miejscem, więc CMT2C może mieć więcej niż jedną przyczynę. W komórkach hodowanych w laboratorium dwie zmiany w TRPV4 sprawiały, że przez kanał płynął większy prąd, i szkodziły komórkom. W jednym z fragmentów białka zmiany powodujące chorobę nerwów leżały po innej stronie niż zmiany powodujące choroby kości. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek. Badacze odkryli, że w niektórych rodzinach z CMT2C te drzwi mają małą usterkę. W komórkach hodowanych w laboratorium zepsute drzwi przepuszczały więcej niż zwykle i szkodziły komórkom. W jednej rodzinie wyglądało jednak na to, że choroba nie bierze się z tych drzwi. |
| #25Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresisDyck 1994 Przeczytaj pełne omówienie | Dyck i współpracownicy opisali dwie rodziny z autosomalnie dominującą aksonalną dziedziczną neuropatią ruchowo-czuciową, przebiegającą ze zmiennym osłabieniem mięśni kończyn, fałdów głosowych i mięśni międzyżebrowych oraz bezobjawową utratą czucia, z początkiem w niemowlęctwie lub dzieciństwie w ciężkich przypadkach i ze skróconą długością życia z powodu niewydolności oddechowej u ciężko chorych. Prawidłowe szybkości przewodzenia pozwoliły zaliczyć ją do HMSN II; autorzy nazwali ją HMSN IIc. W jednym dużym rodowodzie nie wykazano sprzężenia z loci HMSN IA (17p) i IB (1q). | Ta praca z 1994 r. to pierwszy opis choroby nazywanej dziś CMT2C. W dwóch rodzinach choroba powodowała osłabienie rąk i nóg, strun głosowych i mięśni oddechowych, a jego nasilenie było u różnych osób bardzo różne. Niektórzy stracili czucie, nie zdając sobie z tego sprawy. U najciężej chorych choroba zaczynała się w dzieciństwie, a niewydolność oddechowa skracała im życie. Szybkość przewodzenia sygnałów w nerwach była prawidłowa, co wskazywało, że uszkodzone są same włókna nerwowe (aksony), dlatego autorzy nazwali chorobę HMSN IIc. | To pierwsza praca o CMT2C. Lekarze poznali dwie rodziny, w których choroba osłabiała ręce, nogi, głos i mięśnie do oddychania, u jednych bardziej, u innych mniej. Niektórzy stracili trochę czucia i nawet o tym nie wiedzieli. To jak czujnik dymu ze słabnącą baterią: wychodzi to na jaw dopiero wtedy, gdy ktoś naciśnie przycisk testowy. |
| #26Varying occurrence of vocal cord paralysis in a family with autosomal dominant hereditary motor and sensory neuropathyDonaghy 1999 Przeczytaj pełne omówienie | W brytyjskiej rodzinie z autosomalną dominującą aksonalną HMSN u probanta w wieku 41 lat rozwinęło się porażenie nerwu krtaniowego wstecznego wraz z porażeniem nerwu odwodzącego, podczas gdy matka i siostra miały potwierdzoną elektrofizjologicznie, ale bezobjawową polineuropatię. Autorzy uznają tę rodzinę za drugą opisaną rodzinę z HMSN IIC, wyróżniającą się zajęciem krtani o początku w wieku dorosłym, i postulują badania kliniczne i elektrofizjologiczne krewnych pierwszego stopnia. Potwierdzenie molekularne nie było dostępne. | Lekarze opisali brytyjską rodzinę, w której u jednej osoby w wieku 41 lat przestał działać nerw sterujący struną głosową. Wcześniej przez 4 lata miała ona objawy ze strony nerwów w kończynach. Jej matka i siostra czuły się zupełnie dobrze, ale badania nerwów (sprawdzające, jak dobrze sygnały biegną wzdłuż nerwów) pokazały, że mają tę samą chorobę nerwów. Lekarze doszli do wniosku, że bliskich krewnych należy badać, bo dobre samopoczucie nie dowodzi, że ktoś jest zdrowy. | Jedna osoba w rodzinie miała słaby głos z powodu dziedzicznej choroby nerwów, prawdopodobnie CMT2C. Jej mama i siostra czuły się dobrze, ale badanie nerwów pokazało, że też mają tę chorobę. Tak bywa z samochodem: jeździ bez zarzutu, a na przeglądzie i tak wychodzi usterka. |
| #27Comprehensive analysis of the TRPV4 gene in a large series of inherited neuropathies and controlsFawcett 2012 Przeczytaj pełne omówienie | U 422 pacjentów z CMT2 lub dHMN z ujemnym wynikiem badania najczęstszych genów sekwencjonowanie TRPV4 ujawniło pięć nowych wariantów nieobecnych w grupie kontrolnej, z których jedynie G20R, N302Y i T701I uznano za potencjalnie patogenne, co daje częstość mutacji TRPV4 poniżej 1%. Patogenności nie wykazano ani badaniami czynnościowymi, ani analizą segregacji. Wariant nonsensowny Y567X powodował rozpad mRNA zależny od kodonu nonsensownego (NMD), nie zmniejszając ilości białka TRPV4 w limfoblastach, z czego autorzy wnioskują, że haploinsuficjencja nie wystarcza do wywołania neuropatii oraz że w TRPV4 występuje wiele rzadkich łagodnych wariantów. | Badacze sprawdzili gen TRPV4 u 422 osób z dziedziczną chorobą nerwów, u których wcześniej nie znaleziono przyczyny. Mniej niż 1% z nich miało zmianę w TRPV4, która mogłaby wywoływać chorobę, a nawet w przypadku tych zmian nie udowodniono, że są szkodliwe. Niektóre rzadkie zmiany w TRPV4, w tym jedna, która skraca białko, wydawały się nieszkodliwe, dlatego autorzy piszą, że nowe zmiany w TRPV4 trzeba starannie sprawdzić, zanim powie się o nich pacjentom. | Naukowcy sprawdzili gen TRPV4, czyli przepis na malutkie drzwi w komórkach, u 422 osób z kłopotami z nerwami. Tylko u bardzo nielicznych była zmiana, która mogłaby sprawiać kłopoty, a niektóre zmiany wyglądały na niegroźne literówki, tak jak błąd w pisowni, który nie zmienia sensu zdania. |
| #28Hereditary motor and sensory neuropathy type 2C is genetically distinct from types 2B and 2DNagamatsu 2000 Przeczytaj pełne omówienie | W dużej rodzinie z autosomalną dominującą HMSN 2C (12 chorych, 11 osób z grupy ryzyka) dwupunktowa i wielopunktowa analiza sprzężeń wykluczyła loci HMSN 2B (3q13–q22) i HMSN 2D (7p14), z wielopunktowymi wynikami LOD poniżej -2 w obu regionach, w modelu z penetracją 0,99 i bez fenokopii. Łącznie z wcześniejszym wykluczeniem HMSN 2A autorzy wnioskują o istnieniu co najmniej 4 genetycznie odrębnych typów autosomalnej dominującej HMSN 2. Samego locus HMSN 2C nie zmapowano. | Badacze przyjrzeli się jednej dużej rodzinie z CMT2C. To dziedziczna choroba nerwów, która może też osłabiać struny głosowe i główny mięsień oddechowy (przeponę). Sprawdzili, czy choroba jest przekazywana razem z dwoma odcinkami DNA, które wcześniej powiązano z innymi typami CMT2. Okazało się, że nie, więc gen CMT2C musiał leżeć gdzie indziej w genomie. To badanie nie ustaliło, gdzie dokładnie. | Naukowcy szukali genu, który wywołuje chorobę nerwów w jednej rodzinie, trochę tak, jak szuka się zgubionego klucza w dużym domu. Przeszukali dwa pokoje, w których znaleziono klucze do podobnych chorób, ale klucza tam nie było. Musieli jeszcze przeszukać resztę domu. |
| #29TRPV4 disrupts mitochondrial transport and causes axonal degeneration via a CaMKII-dependent elevation of intracellular Ca2Woolums 2020 Przeczytaj pełne omówienie | Ekspresja ludzkiego TRPV4 R269C w neuronach Drosophila powodowała zależne od dawki i od poru kanału zaburzenia czynności neuronów oraz zwyrodnienie aksonów i dendrytów, co jest zgodne z mechanizmem nadmiernej aktywności (gain of function), a antagonista GSK2193874 zmniejszał zwyrodnienie. Przesiewowe badanie modyfikatorów wykazało, że CaMKII jest niezbędna do wywołanej przez R269C nadpobudliwości, wzrostu stężenia Ca2+ i toksyczności, a zahamowanie CaMKII osłabiało zależne od TRPV4 odpowiedzi Ca2+ w hodowanych mysich neuronach nerwu trójdzielnego. R269C upośledzał aksonalny transport mitochondriów przed wystąpieniem zwyrodnienia, a toksyczność była modulowana przez Miro w sposób zależny od wiązania Ca2+; wszystkie dane pochodzą z modeli nadekspresji. | Badacze wprowadzili ludzki gen TRPV4 z mutacją wywołującą neuropatię do muszek owocowych i do mysich komórek nerwowych hodowanych na szalce. Wadliwy kanał wpuszczał za dużo wapnia, pobudzał komórki nerwowe do nadmiernej aktywności, spowalniał przemieszczanie się mitochondriów (elektrowni komórki) wzdłuż włókien nerwowych i uszkadzał te włókna. Zablokowanie TRPV4 lekiem albo obniżenie poziomu enzymu CaMKII zmniejszało uszkodzenia u muszek, ale nie sprawdzano tego u ludzi. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek nerwowych, a ta mutacja sprawia, że drzwi otwierają się zbyt łatwo. U muszek nadmiar wapnia zatrzymywał ciężarówki, które rozwożą baterie wzdłuż nerwu, a lek zamykający drzwi pomagał nerwom muszek. Nie próbowano go jednak u ludzi. |
| #30Neuropathy-causing TRPV4 mutations disrupt TRPV4-RhoA interactions and impair neurite extensionMcCray 2021 Przeczytaj pełne omówienie | Domena powtórzeń ankirynowych TRPV4 bezpośrednio wiąże nieaktywne, związane z GDP RhoA, a to wiązanie wzajemnie ogranicza aktywność kanału TRPV4 i aktywację RhoA. Mutacje wywołujące neuropatię, dotyczące powierzchniowych reszt argininy ARD (R232C, R237L, R269C, R315W), niemal całkowicie znoszą tę interakcję niezależnie od aktywności kanału, natomiast mutacje wywołujące dysplazję szkieletową (I331F, D333G) w różnym stopniu zachowują wiązanie. Utrata wiązania w połączeniu z zależną od wapnia aktywacją RhoA upośledza wzrost neurytów w komórkach MN-1, a dominująco-negatywna forma Rho1 odwraca degenerację aksonów i dendrytów w modelu Drosophila z ekspresją TRPV4 R269C. Wszystkie dane pochodzą z linii komórkowych, oczyszczonych białek i muszek owocowych. | TRPV4 to kanał na powierzchni komórek. To badanie wykazało, że przytrzymuje on inne białko, RhoA, które steruje wewnętrznym rusztowaniem komórki. Mutacje TRPV4 wywołujące chorobę nerwów sprawiają, że TRPV4 przestaje przytrzymywać RhoA, więc RhoA staje się zbyt aktywne, a podobne do nerwów wypustki komórek hodowanych na szalkach nie rosną prawidłowo. U muszek owocowych z ludzką mutacją TRPV4 wywołującą neuropatię zablokowanie ich własnego odpowiednika RhoA chroniło ich włókna nerwowe. Wszystko to przeprowadzono na komórkach i muszkach, więc nie wiadomo jeszcze, czy to samo dzieje się u ludzi. | TRPV4 można porównać do drzwi w komórce nerwowej, które trzymają też smycz psa o imieniu RhoA. Ten pies potrafi wciągać gałązki komórki z powrotem do środka. Zmiany wywołujące CMT2C sprawiają, że drzwi puszczają smycz, więc RhoA ciągnie za mocno i gałązki zostają krótkie. Uspokojenie RhoA pomogło muszkom owocowym, ale nie sprawdzano tego u ludzi. |
| #31TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and diseaseKwon 2023 Przeczytaj pełne omówienie | Struktury cryo-EM pełnej długości ludzkiego TRPV4 oczyszczonego razem z RhoA (rozdzielczość 3,30–3,75 Å) pokazują zakotwiczone w błonie RhoA związane z powtórzeniami ankirynowymi od AR2 do AR5 każdej podjednostki, ograniczające obrót domeny powtórzeń ankirynowych jako bryły sztywnej, który towarzyszy bramkowaniu zależnemu od ligandu. Większość reszt związanych z neuropatią (R237, R269, R315, R316) leży na tej powierzchni styku, a mutacje powierzchni styku w którymkolwiek z białek osłabiały wiązanie i zwiększały zależny od TRPV4 napływ wapnia w liniach komórkowych, co przemawia za utratą hamowania przez RhoA jako mechanizmem nadmiernej aktywności (gain of function). Agoniści i stosowany klinicznie antagonista GSK279 dzielą kieszeń wiązania w domenie podobnej do czujnika napięcia, która nie pokrywa się ze znanymi mutacjami wywołującymi choroby. | TRPV4 to kanał w błonie komórkowej, który wpuszcza do niej wapń. Dzięki bardzo silnemu mikroskopowi badacze zobaczyli, że inne białko, RhoA, chwyta wewnętrzną część TRPV4 i wydaje się powstrzymywać go przed zbyt łatwym otwieraniem. Wiele zmian genetycznych wywołujących chorobę nerwów związaną z TRPV4 leży dokładnie w miejscu tego uchwytu, a zerwanie uchwytu w komórkach hodowanych w laboratorium sprawiało, że kanał wpuszczał więcej wapnia. Badacze zobaczyli też, gdzie przyczepia się lek blokujący TRPV4, co może pomóc w projektowaniu leków, ale nie sprawdzano tego w CMT2C. | TRPV4 można porównać do drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń, a RhoA do ręki, która przytrzymuje te drzwi przymknięte. W CMT2C błędy w drzwiach wydają się leżeć dokładnie tam, gdzie trzyma ręka, więc drzwi mogą otwierać się za szeroko. Zobaczono to w doświadczeniach laboratoryjnych, jeszcze nie u ludzi. |
| #32Profiling the TRPV4 ankyrin repeat domain interactome and its disruption by neuromuscular disease-causing mutationsLoder 2026 Przeczytaj pełne omówienie | Za pomocą mikromacierzy ludzkiego proteomu autorzy zidentyfikowali 78 kandydujących partnerów wiążących domenę powtórzeń ankirynowych TRPV4 typu dzikiego, z których 21 nie wykryto przy mutantach R269C i R315W wywołujących choroby nerwowo-mięśniowe, ale zachowały się one przy mutancie D333G wywołującym dysplazję szkieletową. W transfekowanych komórkach MN-1 ARHGEF10 słabiej koimmunoprecypitował z mutantami, a nadekspresja ARHGEF10 hamowała odpowiedzi wapniowe zależne od TRPV4 typu dzikiego, ale nie od zmutowanego TRPV4, co sugeruje, że utrata oddziaływania hamującego może przyczyniać się do nadmiernej aktywności (gain of function). Są to wyniki z układów bezkomórkowych i z nadekspresją, które wymagają potwierdzenia w natywnej tkance. | Kanał TRPV4 ma fragment zwany domeną powtórzeń ankirynowych, który działa jak uchwyt, za który mogą chwytać inne białka. Badacze sprawdzili, które z ponad 17 000 ludzkich białek chwytają ten uchwyt, i znaleźli 78 prawdopodobnych partnerów. Wydawało się, że chorobotwórcze zmiany występujące w chorobach nerwów i mięśni związanych z TRPV4 sprawiają, że 21 z nich przestaje się go trzymać. Jeden z partnerów, ARHGEF10, wydawał się uspokajać prawidłowy kanał, ale nie potrafił uspokoić wersji chorobotwórczych, choć pokazano to tylko w komórkach hodowanych w laboratorium. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Drzwi mają klamkę, którą mogą trzymać białka-pomocnicy, żeby drzwi nie otwierały się za bardzo. Naukowcy odkryli, że przy chorobotwórczych wersjach drzwi niektórzy pomocnicy, na przykład jeden o nazwie ARHGEF10, mogą trzymać się słabiej. Zaobserwowano to na szalkach w laboratorium, a nie u ludzi. |
| #33Mutant TRPV4-mediated toxicity is linked to increased constitutive function in axonal neuropathiesFecto 2011 Przeczytaj pełne omówienie | W trzech przejściowo transfekowanych liniach komórkowych (HEK293, HeLa, Neuro2a) warianty TRPV4 R269H, R315W i R316C docierały do błony komórkowej i powodowały wyższy podstawowy oraz wywołany przez 4αPDD poziom wapnia, a także większą śmiertelność komórek niż typ dziki; efekty te blokowała czerwień rutenowa. W komórkach HeLa R269H zwiększał wrażliwą na czerwień rutenową gęstość prądu i prawdopodobieństwo otwarcia pojedynczego kanału bez zmiany przewodności pojedynczego kanału, co odpowiada zmienionemu bramkowaniu i ewentualnie większemu wbudowywaniu kanału w błonę. Autorzy wnioskują, że te mutacje wywołujące neuropatię działają przez nadmierną aktywność (gain of function), a wniosek ten opiera się wyłącznie na nadekspresji w liniach komórkowych. | TRPV4 to kanał, który wpuszcza wapń do komórek. Wcześniejsze badania nie zgadzały się, czy zmiany wywołujące chorobę sprawiają, że działa on za mocno, czy za słabo. Ten zespół sprawdził trzy rodzaje komórek hodowanych w laboratorium. Przy trzech znanych zmianach kanał częściej się otwierał i wpuszczał więcej wapnia, a więcej komórek obumierało. Substancja chemiczna blokująca kanał temu zapobiegała. Przemawia to za tym, że przez te zmiany kanał jest nadmiernie aktywny, ale sprawdzono to tylko na liniach komórkowych hodowanych w laboratorium. | TRPV4 można porównać do drzwi dla wapnia. W komórkach na szalce zepsute drzwi częściej niż zwykłe stały otworem i wpuszczały za dużo wapnia, co szkodziło komórkom. Substancja, która blokuje drzwi, zapobiegła tej szkodzie, ale tylko na szalce. |
| #34Structural and biochemical consequences of disease-causing mutations in the ankyrin repeat domain of the human TRPV4 channelInada 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Struktury krystaliczne domeny powtórzeń ankirynowych ludzkiego TRPV4 z ATP i bez niego pokazują, że związanie ligandu zmienia głównie giętką pętlę Finger 3, a denaturacja termiczna, dostępność cystein i sterowana dynamika molekularna (częściowo na TRPV1) wskazują, że ATP stabilizuje domenę. Substytucje argininy związane z neuropatią lokalizują się na powierzchni wypukłej, a mutacje wywołujące dysplazję szkieletową leżą głównie na powierzchni wklęsłej. Większość z 13 mutantów chorobotwórczych zmniejszała stabilność termiczną domeny, a niektóre zmieniały wiązanie ATP, jednak żadna z tych właściwości nie odróżniała fenotypu neuropatycznego od szkieletowego, co wskazuje na udział dodatkowych mechanizmów regulacyjnych. | Kanał TRPV4 ma fragment nazywany domeną powtórzeń ankirynowych, który znajduje się wewnątrz komórki i pomaga sterować działaniem kanału. Badacze wytworzyli ten fragment w bakteriach i ustalili jego trójwymiarowy kształt z ATP i bez niego. ATP to mała cząsteczka, która dostraja pracę kanału. Zmiany wywołujące choroby nerwów leżą po jednej stronie tego fragmentu, a zmiany wywołujące choroby kości głównie po drugiej. Większość zmian sprawiała, że fragment gorzej znosił ogrzewanie, a niektóre zmieniały sposób, w jaki wiązał ATP, ale żaden z tych wyników nie wyjaśnił, dlaczego jedne zmiany dotyczą nerwów, a inne kości. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń, a to badanie dotyczyło klamki po wewnętrznej stronie drzwi. Naukowcy zaznaczyli, w których miejscach klamki leżą zmiany wywołujące choroby nerwów, a w których choroby kości, ale nadal nie potrafili powiedzieć, dlaczego jedne zmiany szkodzą nerwom, a inne kościom. |
| #35TRPV4 channel activity is modulated by direct interaction of the ankyrin domain to PI(4,5)P2Takahashi 2014 Przeczytaj pełne omówienie | Domena powtórzeń ankirynowych TRPV4 wiąże fosfoinozytydy, preferencyjnie PI(4,5)P2, w miejscu określonym na podstawie struktury krystalicznej kurzej ARD z IP3 o rozdzielczości 1,9 Å, a wiązanie PI(4,5)P2 hamuje aktywność kanału w komórkach HEK293. Mutacje chorobotwórcze R269H, R315W i R316H destabilizowały ARD, traciły wiązanie PI(4,5)P2 i wrażliwość na niego oraz dawały prądy o cechach nadmiernej aktywności (gain of function) i nasilone obumieranie komórek, natomiast R232C zachowywała wrażliwość na PI(4,5)P2. Nie rozstrzygnięto, czy nadmierna aktywność wynika z utraty regulacji przez PI(4,5)P2, czy ze zmian innych interakcji wywołanych niestabilnością domeny. | TRPV4 ma fragment zwany domeną ankirynową, który znajduje się wewnątrz komórki, tuż pod błoną. Badanie wykazało, że ten fragment przyczepia się do tłuszczu z błony komórkowej zwanego PI(4,5)P2, a ten kontakt utrzymuje aktywność kanału na niskim poziomie. Trzy mutacje związane z CMT2C i SMA sprawiały, że fragment stawał się niestabilny i przestawał się przyczepiać, a kanał był bardziej aktywny. Inna mutacja (R232C) działała jednak inaczej. Wszystkie testy wykonano w komórkach pochodzących z nerki, hodowanych w laboratorium, a nie w nerwach. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórki. Drzwi mają uchwyt, który normalnie zaczepia się o ścianę i nie pozwala im otworzyć się za szeroko. Niektóre zmiany wywołujące CMT2C wydają się sprawiać, że uchwyt się chwieje i nie może się zaczepić, więc drzwi otwierają się zbyt łatwo, przynajmniej w komórkach hodowanych w laboratorium. |
| #36The impact of TRPV4 pathogenic mutations on barrier integritySampaio 2025 Przeczytaj pełne omówienie | W pomiarach impedancji metodą ECIS farmakologiczna aktywacja TRPV4 (GSK101) naruszała barierę komórek HUVEC, czemu zapobiegało częściowe wyciszenie genu metodą CRISPR lub inhibitor ABS-0872. Przejściowa ekspresja wszystkich 51 wariantów TRPV4 sklasyfikowanych w ClinVar jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne w komórkach ARPE-19 podnosiła podstawowy poziom wapnia w przypadku 47 z 51, ale barierę naruszało tylko 7 z 22 wariantów związanych z neuropatią obwodową (głównie w domenie powtórzeń ankirynowych), 8 z 13 wariantów związanych z dysplazją metatropową i żaden z pozostałych wariantów związanych z dysplazją szkieletową; nie stwierdzono korelacji między aktywnością podstawową a naruszeniem bariery. ABS-0872 hamował zmutowane kanały i in vitro zapobiegał utracie bariery, a podany wcześnie ją odwracał; autorzy, wszyscy zatrudnieni w firmie, określają związek genotypu z fenotypem jako słaby. | Komórki wyściełające naczynia krwionośne, a także niektóre inne komórki, ściśle do siebie przylegają i tworzą szczelną barierę. W komórkach hodowanych w laboratorium włączenie TRPV4 osłabiało tę szczelność, podobnie jak związana z CMT2C zmiana R269C. Gdy zespół sprawdził w linii komórek oka wszystkie 51 znanych zmian w TRPV4 wywołujących choroby, prawie wszystkie sprawiały, że kanał wpuszczał więcej wapnia, ale szczelność osłabiała tylko część z nich: 7 z 22 zmian związanych z chorobą nerwów oraz większość zmian odpowiedzialnych za jedną ciężką chorobę kości (dysplazję metatropową). Nie osłabiała jej żadna z pozostałych zmian związanych z chorobami kości. Eksperymentalny bloker firmy, ABS-0872, chronił szczelność i pomagał ją odbudować w tych komórkach, ale w tej pracy nie badano go na zwierzętach ani u ludzi. | TRPV4 można porównać do drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Komórki na szalce zwykle mocno trzymają się za ręce i tworzą ścianę. Przy niektórych zepsutych drzwiach, które zacięły się otwarte, komórki trochę się puszczały i ściana zaczynała przeciekać, a nowy lek, który częściowo przymyka drzwi, pomagał im znowu mocno się złapać. Sprawdzono to tylko na komórkach na szalce, a nie u ludzi. |
| #37Combined clinical, structural and cellular studies discriminate pathogenic and benign TRPV4 variantsBerth 2025 Przeczytaj pełne omówienie | W testach z heterologiczną nadekspresją znane patogenne warianty TRPV4 zgodnie wykazywały nadmierną aktywność (gain of function): podwyższone stężenie wapnia w warunkach podstawowych i po bodźcu hipotonicznym oraz zwiększoną cytotoksyczność. Warianty powodujące nadmierną aktywność skupiały się na naładowanych resztach aminokwasowych domeny powtórzeń ankirynowych w obrębie powierzchni oddziaływania z RhoA oraz w centralnym regionie wewnętrznie nieuporządkowanym (S93F, S94L, P97R), przy czym efekt P97R zależał od wiązania PIP2; warianty domeny transbłonowej oraz warianty domeny powtórzeń ankirynowych położone poza powierzchnią oddziaływania z RhoA wykazywały prawidłową lub obniżoną funkcję i zostały sklasyfikowane jako prawdopodobnie łagodne, co zmieniło klasę ACMG 9 z 19 wariantów klinicznych. U niewielkiej liczby pacjentów nadmierna aktywność współwystępowała z wrodzonym początkiem choroby, osłabieniem fałdów głosowych i chorobą z przewagą objawów ruchowych, jednak podejście to zakłada, że nadmierna aktywność jest mechanizmem choroby, i nie zostało zwalidowane na znanych łagodnych wariantach. | TRPV4 to kanał na powierzchni komórki, który wpuszcza do niej wapń. Badacze wprowadzili 30 różnych zmian TRPV4 do komórek hodowanych w laboratorium i sprawdzili, czy każda z nich sprawia, że kanał jest nadmiernie aktywny i szkodzi komórkom. Znane zmiany wywołujące chorobę powodowały nadmierną aktywność kanału; wiele zmian o niepewnym znaczeniu nie miało tego efektu, więc zespół uznał je za prawdopodobnie nieszkodliwe. Osoby, których zmiany powodowały nadmierną aktywność kanału, częściej miały problemy od urodzenia, osłabione struny głosowe lub głównie osłabienie mięśni, ale ten wzorzec opiera się tylko na kilku pacjentach i na komórkach hodowanych w laboratorium, a nie na nerwach. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Naukowcy sprawdzili wiele małych literówek w instrukcji budowy TRPV4. Okazało się, że literówki, o których wiadomo, że wywołują chorobę, sprawiają, że drzwi zacinają się i zostają otwarte za szeroko. Przy wielu innych literówkach drzwi działają normalnie, więc te literówki są prawdopodobnie nieszkodliwe. Sprawdzili to na komórkach hodowanych na szalce i tylko u kilku osób, więc to pomocna wskazówka, a nie ostateczna odpowiedź. |
| #38Multiubiquitination of TRPV4 reduces channel activity independent of surface localizationAisenberg 2022 Przeczytaj pełne omówienie | TRPV4 ulega multiubikwitynacji głównie w obrębie N- i C-końcowych regionów wewnętrznie nieuporządkowanych (IDR), a ubikwitynacja N-końcowego IDR negatywnie reguluje aktywność kanału bez zmiany jego ilości w błonie komórkowej, częściowo przez wiązanie PIP2. Mutant R269C, wywołujący neuropatię, wykazywał słabszą ubikwitynację w komórkach HEK293T i u Drosophila, przywracaną przez antagonistę lub mutację inaktywującą por, co wskazuje, że jest ona wtórna wobec nadmiernej aktywności (gain of function). Nadekspresja NEDD4 częściowo hamowała nadmierną aktywność R269C i R237L w liniach komórkowych. | Komórki mogą doczepiać do białek drobne znaczniki zwane ubikwityną, które zmieniają działanie tych białek. To badanie wykazało, że takie znaczniki na jednym końcu TRPV4 działają jak hamulec: zmniejszają ilość wapnia wpuszczanego przez kanał, ale nie usuwają samego kanału z powierzchni komórki. Wariant wywołujący CMT2C (R269C) miał mniej znaczników. Wydaje się, że powodem była nadmierna aktywność kanału. Dodanie znaczników za pomocą enzymu NEDD4 częściowo wyciszyło wadliwy kanał w komórkach hodowanych w laboratorium. | TRPV4 to drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń, a komórka może przyczepiać do nich małe znaczki, które działają jak hamulec. W CMT2C drzwi zacięły się i są otwarte za szeroko, a do tego mają mniej takich znaczków-hamulców. Dodanie znaczków pomogło trochę przymknąć drzwi w komórkach hodowanych w laboratorium, ale nikt jeszcze nie próbował tego u ludzi. |
| #39Structure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoANadezhdin 2023 Przeczytaj pełne omówienie | Struktury pełnej długości ludzkiego TRPV4 uzyskane metodą cryo-EM (około 3,0 Å) ujawniły endogenne białko RhoA związane z GDP, przyłączone do powierzchni domeny powtórzeń ankirynowych zwróconej ku błonie, przy czym reszty na granicy kontaktu (R232, R237, D263, R269, R315, R316) w dużej mierze pokrywają się z miejscami mutacji chorobotwórczych. Substytucja w obrębie tego kontaktu, R316A, zwiększała podstawowy napływ wapnia, co jest zgodne z hamującą rolą RhoA. Agonista 4α-PDD i antagonista HC-067047 wiążą się u podstawy wiązki S1-S4; wiązanie agonisty otwiera por, a hamowanie wiąże się z przejściem helisy S6 z konformacji π do α. Związek z neuropatią wywnioskowano z mapowania, a nie sprawdzono tu na wariantach pacjentów. | Za pomocą bardzo silnego mikroskopu elektronowego badacze uzyskali szczegółowy trójwymiarowy (3D) obraz ludzkiego kanału TRPV4. Znaleźli przyczepione do jego regionu ankirynowego białko RhoA, które może tłumić aktywność TRPV4. Miejsca, w których RhoA dotyka TRPV4, to w większości miejsca, w których znaleziono zmiany wywołujące choroby, w tym zmiany związane z neuropatią. Badacze pokazali też, gdzie przyczepiają się lek otwierający kanał i lek, który go blokuje, co w przyszłości może pomóc w projektowaniu leków. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń, a RhoA jest jak ręka, która pomaga przytrzymać te drzwi, żeby nie otwierały się za szeroko. Naukowcy zrobili bardzo dokładne zdjęcie i zobaczyli, że ręka trzyma drzwi dokładnie tam, gdzie jest wiele zmian wywołujących choroby. To sugeruje, że te zmiany mogą rozluźniać uchwyt, ale trzeba to jeszcze sprawdzić. |
| #40Gain-of-function mutations of TRPV4 acting in endothelial cells drive blood-CNS barrier breakdown and motor neuron degeneration in miceSullivan 2024 Przeczytaj pełne omówienie | U myszy z wprowadzonymi (knock-in) do endogennego genu Trpv4 mutacjami wywołującymi CMT2/dSMA, R269C (homozygoty) lub R232C (heterozygoty), nadmierna aktywność (gain of function) TRPV4 w komórkach śródbłonka naczyń układu nerwowego wiązała się z ogniskowym uszkodzeniem bariery krew–rdzeń kręgowy w górnym odcinku szyjnym rdzenia, utratą białka połączeń ścisłych ZO-1, regionalną degeneracją neuronów ruchowych i wczesną śmiertelnością. Usunięcie zmutowanego allelu z komórek śródbłonka (Cdh5Cre, Tie2Cre), ale nie z neuronów, komórek glejowych czy mięśni, odwracało fenotyp, co wskazuje na mechanizm nieautonomiczny komórkowo (non-cell autonomous). Ogólnoustrojowe podawanie GSK2193874, rozpoczęte w chwili wystąpienia objawów, przywracało integralność bariery, chroniło neurony ruchowe na poziomie C1 i zapobiegało przedwczesnej śmierci w sposób zależny od dawki u myszy R269C. Nie badano tkanek ludzkich, a choroba u myszy odzwierciedla tylko najcięższy koniec spektrum klinicznego u ludzi. | TRPV4 to kanał, czyli coś w rodzaju drzwi na powierzchni komórki, które wpuszczają do niej wapń. Badacze wprowadzili myszom dwie zmiany w TRPV4, które wywołują chorobę. Myszy słabły, traciły komórki nerwowe w górnej części rdzenia kręgowego i umierały młodo. Wadliwy kanał działał zbyt mocno w komórkach wyściełających małe naczynia krwionośne, przez co ochronna bariera między krwią a rdzeniem kręgowym miejscami przeciekała obok neuronów ruchowych (komórek nerwowych sterujących mięśniami). Usunięcie wadliwego genu z tych komórek naczyń albo wstrzykiwanie leku blokującego TRPV4 po pojawieniu się objawów zatrzymywało przeciek i odwracało skutki choroby u myszy, ale niczego z tego nie sprawdzono u ludzi. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. U tych myszy drzwi w ściankach malutkich naczyń krwionośnych zacięły się i były otwarte za szeroko, więc naczynia w rdzeniu kręgowym przeciekały jak pęknięta rura, a pobliskie komórki nerwowe ulegały uszkodzeniu. Lek, który domyka te drzwi, zatrzymał przeciek i pomógł myszom. Były to jednak bardzo chore, młode myszy i nikt jeszcze nie wie, czy u ludzi dzieje się to samo ani czy ten lek u nich działa. |
| #41Intrafamilial variable hearing loss in TRPV4 induced spinal muscular atrophyOonk 2014 Przeczytaj pełne omówienie | W jednej rodzinie z wariantem TRPV4 R269H w czwartym powtórzeniu ankirynowym u wszystkich czterech heterozygotycznych nosicieli występował lekki lub umiarkowany niedosłuch odbiorczy o różnej konfiguracji audiometrycznej, a u trzech osób z seryjnymi audiogramami stwierdzono progresję przekraczającą normy wiekowe, w różnych częstotliwościach. Stopień niedosłuchu nie korelował z nasileniem fenotypu nerwowo-mięśniowego. Przy czterech nosicielach i fenotypie rdzeniowego zaniku mięśni wyniki opisują tę rodzinę i nie pozwalają ustalić częstości ani mechanizmu niedosłuchu w CMT2C. | Badacze sprawdzili słuch w holenderskiej rodzinie ze zmianą TRPV4 R269H, którą mają też niektóre osoby z CMT2C. Cała czwórka krewnych z tą zmianą miała niedosłuch wynikający z uszkodzenia ucha wewnętrznego lub nerwu słuchowego, zauważony po raz pierwszy w wieku 35–62 lat. U trzech z nich badania potwierdziły, że z czasem się pogarszał. Obraz niedosłuchu różnił się między krewnymi, a to, jak źle ktoś słyszał, nie szło w parze z tym, jak bardzo miał osłabione mięśnie. Rodzina jest mała, więc to obserwacje, a nie reguły. | Cztery osoby z jednej rodziny miały tę samą zmianę w genie TRPV4 i wszystkie, już jako dorosłe, zauważyły, że słyszą coraz gorzej. Było to tak, jakby cztery radia miały tę samą usterkę, ale każde gubiło inne dźwięki. Z tego, jak słabe miały nogi, nie dało się przewidzieć, jak źle będą słyszeć. |
| #42TRPV4 neuropathy-causing mutations localize to the convex face of the ankyrin repeat domain (odpowiedź w korespondencji „Neurology” dotyczącej pracy „Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathy”)Sullivan 2014 Przeczytaj pełne omówienie | W korespondencji dotyczącej pracy Echaniz-Laguna i wsp. (2014) Sullivan i współpracownicy stwierdzają, że wariant TRPV4 Arg186Gln był już opisany, razem z jego położeniem w domenie powtórzeń ankirynowych (ARD) i skutkami czynnościowymi w badaniach komórkowych. Stwierdzają też, że zmutowane reszty argininy (Arg186, Arg232, Arg269, Arg315 i Arg316) leżą na powierzchni wypukłej ARD, a nie na wklęsłej, i argumentują, że położenie reszt ma znaczenie dla chorobotwórczości. List powołuje się na wcześniejsze struktury krystaliczne i publikacje, ale nie przedstawia nowych danych. | To krótki list jednego zespołu badawczego do czasopisma w sprawie pracy innego zespołu o chorobie nerwów związanej z TRPV4. Autorzy piszą, że mutację, którą druga praca nazwała nową, opisano już wcześniej. Nie zgadzają się też co do tego, gdzie w jednej części białka TRPV4, domenie powtórzeń ankirynowych, leży kilka mutacji związanych z CMT2C: według nich po stronie wybrzuszonej na zewnątrz, a nie po stronie zakrzywionej do środka. Uważają, że ma to znaczenie dla zrozumienia, jak mutacje wywołują chorobę. | Dwa zespoły naukowców spierały się, po której stronie jednej części „drzwi” TRPV4 leżą zmiany wywołujące CMT2C, trochę jak w kłótni o to, czy naklejka jest na zewnątrz, czy wewnątrz wygiętej muszli. Ten list przedstawia zdanie jednego z zespołów. |
| #43Phenotypic variability of TRPV4 related neuropathiesEvangelista 2015 Przeczytaj pełne omówienie | U dwojga niespokrewnionych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami zmiany sensu (missense) w TRPV4 stwierdzono rozbieżne fenotypy: wariant de novo p.Arg269Cys z fenotypem neurogennym przypominającym SPSMA oraz z cechami klinicznymi sugerującymi dysplazję szkieletową, a także nowy wariant w N-końcowej domenie cytoplazmatycznej, p.Asp62Asn, z neuropatią aksonalną o późnym początku, zgodną z CMT2C. Dowody na chorobotwórczość p.Asp62Asn opierają się na predykcji in silico, rzadkości w populacji i niepełnych danych o segregacji. Wtręty zasadochłonne w jednej biopsji mięśnia skłoniły autorów do zaproponowania mechanizmu agregacji białek wspólnego z neuropatiami związanymi z białkami szoku cieplnego; mechanizm ten pozostaje niesprawdzony. | Autorzy opisują dwie osoby ze zmianami w genie TRPV4. Chłopiec miał osłabienie mięśni od okresu niemowlęcego, a także niski wzrost i krótkie palce, natomiast u kobiety około 40. roku życia pojawiło się osłabienie stóp i nóg, podobnie jak w CMT2C. Zmiana w genie u kobiety jest nowa (wcześniej nieopisana), a dowody na to, że wywołuje jej chorobę, pochodzą głównie z przewidywań komputerowych i z tego, jak rzadko występuje. Skupiska widoczne w próbce jej mięśnia skłoniły autorów do zaproponowania, jak może dochodzić do uszkodzeń, ale to przypuszczenie, a nie udowodniony wynik. | Gen TRPV4 jest jak instrukcja budowy drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Ta praca opisuje dwie osoby z błędami w tej instrukcji, które zachorowały w dość różny sposób: jedna jako małe dziecko, a druga jako dorosła. Lekarze mają pomysły, dlaczego tak się dzieje, ale jeszcze ich nie udowodnili. |
| #44Channelopathies converge on TRPV4Nilius 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Ten tekst z działu News and Views podsumowuje trzy badania sprzężeń i sekwencjonowania z 2010 r., które wykazały, że SPSMA i CMT2C to choroby alleliczne wywoływane przez heterozygotyczne mutacje zmiany sensu (missense) w TRPV4 (R269C, R269H, R315W, R316C), wszystkie w regionie powtórzeń ankirynowych. Zwraca uwagę na sprzeczne dane czynnościowe: w jednym badaniu brak odpowiedzi i zatrzymanie kanału w cytoplazmie komórek HeLa, w dwóch pozostałych nadmierna aktywność w komórkach HEK293 i oocytach Xenopus. Autorzy zaznaczają, że związki genotypu z fenotypem są niejasne, i wskazują TRPV4 jako możliwy cel terapeutyczny, nie przedstawiając nowych danych. | W 2010 r. trzy zespoły badawcze odkryły, że zmiany w genie TRPV4 wywołują CMT2C i pokrewną chorobę, łopatkowo-strzałkowy rdzeniowy zanik mięśni (SPSMA). Ten krótki komentarz wyjaśnia te odkrycia. Wszystkie zmiany leżały w jednej części białka TRPV4, regionie powtórzeń ankirynowych, który prawdopodobnie pomaga mu łączyć się z innymi białkami. Zespoły nie zgadzały się, czy zmiany sprawiają, że kanał działa za mocno, czy wcale, a autorzy wymieniają tę i inne zagadki jako otwarte pytania. | Trzy zespoły naukowców odkryły, że CMT2C wywołują małe zmiany w genie TRPV4. Ten gen to przepis na drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Naukowcy nie byli jeszcze zgodni co do tego, czy przez te zmiany drzwi zacinają się i zostają za szeroko otwarte, czy na głucho zamknięte. |
| #45Essential Tremor in a Charcot-Marie-Tooth Type 2C Kindred Does Not Segregate with the TRPV4 R269H MutationLouis 2014 Przeczytaj pełne omówienie | W rodzinie z CMT2C i mutacją TRPV4 R269H czworo krewnych spełniało badawcze kryteria drżenia samoistnego (ET), ale R269H stwierdzono tylko u krewnych z jednoczesną CMT2C i ET, a nie u dwojga krewnych z samym ET. Autorzy wnioskują, że drżenie w tej rodzinie raczej nie wynika z niepełnej penetracji lub zmiennej ekspresji R269H, a bardziej prawdopodobnie jest współistniejącym ET. Dowody pochodzą z jednej rodziny z siedmiorgiem członków zbadanych genetycznie, a drżenia u nosicieli mutacji nie da się jednoznacznie przypisać jednej przyczynie. | W tej rodzinie CMT2C wywołuje zmiana w TRPV4 o nazwie R269H, a kilkoro krewnych ma też drżenie rąk nazywane drżeniem samoistnym. Dwoje krewnych z drżeniem nie miało ani zmiany w TRPV4, ani CMT, więc drżenie wydaje się dziedziczone w tej rodzinie niezależnie od CMT2C. To tylko jedna rodzina, więc nie wiadomo, jak często drżenie w CMT2C ma takie samo wyjaśnienie. | W jednej rodzinie niektórzy mieli CMT2C, a niektórzy trzęsące się ręce. Kilka osób miało trzęsące się ręce bez zmiany w genie, która wywołuje CMT2C, więc drżenie wydaje się osobną rodzinną cechą. To trochę jak piegi i kręcone włosy, które dziedziczy się w rodzinie osobno, choć niektórzy dostają jedno i drugie. |
| #46Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic VariantFaye 2019 Przeczytaj pełne omówienie | U kobiety z heterozygotycznym wariantem de novo c.943C>T (p.R315W) w TRPV4 od wczesnego dzieciństwa występowała radiologicznie potwierdzona dysplazja kręgowo-przynasadowa typu Kozłowskiego, a także postępująca aksonalna polineuropatia z przewagą zajęcia włókien ruchowych nad czuciowymi, rozpoznana jako CMT2C. Była też nosicielką odziedziczonego po ojcu wariantu N302Y o niepewnym znaczeniu, którego udziału nie oceniano. Na podstawie tego przypadku i wcześniejszych doniesień autorzy twierdzą, że szkieletowe i nerwowo-mięśniowe fenotypy związane z TRPV4 tworzą nakładające się spektrum, którego nie da się przewidzieć wyłącznie na podstawie domeny, w której leży wariant. | To doniesienie opisuje jedną kobietę, u której zmiana w genie TRPV4 wywołała zarówno zaburzenie wzrostu kości, dotyczące kręgosłupa i bioder (dysplazję szkieletową), jak i chorobę nerwów CMT2C. Zmiana w genie powstała u niej samej, a nie została odziedziczona po rodzicach. Autorzy piszą, że choroby kości i nerwów związane z TRPV4 nie są całkiem odrębne i mogą występować razem. Dlatego sugerują, by szukać u chorych objawów obu. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek, zarówno w kościach, jak i w nerwach. U tej jednej kobiety błąd w drzwiach dotknął i kości, i nerwy. Lekarze myśleli kiedyś, że to osobne choroby, a ten przypadek jest kolejnym argumentem za tym, że mogą występować razem. |
| #47The remarkable phenotypic variability of the p.Arg269HiS variant in the TRPV4 geneJędrzejowska 2019 Przeczytaj pełne omówienie | W dwóch polskich rodzinach wariant R269H w TRPV4 wykazywał znaczną zmienność wewnątrz- i międzyrodzinną: od łagodnie wyrażonych łopatek skrzydlatych po wrodzone przykurcze z zajęciem układu kostnego, a u jednej dorosłej osoby nocną wentylację nieinwazyjną. Wrodzone przykurcze kończyn górnych i objawy ze strony nerwów czaszkowych opisano przy R269H po raz pierwszy. W opublikowanych rodzinach z R269H ten sam wariant klasyfikowano jako CMT2C, SPSMA i CDSMA. Autorzy nie stwierdzają antycypacji, co sugeruje wpływ czynników modyfikujących na nasilenie choroby, choć dane są opisowe i częściowo oparte na wywiadzie rodzinnym. | Lekarze z Polski opisują dwie rodziny z tą samą zmianą w TRPV4, R269H. W jednej rodzinie matka jeszcze po pięćdziesiątce miała tylko niewielkie osłabienie mięśni wokół łopatek, a jedna z jej córek urodziła się ze sztywnymi stawami i nigdy nie chodziła bez pomocy. Wujek korzysta w nocy z aparatu wspomagającego oddychanie. Z wcześniejszych doniesień wynika, że przy tej samej zmianie stawiano trzy różne rozpoznania i że choroba nie zaczynała się wcześniej w każdym kolejnym pokoleniu. Autorzy uważają, że na nasilenie choroby wpływają też inne czynniki niż sama zmiana w genie. | W jednej polskiej rodzinie wszyscy, którzy mieli tę samą zmianę w genie TRPV4, chorowali inaczej: mama chorowała tylko trochę, a jej córki bardziej. To tak, jakby ciasto pieczone według tego samego przepisu za każdym razem wychodziło inne. Lekarze sądzą, że na to, jak mocno ktoś choruje, wpływa jeszcze coś innego niż sama zmiana w genie. |
| #48De novo somatic mosaicisms of INF2 and TRPV4 in patients with Charcot-Marie-Tooth diseaseLee 2025 Przeczytaj pełne omówienie | Dziewczynka z ciężką, wcześnie ujawniającą się neuropatią aksonalną związaną z TRPV4 miała wariant de novo S729R, położony w pobliżu motywu TRP box poza domeną powtórzeń ankirynowych, z szacowanym poziomem mozaikowatości somatycznej we krwi 30%. Mimo mozaikowatości fenotyp był ciężki, z niedowładem fałdów głosowych, niedosłuchem i zależnym od długości włókien wzorcem otłuszczenia mięśni w MRI. Wariant zaklasyfikowano jako prawdopodobnie patogenny na podstawie rzadkości, konserwacji ewolucyjnej i predykcji in silico, bez badań czynnościowych, a poziom mozaikowatości w nerwie pozostaje nieznany. | Koreańska dziewczynka z ciężką CMT2C miała nową zmianę w genie TRPV4, której nie odziedziczyła po żadnym z rodziców. Zmianę miało tylko około 30% DNA z jej krwi, co nazywa się mozaikowatością, a mimo to choroba była ciężka. Badacze nie sprawdzili tej zmiany w laboratorium i mogli ją zmierzyć tylko we krwi, a nie w nerwach. | Ciało człowieka jest zbudowane z mnóstwa malutkich komórek, jak mur z cegieł. U tej dziewczynki zmianę w TRPV4 miała tylko część cegieł, a mimo to bardzo chorowała. To tylko jedna osoba, więc nie można powiedzieć, że tak jest zawsze. |
| #49Genetic heterogeneity in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2Yoshioka 1996 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w dużym rodowodzie z CMT2C z użyciem markerów z locus CMT2A na krótkim ramieniu chromosomu 1 nie wykazała sprzężenia, co wskazuje, że CMT2C nie jest chorobą alleliczną z CMT2A. Wynik uzupełnia dowody na heterogenność genetyczną dziedzicznych neuropatii aksonalnych. Wielkości rodowodu, fenotypowania ani wyników LOD nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Badacze sprawdzili, czy CMT2C w jednej dużej rodzinie ma przyczynę w tym samym obszarze chromosomu 1 co inny typ choroby, CMT2A. Okazało się, że nie. Pokazało to, że CMT2C jest odrębną chorobą genetyczną. | Naukowcy sprawdzili, czy CMT2C bierze się z tego samego miejsca w DNA co inny rodzaj CMT, i okazało się, że nie. A więc CMT2C ma własną przyczynę. |
| #50Long-Term Observations in an Affected Family with Neurogenic Scapuloperoneal Syndrome Caused by Mutation R269C in the TRPV4 GeneVill 2015 Przeczytaj pełne omówienie | U ojca i syna, heterozygot pod względem wariantu TRPV4 R269C, fenotyp wahał się od klasycznego zespołu łopatkowo-strzałkowego po ciężki początek w okresie noworodkowym z zespołem zaburzeń oddychania i artrogrypozą mnogą. W ciągu dwóch dekad u ojca nie stwierdzono istotnej progresji, a stan syna poprawił się na tyle, że w wieku 5 lat samodzielnie chodził z ortezami, czemu odpowiadał stabilny lub lepszy obraz w USG mięśni; neurografia wykazała u ojca neuropatię czuciową o późnym początku. Wnioski rokownicze opierają się na jednej rodzinie, a metod nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze przez ponad dwadzieścia lat obserwowali ojca i syna z tą samą zmianą w TRPV4, R269C. Ojciec miał osłabienie mięśni wokół łopatek i podudzi, które prawie się nie zmieniało, a syn był bardzo chory po urodzeniu, ale jego stan bardzo się poprawił i w wieku 5 lat chodził z ortezami na nogach. Później badania nerwów pokazały, że u ojca doszło też do pewnego uszkodzenia nerwów przewodzących czucie. | Tata i jego syn mieli taką samą zmianę w TRPV4. Syn był bardzo chory jako niemowlę, ale stał się dużo silniejszy i w wieku 5 lat chodził ze specjalnymi szynami na nogach, a stan taty przez wiele lat był mniej więcej taki sam. |
| #51A case of congenital spinal muscular atrophy with pain due to a mutation in TRPV4Fleming 2016 Przeczytaj pełne omówienie | U osoby z wrodzonym rdzeniowym zanikiem mięśni, bólem, subiektywnymi zaburzeniami czucia, stopą końsko-szpotawą i postępującym upośledzeniem chodu stwierdzono wariant c.806G>A (Arg269His) w TRPV4, mimo że u krewnych według relacji rozpoznano CMT1A; EMG wykazało aksonalną neuropatię ruchową lub neuronopatię. Autorzy proponują radiografię kośćca w celu wykrycia ortopedycznych przyczyn bólu i poparcia rozpoznania związanego z TRPV4 oraz potwierdzenie elektrodiagnostyczne nawet wtedy, gdy genotyp rodzinny uważa się za znany. Szczegółów klinicznych nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze opisują osobę, która urodziła się z osłabieniem wywołanym uszkodzeniem komórek nerwowych sterujących ruchem, a do tego miała bóle i wrażenie, że ma osłabione czucie. Uważano, że jej krewni mają inny typ CMT, CMT1A, ale badania nerwów i badania genetyczne pokazały, że ta osoba ma zmianę w TRPV4, Arg269His. Autorzy piszą, że zdjęcia rentgenowskie mogą pomóc znaleźć kostne przyczyny bólu, a badania nerwów są przydatne nawet wtedy, gdy rozpoznanie w rodzinie wydaje się znane. | Pewna osoba ze zmianą w TRPV4 miała słabe nogi i odczuwała ból. Uważano, że jej krewni mają inny rodzaj CMT, więc zbadanie jej nerwów pomogło znaleźć właściwą odpowiedź. To tak jak wtedy, gdy zamiast zgadywać drogę, sprawdza się mapę. |
| #52Clinical and genetic heterogeneity in peroneal muscular atrophy associated with vocal cord weaknessMcEntagart 2002 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń z markerami mikrosatelitarnymi na chromosomie 2q14, obejmującymi locus DHMNVP, dała ujemne dwupunktowe wyniki LOD w jednej rodzinie z HMSN IIC i w jednej rodzinie z osłabieniem dystalnym, porażeniem fałdów głosowych i niedosłuchem odbiorczym. Autorzy wnioskują, że dHMN-VII i HMSN IIC raczej nie są chorobami allelicznymi i że istnieje co najmniej jeszcze jeden locus. | Zanim odkryto gen CMT2C, badacze podejrzewali, że może to być ten sam gen co w podobnej chorobie, która też obejmuje struny głosowe. Zbadali dwie rodziny i stwierdzili, że choroba nie jest w nich dziedziczona razem z tym fragmentem chromosomu 2, więc prawdopodobnie odpowiada za nią inny gen. | Naukowcy szukali genu CMT2C. Sprawdzili jedną kryjówkę na chromosomie 2, ale była pusta, więc wiedzieli, że trzeba szukać gdzie indziej. |
| #53Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathyEchaniz-Laguna 2014 Przeczytaj pełne omówienie | Badanie przesiewowe 169 francuskich probantów z neuropatią aksonalną nie wykazało patogennych wariantów TRPV4 u 95 osób z czystą dominującą CMT2, natomiast miało je 12 z 74 (16%) osób z porażeniem fałdów głosowych i/lub dysplazją szkieletową, w większości z rozpoznaniem dHMN. Wszystkich 17 chorych miało neuropatię ruchową o początku w dzieciństwie, z deformacjami stóp, kifoskoliozą i podwyższoną aktywnością CK, a 94% miało porażenie fałdów głosowych. Sześć wariantów powstało de novo i opisano 2 bezobjawowych nosicieli, przy czym streszczenie nie podaje metod ich oceny. | Francuscy lekarze sprawdzili, czy 169 osób z aksonalną postacią dziedzicznej neuropatii ma zmiany w TRPV4. Nie miała ich żadna z 95 osób z „czystą” postacią CMT2, ale znaleziono je u 12 z 74 osób, które miały też porażenie strun głosowych lub problemy z kośćmi. Prawie wszystkie z 17 osób ze zmianą w TRPV4 miały porażenie strun głosowych, a wszystkie miały osłabienie od dzieciństwa, zmieniony kształt stóp i skrzywiony kręgosłup. Dwoje krewnych miało zmianę bez objawów, ale streszczenie nie podaje, jak ich sprawdzano. | Lekarze szukali u 169 osób zmiany w genie, która wywołuje CMT2C. Znaleźli ją tylko u tych, które miały też słaby głos albo kłopoty z kośćmi. To jak trop, który prowadzi detektywów do właściwego podejrzanego. |
| #54Whole-Body Muscle MRI in Non-5q Spinal Muscular Atrophy: Patterns, Genotype Prediction, and Diagnostic ImplicationsBerling 2026 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej kohorcie 28 dorosłych z non-5q SMA badanie MRI mięśni całego ciała (ocena w skali Mercuri oraz frakcja tłuszczowa metodą Dixona u 21 osób) pozwoliło zidentyfikować powtarzalne wzorce swoiste dla genów VRK1, DYNC1H1 i VWA1. Czterech pacjentów z TRPV4 wykazywało niejednorodne zajęcie mięśni i słabą zgodność z opublikowanymi wcześniej wzorcami zajęcia kończyn dolnych w TRPV4, ale ciężkie zajęcie mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego wystąpiło u 2 z 4 i u żadnego innego członka kohorty. Autorzy proponują je jako marker pomocniczy, choć niestały, wymagający walidacji w większych kohortach. | Badacze przeanalizowali wyniki MRI mięśni całego ciała u 28 dorosłych z rzadkimi chorobami nerwów ruchowych; u 4 z nich wykryto zmiany w TRPV4. Takie badanie pokazuje, które mięśnie zostały zastąpione tłuszczem. Dla niektórych genów widać było wyraźny, powtarzalny wzorzec, ale u każdego z 4 pacjentów z TRPV4 obraz był inny. Dwie z tych osób miały poważne uszkodzenie jednego z mięśni szyi; u nikogo innego w badaniu takiego uszkodzenia nie stwierdzono. Może to być wskazówka, którą warto sprawdzić u większej liczby osób. | Lekarze zrobili zdjęcia wszystkich mięśni 28 dorosłym ze słabymi mięśniami. U 4 osób ze zmianami w TRPV4 każde zdjęcie wyglądało inaczej, ale 2 z nich miały słaby mięsień szyi, czego nie miał nikt inny. To może być wskazówka, trochę jak ślad stopy, ale sprawdzono tylko kilka osób. |
| #55Hip Dysplasia in Charcot-Marie-Tooth Disease: Insights From a Large Cohort of Children and AdolescentsTan 2025 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej, jednoośrodkowej kohorcie 178 dzieci z CMT i pokrewnymi neuropatiami radiologiczną dysplazję stawów biodrowych (wskaźnik migracji, wskaźnik panewkowy, boczny kąt środkowo-krawędziowy) stwierdzono u 36,0% na pierwszym zdjęciu i u 28,1% w ostatniej obserwacji, a 9,6% wymagało leczenia operacyjnego. Każde z 4 dzieci z CMT związaną z TRPV4 miało dysplazję stawów biodrowych, a 2 wymagało operacji, ale ta podgrupa jest bardzo mała, a kwalifikacja do badania radiologicznego nie była systematyczna. Autorzy przypuszczają, że mogą się do tego przyczyniać szkieletowe skutki zmian w TRPV4 i brak zdolności chodzenia, nie przeprowadzili jednak analizy wieloczynnikowej, która by to sprawdziła. | Badacze przejrzeli wcześniejsze zdjęcia rentgenowskie bioder 178 dzieci z CMT leczonych w jednym australijskim szpitalu. U 64 z nich na pierwszym zdjęciu panewka stawu biodrowego była płytka lub źle dopasowana (dysplazja stawów biodrowych), często bez żadnych dolegliwości ze strony bioder, a 17 dzieci wymagało operacji. Każde z 4 dzieci z postacią CMT związaną z TRPV4 miało dysplazję stawów biodrowych, ale 4 to zbyt mało, by wiedzieć, jak często zdarza się to w chorobie nerwów związanej z TRPV4. | Staw biodrowy to kulka, która siedzi w miseczce. U niektórych dzieci z CMT miseczka jest za płytka, więc kulka nie siedzi w niej ciasno. Każde z 4 dzieci z typem TRPV4 w tym badaniu miało ten problem, ale to tylko kilkoro dzieci, więc nie wiadomo na pewno, jak często tak się zdarza. |
| #56Comparison of the natural course of clinical and radiologic features in 13 patients with TRPV4-related skeletal dysplasiasGüneş 2025 Przeczytaj pełne omówienie | U 13 pacjentów z 10 rodzin z heterozygotycznymi wariantami TRPV4 (mediana czasu obserwacji 6,5 roku) SMDK i klasyczna dysplazja metatropowa przebiegały z niskim wzrostem, kifozą i bólem związanym z aktywnością, które pojawiały się mniej więcej po 5. roku życia i postępowały z wiekiem, natomiast w brachyolmii typu 3 i u jedynego pacjenta z CDSMA (p.Arg269His) występowała skolioza z zachowaną zdolnością chodzenia. Zdjęcia rentgenowskie miednicy najlepiej odróżniały SMDK (nieregularne przynasady bliższe kości udowych) od MD (poszerzenie szyjek kości udowych); obserwowano zmienność wewnątrzrodzinną. Seria jest mała i opisowa, a analizowano ją tu w wersji preprintu. | W tym badaniu obserwowano 13 osób, głównie dzieci, z chorobami kości i wzrostu wywołanymi zmianami w TRPV4, średnio przez około sześć i pół roku. W dwóch cięższych typach dzieci były znacznie niższe niż przeciętnie, ich kręgosłup zaokrąglał się do przodu, a chodzenie lub wchodzenie po schodach sprawiało im ból. Zaczynało się to około 5. roku życia i nasilało z wiekiem. Zdjęcia rentgenowskie bioder pomagały odróżnić te dwa typy. Jedno dziecko miało postać związaną z nerwami, zwaną wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni, i około 9. roku życia chodziło prawidłowo. | Lekarze przez kilka lat robili zdjęcia rentgenowskie 13 osobom z chorobami kości związanymi z TRPV4. W niektórych typach, gdy dzieci rosły, ich plecy coraz bardziej się zaokrąglały, a chodzenie zaczynało boleć. To badanie dotyczy głównie kości, a nie CMT2C. |
| #57TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: a report of three patientsCho 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Trzy niespokrewnione dziewczynki z dysplazją szkieletową związaną z TRPV4 (dysplazja kręgowo-przynasadowa typu Kozłowskiego, SMDK, albo dysplazja kręgowo-nasadowo-przynasadowa typu Maroteaux) miały też zajęcie neurogenne, od ruchowej lub czuciowo-ruchowej neuropatii aksonalnej po odnerwienie przy prawidłowym przewodnictwie nerwowym. Były nosicielkami E278K, P799R lub A217S de novo. Autorzy nie znajdują spójnej reguły genotypowo-fenotypowej, która odróżniałaby ekspresję szkieletową od neuropatycznej, i sugerują, że cechy szkieletowe mają wysoką penetrację, a neuropatia zmniejszoną, opierając się częściowo na przypadku matki z E278K bez opisanej neuropatii. Dowody są wyłącznie kliniczne i genetyczne, bez badań czynnościowych. | Praca opisuje trzy dziewczynki, z których każda miała związaną z TRPV4 chorobę zaburzającą wzrost kości, a do tego uszkodzenie nerwów sterujących mięśniami. Zmiany w ich genach TRPV4 leżały w różnych miejscach, a autorzy nie znaleźli prostej reguły, która pozwalałaby przewidzieć, czy dana zmiana wywoła problemy z kośćmi, z nerwami, czy jedno i drugie. Matka jednej z dziewczynek miała tę samą zmianę i chorobę kości, ale opisano ją jako osobę bez problemów z nerwami. Autorzy sugerują, by u osób z chorobą nerwów związaną z TRPV4 sprawdzać kości, i odwrotnie. | Zmiany w genie TRPV4 mogą wywoływać kłopoty z kośćmi albo z nerwami, a te trzy dziewczynki miały jedno i drugie. To tak, jakby jedna wadliwa część w maszynie mogła ją zepsuć na kilka sposobów. Lekarze wciąż nie potrafią przewidzieć, jak będzie u konkretnej osoby. |
| #58TRPV4 mutations in children with congenital distal spinal muscular atrophyFiorillo 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Badanie przesiewowe sześciorga pacjentów z wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni o niewyjaśnionej przyczynie genetycznej wykazało nowe warianty TRPV4 u dwojga z nich: P97R, położony przed powtórzeniami ankirynowymi i będący pierwszą mutacją w dystalnym rdzeniowym zaniku mięśni znalezioną poza nimi, oraz R232C, opisywany wcześniej w CMT2C; tylko te dwie osoby miały zajęcie krtani lub szkieletu. W komórkach HeLa P97R zmniejszał wywołany pęcznieniem napływ wapnia, a prąd kanału obniżał do około 60% wartości prawidłowej, co autorzy interpretują jako utratę funkcji, w przeciwieństwie do opisywanej gdzie indziej nadmiernej aktywności R232C. Autorzy nie znajdują spójnej zależności między genotypem a fenotypem ani między genotypem a funkcją kanału i proponują udział dodatkowych czynników modyfikujących. | Lekarze zbadali gen TRPV4 u sześciorga młodych pacjentów, którzy urodzili się z osłabieniem nóg wywołanym uszkodzeniem komórek nerwowych sterujących ruchem, ale nie mieli rozpoznania genetycznego. Dwoje z nich miało nową zmianę w TRPV4 i tylko u nich występowała też chrypka lub zmiany w kościach. W komórkach hodowanych w laboratorium jedna ze zmian (P97R) sprawiała, że kanał działał słabiej niż zwykle, a według innego laboratorium druga zmiana (R232C) sprawia, że działa on silniej. Autorzy piszą, że związek między rodzajem zmiany a chorobą nie jest jeszcze jasny. | Dwoje z sześciorga dzieci urodzonych ze słabymi nogami miało zmianę w genie TRPV4 i to właśnie one miały zachrypnięty głos albo kłopoty z kośćmi. W laboratorium okazało się, że drzwi TRPV4 jednego z dzieci otwierają się mniej, niż powinny, a nie bardziej. Naukowcy wciąż próbują zrozumieć, dlaczego różne zmiany w tych samych drzwiach mogą wywoływać podobną chorobę. |
| #59The case of a highly trained TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy patient: a 5-year follow-upCrisafulli 2025 Przeczytaj pełne omówienie | Długoterminowa obserwacja jednego pacjenta z łopatkowo-strzałkowym rdzeniowym zanikiem mięśni związanym z TRPV4 (p.S94W), mężczyzny obserwowanego od około 21. do 26. roku życia podczas nadzorowanego treningu łączącego ćwiczenia oporowe i wytrzymałościowe. Suma punktów MRC (45, 52, 52), siła uścisku dłoni, VO2max (50,0; 51,9; 43,8 mL/min/kg) i kąt fazowy utrzymały się lub poprawiły, bez opisanych działań niepożądanych. Bez grupy kontrolnej i bez dobrze poznanego przebiegu naturalnego dane przemawiają za wykonalnością takiego treningu u tej osoby, ale nie pozwalają wykazać wpływu na przebieg choroby. | Ten opis dotyczy jednego młodego mężczyzny z chorobą związaną z TRPV4, która osłabia mięśnie wokół łopatek i mięśnie podudzi. Przez około pięć lat trenował na siłowni pod okiem specjalistów. Jego siła i samopoczucie nie zmieniły się albo się poprawiły, wydolność spadła dopiero po dwumiesięcznej przerwie w treningach, a on sam nie zgłaszał szkodliwych skutków. Ponieważ zbadano tylko jedną osobę i nie było grupy porównawczej, nie da się powiedzieć, czy ćwiczenia spowolniły chorobę. | Młody mężczyzna z chorobą związaną z TRPV4 przez pięć lat regularnie chodził na siłownię i pozostał silny. Dla niego to dobra wiadomość, ale na podstawie jednej osoby nie da się powiedzieć, czy ćwiczenia pomogłyby wszystkim. |
| #60Roles for TRPV4 in disease: A discussion of possible mechanismsHernández-Vega 2024 Przeczytaj pełne omówienie | Ten przegląd narracyjny podsumowuje budowę, regulację i ekspresję tkankową TRPV4 oraz zestawia opisane warianty związane z chorobami szkieletu, chorobami nerwowo-mięśniowymi i, potencjalnie, z wielotorbielowatością nerek (PKD), w większości scharakteryzowane jako powodujące nadmierną aktywność. W odniesieniu do neuropatii przytacza dowody, że zmutowane kanały podnoszą wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+, zaburzają transport mitochondriów w aksonach i wiązanie RhoA z domeną powtórzeń ankirynowych, a u myszy z wprowadzoną mutacją (knock-in) R232C i R269C naruszają integralność bariery krew–rdzeń kręgowy, przy czym antagonista zapobiegał śmiertelności myszy R269C. Autorzy zaznaczają, że nadmiar Ca2+ nie wyjaśnia w pełni fenotypów, a większość danych pochodzi z systemów ekspresji heterologicznej. | Ten artykuł omawia wcześniejsze badania, a nie opisuje nowych doświadczeń. TRPV4 to kanał, czyli maleńkie drzwi na powierzchni komórki, które wpuszczają wapń. Wydaje się, że większość zmian wywołujących choroby sprawia, że ten kanał jest zbyt aktywny. W komórkach hodowanych w laboratorium i u myszy wiązało się to z uszkodzeniem włókien nerwowych, a w jednym badaniu na myszach lek blokujący TRPV4 zapobiegał przedwczesnej śmierci. Autorzy piszą, że nadmiar wapnia nie wyjaśnia wszystkiego i że wyniki uzyskane na komórkach w laboratorium mogą nie odpowiadać temu, co dzieje się w całym ludzkim organizmie. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Wygląda na to, że wiele zmian w TRPV4 sprawia, że te drzwi są otwarte za szeroko. Na szalkach w laboratorium i u myszy szkodziło to komórkom nerwowym. Naukowcy wciąż nie wiedzą dokładnie, jak to działa u ludzi. |
| #61Axonal neuropathy-associated TRPV4 regulates neurotrophic factor-derived axonal growthJang 2012 Przeczytaj pełne omówienie | W szczurzych komórkach PC12 i neuronach DRG nowonarodzonych szczurów nadekspresja TRPV4 lub podanie agonistów (4α-PDD, 5,6-EET, kwas arachidonowy, GSK1016790A) nasilały neurytogenezę zależną od NGF, natomiast wyciszenie za pomocą siRNA lub podanie antagonistów (HC-067047, czerwień rutenowa) ją hamowały. NGF i cAMP zwiększały ekspresję PLA2 i TRPV4 w szlaku zależnym od MEK, a aktywacja TRPV4 zwiększała ilość F-aktyny i adhezję komórek. Nie badano wariantów TRPV4 wywołujących neuropatię, więc znaczenie wyników dla patogenezy CMT2C pozostaje wnioskiem pośrednim. | U myszy TRPV4 występuje w komórkach nerwowych odpowiedzialnych za ruch i czucie. W szczurzych komórkach hodowanych na szalkach zwiększenie ilości TRPV4 albo włączenie go substancjami chemicznymi sprawiało, że włókna nerwowe się wydłużały, a po zmniejszeniu ilości TRPV4 były krótsze. Nie sprawdzano zmian genetycznych wywołujących CMT2C, więc badanie pokazuje, co TRPV4 robi w zdrowych komórkach, a nie co psuje się w chorobie. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek nerwowych. W szczurzych komórkach na szalce, kiedy drzwi otwierały się szerzej, długie ramiona komórek nerwowych lepiej rosły, a kiedy się przymykały, rosły wolniej. Naukowcy nie sprawdzili jednak zepsutych drzwi, które wywołują CMT2C. |
| #62De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathyRagamin 2022 Przeczytaj pełne omówienie | U dwóch niespokrewnionych kobiet stwierdzono warianty de novo w TRPV4 prowadzące do p.Leu619Pro w transbłonowej helisie S5. Obie miały wspólny fenotyp wielonarządowy: nawracające, agresywne zmiany olbrzymiokomórkowe kości szczęk i czaszki, anomalie szkieletowe, niedowład fałdów głosowych, niedosłuch i polineuropatię (u jednej z nich ruchową aksonalną w badaniu przewodnictwa nerwowego). Niską frakcję alleliczną wariantu (VAF) w łagodniejszym przypadku (21,6% we krwi) zinterpretowano jako postzygotyczną mozaikowatość. Nadmierną aktywność (gain of function) wywnioskowano z modelowania strukturalnego i wcześniejszych prac, a nie sprawdzono doświadczalnie, więc związek genotypu z fenotypem opiera się na dwóch przypadkach. | Dwie młode kobiety z różnych krajów miały ten sam nowy wariant w genie TRPV4, którego nie mieli rodzice żadnej z nich. Obie miały uszkodzone nerwy, osłabione struny głosowe, niedosłuch i problemy ze szkieletem, a do tego narośla w kościach szczęki i czaszki, które wracały po operacjach. Jedna z nich może mieć ten wariant tylko w części komórek, co mogłoby tłumaczyć, dlaczego choroba przebiegała u niej łagodniej. Na podstawie modelu komputerowego badacze przewidzieli, że przez ten wariant kanał przecieka, ale nie sprawdzili tego w laboratorium. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Dwie kobiety miały zmianę tuż przy otworze tych drzwi. Ta zmiana może sprawiać, że drzwi przepuszczają wapń wtedy, kiedy nie powinny. Kobiety miały kłopoty z nerwami, słuchem i kośćmi twarzy. Lekarze znają tylko dwie osoby z taką zmianą, więc jeszcze wiele trzeba się dowiedzieć. |
| #63Homozygous TRPV4 mutation causes congenital distal spinal muscular atrophy and arthrogryposisVelilla 2019 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie eksomu u chłopca z wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni z artrogrypozą, obustronnym brakiem ruchomości fałdów głosowych i prawidłowymi odpowiedziami czuciowymi wykazało homozygotyczny wariant TRPV4 p.S94L w nieuporządkowanym regionie N-końcowym; oboje rodzice byli heterozygotami, a zdrowa siostra homozygotą pod względem allelu referencyjnego. W komórkach HEK293 S94L zwiększał cytotoksyczność i obniżał poziom białka, a oba efekty odwracał antagonista TRPV4 HC-067047. Autorzy interpretują to jako nadmierną aktywność (gain of function), choć aktywności kanału nie mierzono bezpośrednio. Proponują istnienie recesywnej postaci choroby i zmniejszoną penetrację u heterozygot, ale nie opisano, by stan rodziców oceniono na podstawie badania. | Większość chorób związanych z TRPV4 pojawia się, gdy zmieniona jest jedna kopia genu. Ten chłopiec miał tę samą zmianę w obu kopiach, po jednej od każdego z rodziców. Urodził się ze sztywnymi, zgiętymi stawami, nie mógł poruszać strunami głosowymi i miał słabe nogi. W komórkach hodowanych w laboratorium zmieniony kanał szkodził komórkom, a bloker TRPV4 temu zapobiegał. Rodziców, z których każde ma jedną kopię zmiany, opisano jako zdrowych, ale praca nie podaje, czy ktoś ich zbadał. | Każdy człowiek ma dwie kopie przepisu na TRPV4. Ten chłopiec dostał ten sam mały błąd i od mamy, i od taty. Urodził się ze sztywnymi stawami i słabymi nogami. Na szalce w laboratorium zepsute drzwi dla wapnia szkodziły komórkom, a substancja blokująca te drzwi temu zapobiegała. Jego rodzice mają po jednej wadliwej kopii i wydają się zdrowi, ale praca nie mówi, czy ktoś sprawdził ich nerwy. |
| #64Homozygous TRPV4 Mutation Broadens the Phenotypic Spectrum of Congenital Spinal Muscular Atrophy and Arthrogryposis: A Case ReportLugo 2023 Przeczytaj pełne omówienie | U chłopca z homozygotycznym wariantem TRPV4 c.281C>T (p.S94L) stwierdzono wrodzoną obustronną artrogrypozę stawów kolanowych, stopy końsko-szpotawe i opóźnienie samodzielnego chodzenia, przy prawidłowym przewodnictwie czuciowym, obniżonej amplitudzie CMAP z nerwu strzałkowego i zmianach neurogennych w EMG, bez dysplazji szkieletowej i porażenia fałdów głosowych. Autorzy klasyfikują to jako wrodzony rdzeniowy zanik mięśni z artrogrypozą i, wskazując na wcześniejszy przypadek pacjenta pochodzenia portorykańskiego z tym samym wariantem, dopuszczają możliwy efekt założyciela. Heterozygotycznych rodziców opisano jako klinicznie zdrowych, ale nie opisano, jak ich oceniano. | To opis jednego małego chłopca. Odziedziczył tę samą zmianę w TRPV4 po obojgu rodzicach, więc ma dwie zmienione kopie genu. Urodził się ze sztywnymi kolanami i stopami końsko-szpotawymi, a w wieku dwóch lat nie stał ani nie chodził samodzielnie, choć ręce, mowę i słuch miał prawidłowe. Badania nerwów sugerowały, że problem dotyczy komórek nerwowych sterujących mięśniami, a nie nerwów odpowiedzialnych za czucie. Każde z rodziców ma jedną kopię zmiany. Podano, że są zdrowi, ale nie opisano, jak ich badano. | To historia jednego małego chłopca, który dostał taką samą zmianę w TRPV4 od mamy i od taty. Urodził się ze sztywnymi kolanami i stopami wykręconymi do środka. Trudno mu stać i chodzić, ale ręce działają mu dobrze. Jego rodzice mają po jednej kopii i wyglądają na zdrowych, ale nie wiadomo, jak dokładnie ich sprawdzono. |
| #65Case Report: TRPV4 gene mutation causing neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIIWang 2024 Przeczytaj pełne omówienie | U 7-letniego chłopca z wykrytą prenatalnie obustronną stopą końsko-szpotawą, dystalnym osłabieniem i zanikiem mięśni kończyn dolnych oraz niezdolnością do samodzielnego chodzenia stwierdzono heterozygotyczny wariant TRPV4 c.805C>T (p.Arg269Cys), odziedziczony po ojcu. Ojciec miał prawidłowe MRI mięśni i badanie elektrofizjologiczne i uznano go za bezobjawowego nosiciela lub osobę z bardzo łagodnymi objawami, co jest zgodne ze zmniejszoną (niepełną) penetracją lub zmienną ekspresją. Autorzy rozpoznali dystalną dziedziczną neuronopatię ruchową typu VIII, choć nie opisano badań elektrofizjologicznych ani badania czucia u probanta. | Siedmioletni chłopiec urodził się z obiema stopami skręconymi do środka (stopa końsko-szpotawa) i ma słabe, wątłe mięśnie nóg, więc nie chodzi samodzielnie. Badanie genetyczne wykazało zmianę w genie TRPV4, którą odziedziczył po ojcu. Ojciec wydaje się zdrowy, a badania obrazowe jego mięśni i badania elektryczne dały prawidłowe wyniki, więc może mieć tę zmianę bez objawów albo mieć objawy zbyt łagodne, by je zauważyć. Lekarze uznali chorobę chłopca za chorobę dotyczącą wyłącznie nerwów ruchowych, ale praca nie przedstawia badań nerwów, które by to potwierdziły. | Chłopiec dostał od taty zmianę w genie o nazwie TRPV4. TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Chłopiec ma słabe nogi i nie może sam chodzić, a jego tata wydaje się zdrowy. To pokazuje, że ta sama zmiana w genie może bardzo różnie wpływać na osoby z jednej rodziny. |
| #66Muscle MRI in TRPV4-related congenital distal SMAAstrea 2012 Przeczytaj pełne omówienie | MRI mięśni kończyn dolnych u dwojga dzieci z wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni związanym z TRPV4 i jednego dorosłego z CMT2C wykazało przeważające zastąpienie tkanką tłuszczową mięśni przedniej części podudzia (grupa piszczelowa i strzałkowa) przy względnym oszczędzeniu głowy przyśrodkowej mięśnia brzuchatego łydki oraz rozleglejsze zajęcie ud we wrodzonym dystalnym rdzeniowym zaniku mięśni. Autorzy proponują istnienie ciągłego spektrum zajęcia mięśni w fenotypach związanych z TRPV4, odmiennego od obrazu w pojedynczym przypadku porównawczym z mutacją DYNC1H1. Przy trojgu pacjentach i braku opisu punktacji oraz zaślepienia jest to obserwacja wstępna. | Lekarze zbadali rezonansem magnetycznym mięśnie nóg trzech osób ze zmianami w TRPV4: dwojga dzieci z postacią rdzeniowego zaniku mięśni obecną od urodzenia i jednego mężczyzny z CMT2C. U wszystkich trojga tłuszcz w największym stopniu zastąpił mięśnie z przodu podudzia, a jeden z mięśni łydki pozostał niezmieniony. U dzieci mięśnie ud były zajęte bardziej niż u mężczyzny. Nasuwa to przypuszczenie, że te choroby tworzą jedno spektrum, ale trzy osoby to za mało, by mieć pewność. | Lekarze zrobili specjalne zdjęcia mięśni nóg trzech osób ze zmianami w TRPV4. U wszystkich trojga najbardziej zniszczone wyglądały te same mięśnie z przodu goleni. To trochę jak trzy pary butów, które przecierają się najpierw w tym samym miejscu. Ale trzy osoby to za mało, żeby wiedzieć, czy tak jest zawsze. |
| #67The Broad Clinical Spectrum of Metatropic Dysplasia: A Case Series and Literature ReviewRobles-Espinoza 2025 Przeczytaj pełne omówienie | U trojga niespokrewnionych pacjentów z dysplazją metatropową stwierdzono warianty TRPV4 de novo lub przypuszczalnie de novo w cytoplazmatycznej domenie C-końcowej (p.Asn796del; p.Pro799Leu u dwojga), z wyraźną zmiennością cech pozaszkieletowych (napady drgawkowe, opóźnienie rozwoju, dysrafia kręgosłupa, złamania) nawet przy tym samym wariancie. Łącząc te przypadki z opublikowanymi (52 pacjentów, 44 rodziny), autorzy proponują jedno kontinuum nasilenia chorób związanych z TRPV4, obejmujące dysplazję szkieletową i neuropatię, ale u żadnego z trojga pacjentów nie opisano oceny nerwów obwodowych, więc neuropatyczna część tego modelu nie jest tu sprawdzona. | Lekarze opisują troje dzieci z Meksyku z dysplazją metatropową, rzadką chorobą zaburzającą wzrost kości, wywołaną zmianami w TRPV4. Dwoje z nich miało dokładnie tę samą zmianę w genie, a mimo to jedno radziło sobie dobrze, natomiast drugie miało napady drgawkowe, opóźniony rozwój i złamania kości. Autorzy przekonują, że choroby kości związane z TRPV4 i choroby nerwów związane z TRPV4, takie jak CMT2C, to jedna rodzina chorób o różnym nasileniu. Nerwów dzieci jednak nie badano, więc praca nie pokazuje u nich uszkodzenia nerwów. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek. Tych troje dzieci ma zmiany w tych drzwiach, które wpływają na to, jak rosną ich kości. Dwoje dzieci miało dokładnie tę samą zmianę, ale ich zdrowie wyglądało zupełnie inaczej. Lekarze uważają, że choroby kości i nerwów związane z TRPV4 należą do jednej dużej rodziny, ale nerwów tych dzieci nie zbadali. |
| #68Compound heterozygous TRPV4 mutations in two siblings with a complex phenotype including severe intellectual disability and neuropathyThibodeau 2017 Przeczytaj pełne omówienie | U rodzeństwa będącego złożonymi heterozygotami pod względem wariantów TRPV4 Asn833Ser i Glu840Lys, położonych poza domeną powtórzeń ankirynowych, stwierdzono ciężki fenotyp wieloukładowy obejmujący aksonalną neuropatię czuciowo-ruchową, niedosłuch odbiorczy, chorobę siatkówki, niski wzrost i głęboką niepełnosprawność intelektualną, podczas gdy heterozygotycznych krewnych opisano jako zdrowych. W komórkach jajnika chomika chińskiego każdy wariant był prawidłowo transportowany do błony komórkowej, ale generował około jednej trzeciej prądu typu dzikiego, co sugeruje częściową utratę funkcji. Autorzy proponują dwuallelowe obniżenie funkcji kanału jako nowy mechanizm chorób związanych z TRPV4, ale dowody pochodzą z jednej rodziny, a obu wariantów nigdy nie wprowadzono do komórek jednocześnie. | Dwoje dzieci w jednej rodzinie odziedziczyło dwie różne zmiany w genie TRPV4: jedną ze strony ojca, drugą od matki. Miały ciężką chorobę obejmującą nerwy, słuch, wzrok, wzrost i zdolność uczenia się, a krewnych, którzy mieli tylko jedną z tych zmian, opisano jako zdrowych. W komórkach chomika hodowanych w laboratorium każdy zmieniony kanał przepuszczał tylko około jednej trzeciej prawidłowego prądu elektrycznego. Autorzy sugerują, że niedobór działającego kanału, odziedziczony po obojgu rodzicach, to nowy sposób, w jaki TRPV4 może wywoływać chorobę. | TRPV4 można porównać do drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Tych dwoje dzieci dostało od każdego z rodziców trochę zepsute drzwi, a w laboratorium oba rodzaje tych drzwi otwierały się mniej więcej trzy razy słabiej niż zwykle. Dzieci były bardzo chore, ale to tylko jedna rodzina, więc naukowcy muszą poznać więcej rodzin, żeby mieć pewność. |
| #69TRPV4-pathy, a novel channelopathy affecting diverse systemsDai 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Ten przegląd z 2010 r. łączy autosomalne dominujące dysplazje szkieletowe związane z TRPV4 (29 mutacji) i choroby nerwowo-mięśniowe (wrodzony dystalny rdzeniowy zanik mięśni, łopatkowo-strzałkowy rdzeniowy zanik mięśni i HMSN IIC; cztery substytucje argininy w trzech pozycjach powtórzeń ankirynowych) w jedną kanałopatię, „TRPV4-pathy”. Autorzy argumentują, że lokalizacja w powtórzeniach ankirynowych i substytucja argininy nie są swoiste dla neuropatii, że opublikowane dane czynnościowe są sprzeczne i że prosty model nadmiernej aktywności (gain of function) lub utraty funkcji (loss of function) nie wyjaśnia rozbieżności fenotypowej. Jako alternatywę proponują udział białek oddziałujących z TRPV4 lub nieprawidłową sygnalizację z retikulum endoplazmatycznego, nie przedstawiając nowych danych. | Gen TRPV4 zawiera przepis na kanał, czyli coś w rodzaju drzwi, które wpuszczają do komórek wapń i podobne cząstki. Zmiany w tym genie najpierw powiązano z chorobami zaburzającymi wzrost kości, a potem z chorobami nerwów i mięśni, w tym z CMT2C. Autorzy zebrali je wszystkie pod nazwą „TRPV4-pathy” (TRPV4-patia). Przekonywali, że pierwsze wyjaśnienia tego, jak wadliwy kanał wywołuje chorobę, były prawdopodobnie zbyt proste. Przedstawili jednak pomysły, a nie nowe dowody. | Jeden gen, TRPV4, to przepis na drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek. Zmiany w tych drzwiach mogą u jednych osób powodować kłopoty z kośćmi, a u innych z nerwami, jak w CMT2C. Autorzy tej pracy napisali, że nikt jeszcze nie wie, dlaczego tak się dzieje, i opisali swoje przypuszczenia. |
| #70TRPV4-mediated channelopathiesVerma 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Ten przegląd narracyjny z 2010 r. zestawia 35 naturalnie występujących i 56 sztucznie wytworzonych mutacji TRPV4 i zwraca uwagę na sprzeczne dane o nadmiernej aktywności (gain of function) i utracie funkcji (loss of function) w przypadku mutacji wywołujących neuropatię w domenie powtórzeń ankirynowych, zależne od linii komórkowej (HEK lub HeLa). Autorzy stawiają hipotezę, że mutacje te zmieniają oligomeryzację, transport wewnątrzkomórkowy, zależną od ubikwitynacji obecność kanału na powierzchni komórki lub wiązanie niezidentyfikowanego kompleksu hamującego, a nie tylko przewodnictwo. Modele te są wprost określone jako hipotetyczne i niesprawdzone. | Artykuł podsumowuje badania nad kanałem TRPV4 prowadzone do 2010 r. Wyniki badań laboratoryjnych nie były wtedy zgodne: nie było jasne, czy mutacje wywołujące neuropatię sprawiają, że kanał jest bardziej, czy mniej aktywny, a odpowiedź zdawała się zależeć od rodzaju użytych komórek. Autorzy sugerują, że mutacje mogą zmieniać to, jak kanał jest budowany, przenoszony na powierzchnię komórki albo utrzymywany w stanie zamkniętym przez inne białka. Były to jednak pomysły do sprawdzenia, a nie udowodnione wyniki. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórki wchodzi wapń. W 2010 r. naukowcy nie byli pewni, czy zepsute drzwi zacinają się w pozycji otwartej, czy zamkniętej. Autorzy tej pracy przypuszczali, że częścią problemu mogą być białka pomocnicze, które zwykle trzymają drzwi zamknięte. |
| #71Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotypeÜrel-Demir 2021 Przeczytaj pełne omówienie | Ta jednoośrodkowa seria przypadków obejmuje 11 pacjentów z sześciu rodzin z chorobami związanymi z TRPV4, przedstawionymi jako spektrum obejmujące dysplazje szkieletowe i fenotypy nerwowo-mięśniowe (wrodzony dystalny rdzeniowy zanik mięśni, łopatkowo-strzałkowy rdzeniowy zanik mięśni i CMT2C), ze znacznym nakładaniem się cech w obrębie grup i między nimi. Streszczenie nie zawiera danych o genotypie, fenotypie ani danych z obserwacji długoterminowej, więc nie można ocenić wyników dotyczących przebiegu naturalnego. | Lekarze z Turcji opisują 11 osób z sześciu rodzin z chorobami wywołanymi zmianami w genie TRPV4. Choroby te tworzą całe spektrum: od problemów ze wzrostem kości po choroby nerwów i mięśni, takie jak CMT2C, a wiele osób ma cechy więcej niż jednej z nich. Streszczenie nie opisuje, co stwierdzono u poszczególnych pacjentów. | Zmiany w genie TRPV4 mogą wpływać na kości, nerwy i mięśnie, a często na kilka z nich naraz. W tym badaniu przyjrzano się 11 osobom z takimi zmianami, ale krótkie streszczenie pracy nie mówi, co się z nimi działo. |
| #72TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy: Report of an Italian family and review of the literatureBiasini 2016 Przeczytaj pełne omówienie | W pierwszej włoskiej rodzinie z SPSMA wariant TRPV4 R269H wykazywał zmienną ekspresję: łagodne zajęcie mięśni u ojca oraz wrodzoną dysplazję szkieletową z postępującym przebiegiem u syna. Autorzy interpretują to jako argument za większym nasileniem choroby w kolejnych pokoleniach i zalecają uwzględnianie SPSMA w autosomalnych dominujących neurogennych zespołach łopatkowo-strzałkowych, zwłaszcza przy deformacjach szkieletu. Jedna para rodzica i dziecka nie wystarcza, by wykazać antycypację, a metod nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze opisują włoskiego ojca i syna z tą samą zmianą w TRPV4, R269H, która powodowała osłabienie mięśni w okolicy łopatek i podudzi. Ojciec chorował łagodnie, a syn miał problemy z kośćmi od urodzenia i jego stan z czasem się pogarszał. Autorzy uważają, że w kolejnych pokoleniach choroba może być cięższa, ale opierają się tylko na przykładzie tego ojca i syna. | Tata i jego syn mieli tę samą zmianę w TRPV4. Tata był tylko trochę osłabiony, a syn miał większe kłopoty już od urodzenia. |
| #73Fetal akinesia in metatropic dysplasia: The combined phenotype of chondrodysplasia and neuropathy?Unger 2011 Przeczytaj pełne omówienie | W czterech przypadkach ciężkiej dysplazji metatropowej z heterozygotycznymi mutacjami TRPV4 de novo (G78W, T740I, K276E) pierwszym objawem była akinezja płodu, wykryta w badaniu USG w drugim trymestrze albo stwierdzona przy urodzeniu jako artrogrypoza z brakiem ruchów kończyn. Autorzy wysuwają hipotezę, że niektóre mutacje TRPV4 wywołują zarówno chondrodysplazję, jak i neuropatię obwodową, czyli ciężki fenotyp łączący cechy obu chorób. Streszczenie nie podaje neurofizjologicznego ani patomorfologicznego potwierdzenia neuropatii. | Lekarze opisują czworo dzieci z ciężką chorobą zaburzającą wzrost kości, związaną z TRPV4. Dzieci nie poruszały się ani w łonie matki, ani tuż po urodzeniu. Wszystkie miały nowe, nieodziedziczone zmiany w genie TRPV4. Autorzy uważają, że te zmiany mogą dotyczyć nie tylko kości, lecz także nerwów, jednak streszczenie nie opisuje badań nerwów. | Czworo dzieci ze zmianą w genie TRPV4 miało kości, które rosły inaczej niż zwykle, i przed urodzeniem prawie się nie ruszało. Lekarze myślą, że chore mogły być też ich nerwy, ale nie wykazali tego na pewno. |
| #74Novel TRPV4 mutation in a large Chinese family with congenital distal spinal muscular atrophy, skeletal dysplasia and scaly skinLiu 2020 Przeczytaj pełne omówienie | W dużym chińskim rodowodzie nowy heterozygotyczny wariant TRPV4 c.2355G > T (p.Trp785Cys), zidentyfikowany metodą sekwencjonowania całego eksomu, segregował z wrodzonym dystalnym rdzeniowym zanikiem mięśni, anomaliami szkieletowymi, w tym martwicą głowy kości udowej, oraz łuszczącą się skórą u pięciorga chorych członków rodziny. Autorzy interpretują to jako poszerzenie spektrum fenotypowego TRPV4. Fenotypowania zdrowych krewnych ani dowodów czynnościowych nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze zbadali dużą rodzinę z Chin, w której pięć osób miało od urodzenia osłabienie nóg spowodowane uszkodzeniem komórek nerwowych sterujących ruchem, problemy z kośćmi w obrębie bioder i w innych miejscach oraz łuszczącą się skórę. U tych krewnych znaleźli nową zmianę w genie TRPV4. Wyglądało na to, że w tej rodzinie zmiana jest przekazywana razem z chorobą. | W jednej dużej rodzinie pięć osób miało od urodzenia słabe nogi, kłopoty z kośćmi i łuszczącą się skórę. Wszystkie miały tę samą nową zmianę w genie TRPV4. |
| #75TRPV4-associated skeletal dysplasiasNishimura 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd opisuje dysplazje szkieletowe związane z TRPV4 jako ciągłe spektrum od śmiertelnej dysplazji metatropowej przez dysplazję kręgowo-przynasadową typu Kozłowskiego po autosomalną dominującą brachyolmię, z rzadszymi odmianami fenotypowymi i niewielką liczbą przypadków łączących zajęcie szkieletu z neuropatią. Spośród ponad 50 opisanych mutacji wskazano miejsca częstych mutacji (hot spots) w pozycjach P799 i R594, a większość badanych mutacji powoduje in vitro nadmierną aktywność kanału (gain of function), choć mechanizmy i korelacje między genotypem a fenotypem pozostają niejasne. Sposobu omówienia nakładania się na neuropatię nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Artykuł omawia choroby zaburzające wzrost kości, wywoływane zmianami w genie TRPV4, od bardzo ciężkich po łagodne. Nieliczne osoby mają jednocześnie chorobę kości i uszkodzenie nerwów wywołane tą samą zmianą w TRPV4. W badaniach laboratoryjnych większość tych zmian zwiększa aktywność kanału, ale nie było jeszcze wiadomo, jak prowadzi to do problemów z kośćmi lub nerwami. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórek. Wiele zmian w TRPV4 powoduje kłopoty ze wzrostem kości, a u nielicznych osób także kłopoty z nerwami. W laboratorium przy większości tych zmian drzwi zacinały się otwarte za szeroko, ale naukowcy nie wiedzieli jeszcze, jak to wywołuje chorobę. |
| #76Spondyloepimetaphyseal dysplasia-Maroteaux type due to dominant TRPV4 mutation: expanding the phenotype with a case reportUzman 2023 Przeczytaj pełne omówienie | U chłopca z dysplazją kręgowo-nasadowo-przynasadową typu Maroteaux i dominującą mutacją TRPV4 stwierdzono zmniejszoną odległość między nasadami łuków kręgów lędźwiowych, wrodzone przykurcze i torbiel pajęczynówki, które autorzy przedstawiają jako cechy dotąd nieopisane. Na podstawie jednego przypadku nie da się ustalić, czy są one związane z TRPV4, czy przypadkowe, a streszczenie nie opisuje oceny neurologicznej. | Lekarze opisują chłopca z chorobą zaburzającą wzrost kości, wywołaną zmianą w genie TRPV4. Miał on też cechy wcześniej nieopisane w tej chorobie, w tym sztywne od urodzenia stawy i mały, wypełniony płynem pęcherzyk w pobliżu mózgu lub kręgosłupa. Ponieważ opisano tylko jednego pacjenta, nie wiadomo, czy te cechy wynikają ze zmiany w TRPV4. | Chłopiec ze zmianą w TRPV4 miał kości, które rosły inaczej niż zwykle, i sztywne stawy od urodzenia. Lekarze opisali jego przypadek, żeby inni potrafili rozpoznać tę chorobę. |
| #77TRPV4 acts as a mitochondrial Ca2+-importer and regulates mitochondrial temperature and metabolismKanta Acharya 2022 Przeczytaj pełne omówienie | W różnych liniach komórkowych TRPV4 lokalizował się w subpopulacji mitochondriów, a zmieniona ekspresja lub funkcja TRPV4 wywoływała nieprawidłowości mitochondriów; TRPV4 powiązano z regulacją liczby mitochondriów, stężenia Ca2+ i temperatury mitochondriów. Kilka naturalnie występujących mutacji TRPV4 zmieniało morfologię i rozmieszczenie mitochondriów, co skłoniło autorów do zaproponowania, by kanałopatie TRPV4 można było uznać za choroby mitochondrialne. Badanych układów komórkowych i mutacji nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Mitochondria to maleńkie części wewnątrz komórek, które wytwarzają energię. To badanie laboratoryjne wykazało, że kanał TRPV4 znajduje się na niektórych mitochondriach i że gdy TRPV4 był nieprawidłowy, zmieniały się liczba mitochondriów, poziom wapnia w nich, ich temperatura i kształt. Autorzy sugerują, że choroby związane z TRPV4 mogą być po części chorobami mitochondriów, ale wykazano to tylko w komórkach hodowanych na szalce. | Mitochondria są jak malutkie baterie w naszych komórkach. Naukowcy znaleźli drzwi TRPV4 na niektórych z tych baterii. Gdy drzwi były zepsute, baterie w komórkach hodowanych w laboratorium wyglądały i działały nieprawidłowo. |
| #78The mutational spectrum in a cohort of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 among the Han Chinese in TaiwanLin 2011 Przeczytaj pełne omówienie | Bezpośrednie sekwencjonowanie (metodą dideoksy) genów związanych z CMT2 u 36 niespokrewnionych probantów z CMT2 pochodzenia chińskiego Han wykazało warianty patogenne u 14 (38,9%), głównie w NEFL (16,7%) i MFN2 (13,9%); sześć nowych wariantów poparto zachowaniem ewolucyjnym, nieobecnością w grupie kontrolnej i ograniczoną analizą segregacji. Nie wykryto wariantów TRPV4, a 61,1% przypadków pozostało bez wyjaśnienia genetycznego. Kohorta jest mała i pochodzi z jednego ośrodka, więc brak wariantów TRPV4 daje jedynie nieprecyzyjne oszacowanie częstości CMT2C w tej populacji. | Badacze sprawdzili u 36 niespokrewnionych osób z Tajwanu geny, o których wiedziano wtedy, że wywołują aksonalną postać CMT (CMT2). Przyczynę znaleźli u 14 osób, najczęściej w dwóch genach o nazwach NEFL i MFN2. Nikt nie miał zmiany w TRPV4, genie CMT2C, a u większości osób przyczyny genetycznej nadal nie ustalono. | Lekarze szukali „literówek” w wybranych genach u 36 osób z chorobą nerwów o nazwie CMT2. Znaleźli literówki w niektórych genach, ale żadnej w genie TRPV4, który odpowiada za drzwi dla wapnia i jest związany z CMT2C. U wielu osób przyczyna wciąż jest zagadką. |
| #79Phenotype Presentation and Molecular Diagnostic Yield in Non-5q Spinal Muscular AtrophyFernández-Eulate 2023 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej serii 71 dorosłych z SMA niezwiązanym z 5q z ośrodków referencyjnych we Francji i w Londynie rozpoznanie molekularne uzyskano u 32 (45,1%), najczęściej w genach BICD2, DYNC1H1 i TRPV4; same panele genów neuropatii pozwoliły ustalić rozpoznanie u 19/59 (32,2%). Wykrywalność była najwyższa w postaciach łopatkowo-strzałkowych, a jej niezależnymi czynnikami predykcyjnymi były wcześniejszy początek choroby oraz dodatni wywiad rodzinny lub pokrewieństwo rodziców. U 4 pacjentów z wariantem TRPV4 występował głównie łopatkowo-strzałkowy rdzeniowy zanik mięśni z osłabieniem o początku w wieku dorosłym, arefleksją oraz częstym porażeniem fałdów głosowych i zajęciem układu oddechowego; ta podgrupa jest zbyt mała, by wyciągać pewne wnioski. | W tym badaniu przejrzano dokumentację 71 dorosłych z osłabieniem mięśni spowodowanym uszkodzeniem nerwów sterujących ruchem. Nie mieli oni typowej zmiany genetycznej odpowiadającej za rdzeniowy zanik mięśni. Lekarze znaleźli przyczynę genetyczną u mniej niż połowy z nich. TRPV4 był jedną z trzech najczęstszych przyczyn: zmiany w tym genie stwierdzono u 4 osób z 3 rodzin. Te 4 osoby miały głównie osłabienie mięśni wokół łopatek i podudzi, które zaczęło się w wieku dorosłym, a 3 z nich miały osłabienie strun głosowych. | Lekarze przyjrzeli się 71 dorosłym, którzy mieli słabe mięśnie z powodu kłopotów z nerwami, i szukali przyczyny w ich genach. Znaleźli ją u trochę mniej niż połowy. TRPV4, czyli gen odpowiedzialny za drzwi dla wapnia w komórkach, był przyczyną tylko u 4 osób, więc z samego tego badania niewiele można się dowiedzieć o TRPV4. |
| #80Charcot-Marie-Tooth disease: New insights from skin biopsyManganelli 2015 Przeczytaj pełne omówienie | Biopsje skóry opuszki palca pobrane od 31 pacjentów z genetycznie określoną CMT, w tym 3 z CMT2C, wykazały zmniejszoną gęstość ciałek Meissnera i śródbrodawkowych zakończeń zmielinizowanych w każdym genotypie w porównaniu z 45 osobami z grupy kontrolnej, z tendencją do większego ubytku w postaciach aksonalnych, zwłaszcza w CMT2C. Zmielinizowane włókna skórne we wszystkich genotypach, w tym z mutacją TRPV4, miały skrócone międzywęźla i poszerzone szczeliny węzłowe, najsilniej w CMT1A, co sugeruje wspólne nieprawidłowości rozwojowe i aksonalno-glejowe. Obserwacje dotyczące CMT2C opierają się na 3 pacjentach i porównaniach opisowych. | Badacze pobrali maleńki kawałek skóry z opuszki palca od osób z różnymi typami CMT, w tym od trzech osób z CMT2C, oraz od osób zdrowych. Wszyscy chorzy na CMT mieli w skórze mniej czujników dotyku i zakończeń nerwowych niż osoby zdrowe, a w grupie z CMT2C ubytek był na ogół większy. We wszystkich typach CMT odcinki włókien nerwowych pokryte izolacją były krótsze, a przerwy między nimi szersze. Przy zaledwie trzech osobach z CMT2C wyniki dla CMT2C są raczej wskazówką niż pewnym ustaleniem. | Lekarze obejrzeli pod mikroskopem maleńkie kawałki skóry z opuszek palców. Osoby z CMT, w tym trzy osoby z CMT2C, miały mniej drobnych czujników dotyku niż osoby zdrowe. Trzy osoby to bardzo mała grupa, więc to dopiero pierwsza wskazówka. |
| #81Improved inherited peripheral neuropathy genetic diagnosis by whole-exome sequencingDrew 2015 Przeczytaj pełne omówienie | Sekwencjonowanie eksomu u 110 probantów z dziedziczną neuropatią obwodową o niewyjaśnionym podłożu genetycznym ujawniło opisane wcześniej mutacje chorobotwórcze w 9 rodzinach (8%; MFN2, GJB1, BSCL2 i SETX) oraz 12 nowych wariantów kandydujących (11%), których patogenność pozostaje nieudowodniona. Jedynego wariantu TRPV4, p.E183D, stwierdzonego u pacjenta z aksonalną neuropatią czuciowo-ruchową i zwyrodnieniem siatkówki, nie można było zbadać pod kątem segregacji; programy SIFT i Polyphen-2 zaklasyfikowały go jako tolerowany, a autorzy uznali go za prawdopodobny rzadki polimorfizm. Kilka wewnętrznych rozbieżności w liczbach obniża zaufanie do dokładnych wartości. | Badacze odczytali wszystkie geny 110 osób z dziedziczną chorobą nerwów, u których standardowe badania nie wykazały przyczyny. Znaleźli znaną przyczynę w 9 rodzinach i możliwe nowe przyczyny w 12 kolejnych, ale nie udało się udowodnić, że te 12 zmian wywołuje chorobę. Jedna osoba miała rzadką zmianę w TRPV4, ale analizy komputerowe sugerowały, że jest ona prawdopodobnie nieszkodliwa, a krewnych nie można było zbadać. | Naukowcy przeczytali całą księgę instrukcji organizmu u 110 osób z kłopotami z nerwami, żeby znaleźć literówki. W niektórych rodzinach znaleźli przyczynę. Jedna osoba miała małą zmianę na stronie TRPV4, która wyglądała na niegroźną literówkę, choć naukowcy nie mogli być tego całkiem pewni. |
| #82Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant ScaleMandarakas 2018 Przeczytaj pełne omówienie | Autorzy opracowali skalę CMT Infant Scale (CMTInfS), miarę sprawności funkcjonalnej złożoną z 15 zadań i zbudowaną z wykorzystaniem modelu Rascha, przeznaczoną dla dzieci w wieku 0–4 lat, na podstawie puli 31 zadań przetestowanej u 128 dzieci (26 z potwierdzoną dziedziczną neuropatią, siedmioro z grupy ryzyka, 95 z grupy kontrolnej). Wyniki wyrażane są jako wartości z (z-score) względem norm dopasowanych do wieku i płci. Skala wykazała dobre dopasowanie do modelu Rascha, wysoką rzetelność wewnątrz- i międzyobserwacyjną, zdolność odróżniania chorych dzieci od grupy kontrolnej oraz korelację z CMTPedS (r = 0,76). Wrażliwość na zmiany oceniono tylko u czworga dzieci z CMT1A, a w badaniu uczestniczyło tylko jedno dziecko z CMT2C. | Zanim do badań klinicznych będzie można włączać bardzo małe dzieci, naukowcy potrzebują rzetelnego sposobu, by zmierzyć, jak bardzo CMT na nie wpływa. Ten zespół opracował trwający około 20 minut test złożony z 15 zadań opartych na zabawie, takich jak siadanie, obracanie się czy darcie papieru. Różni badający przyznawali bardzo podobne punkty, a dzieci z CMT wypadały gorzej niż zdrowe dzieci. W badaniu wzięło udział tylko jedno dziecko z CMT2C, a zmiany w czasie sprawdzono tylko u czworga dzieci z innym typem CMT. | Naukowcy wymyślili zestaw zadań-zabaw, takich jak siadanie czy darcie papieru, żeby zmierzyć, jak CMT wpływa na niemowlęta i małe dzieci. To trochę jak linijka do mierzenia umiejętności ruchowych. Ten zestaw dobrze sprawdził się w testach, ale w badaniu wzięło udział tylko jedno dziecko z CMT2C. |
| #83Expanding the Genotype and Phenotype Diversity in a Chinese Cohort With TRPV4-Related DysplasiaDong 2026 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej, jednoośrodkowej serii 10 chińskich pacjentów z dysplazją szkieletową związaną z TRPV4 (6 SMDK, 4 MD) często występowały skolioza (9/10), platyspondylia, zmiany przynasadowe i przykurcze stawów, a u dwóch pacjentów z MD wystąpiły deficyty neurologiczne przypisane uciskowi na rdzeń kręgowy. Warianty wiązane gdzie indziej z innymi fenotypami (P799L, R616Q i związany z neuropatią R232C) występowały w SMDK, a nowy wariant p.L543R sklasyfikowano jako VUS, co jest zgodne z brakiem wyraźnej korelacji genotypu z fenotypem. Nie opisano badań przewodnictwa nerwowego, więc zajęcia nerwów obwodowych nie oceniono obiektywnie. | Lekarze przejrzeli dokumentację 10 chińskich pacjentów, u których zmiana w TRPV4 powodowała zaburzenia wzrostu kości. Większość miała skrzywiony kręgosłup i sztywne stawy, a dwie osoby z cięższym typem choroby miały problemy neurologiczne, bo kręgosłup uciskał rdzeń kręgowy. Ta sama zmiana w TRPV4 mogła iść w parze z różnymi chorobami: R232C, zmianę opisywaną też w chorobie nerwów, znaleziono u pacjenta z chorobą kości, choć wyników badań nerwów nie podano. | Zmiany w TRPV4 mogą wpływać i na kości, i na nerwy. U 10 pacjentów z problemami z kośćmi ta sama zmiana w genie nie zawsze powodowała ten sam problem. To trochę jak ten sam przepis, z którego w różnych kuchniach wychodzi inne ciasto. |
| #84The distal hereditary motor neuropathiesRossor 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd narracyjny dystalnych dziedzicznych neuropatii ruchowych, grupy niejednorodnej genetycznie i nakładającej się na CMT2, w której w czasie pisania ponad 80% pacjentów nie miało rozpoznania genetycznego. TRPV4 wymieniono wśród przyczyn dHMN typu VII (z porażeniem fałdów głosowych), obok łopatkowo-strzałkowego rdzeniowego zaniku mięśni i CMT2C, z wyraźną zmiennością wewnątrzrodzinną. Na podstawie dostępnych wówczas danych in vitro autorzy uznali toksyczną nadmierną aktywność (gain of function) za najbardziej prawdopodobny mechanizm, zalecając jednocześnie ostrożność wobec antagonistów ze względu na fenotyp myszy z wyłączonym genem TRPV4 (knockout). | Ten przegląd z 2012 r. opisuje dystalne dziedziczne neuropatie ruchowe, czyli grupę dziedzicznych chorób nerwów, które osłabiają głównie mięśnie dłoni i stóp. Nakładają się one na aksonalny typ choroby Charcota-Mariego-Tootha. Według przeglądu jedną z przyczyn są zmiany w TRPV4, często z osłabieniem strun głosowych, a objawy mogą się bardzo różnić między krewnymi. W tamtym czasie naukowcy sądzili, że wadliwy kanał prawdopodobnie wpuszcza za dużo wapnia, ale dowody były niejednoznaczne. | W niektórych rodzinach występują kłopoty z nerwami, przez które słabną głównie dłonie i stopy. TRPV4, czyli drzwi wpuszczające wapń do komórek, to jeden z wielu genów, które mogą to powodować. Wtedy naukowcy myśleli, że drzwi mogą wpuszczać za dużo wapnia, ale nie byli jeszcze pewni. |
| #85TRPV4: A trigger of pathological RhoA activation in neurological diseaseBagnell 2022 Przeczytaj pełne omówienie | Ten przegląd przedstawia hipotezę, że TRPV4 i mała GTPaza RhoA tworzą mechanowrażliwy kompleks sygnałowy: nieaktywny TRPV4 wiąże i zatrzymuje RhoA w formie związanej z GDP, a napływ wapnia przez TRPV4 uwalnia i aktywuje RhoA, co prowadzi do zależnej od ROCK przebudowy aktyny. Opierając się głównie na gryzoniowych modelach udaru, urazowego uszkodzenia mózgu i urazu rdzenia kręgowego, autorzy twierdzą, że ta oś upośledza regenerację aksonów i integralność bariery krew–mózg, a antagoniści TRPV4 mogliby ograniczać patologiczną aktywację RhoA. Dowody dotyczące dziedzicznej neuropatii związanej z TRPV4 ograniczają się do badań na komórkach i na Drosophila, a ekspresję TRPV4 w neuronach opisano jako sporną. | TRPV4 to kanał, który wyczuwa na przykład ucisk i obrzęk wokół komórki. RhoA to białko działające jak przełącznik: sprawia, że wewnętrzne rusztowanie komórki napina się i kurczy. Autorzy sugerują, że gdy TRPV4 jest włączony za mocno, na przykład po udarze lub urazie rdzenia, włącza RhoA, a to może hamować odrastanie nerwów i rozszczelniać naczynia krwionośne w mózgu. Proponują leki blokujące TRPV4 jako możliwe leczenie, ale ten pomysł opiera się głównie na badaniach na zwierzętach i nie został sprawdzony u ludzi z chorobami nerwów. | TRPV4 jest jak drzwi w komórce, które przy okazji obsługują przełącznik o nazwie RhoA. Gdy drzwi otwierają się za bardzo, przełącznik może sprawić, że komórka się kurczy i marszczy. Autorzy sądzą, że zablokowanie tych drzwi mogłoby pomóc po urazach nerwów, ale na razie ten pomysł sprawdzano głównie na zwierzętach. |
| #86TRPV4 interacts with mitochondrial proteins and acts as a mitochondrial structure-function regulatorKumar 2018 Przeczytaj pełne omówienie | W liniach komórkowych, pierwotnych komórkach śródbłonka, izolowanych mitochondriach mózgowych i plemnikach TRPV4 typu dzikiego lokalizował się w części mitochondriów, a farmakologiczna aktywacja 4αPDD zmieniała morfologię mitochondriów, obniżała potencjał błonowy, zwiększała stężenie wapnia w mitochondriach i zmniejszała aktywność kompleksów II i IV, podczas gdy RN1734 działał przeciwnie lub nie wywoływał efektu. Rekombinowany fragment C-końcowy wiązał Hsp60, Mfn1 i Mfn2 w testach pull-down. Nie badano wariantów związanych z neuropatią, więc ewentualna rola w patogenezie CMT2C pozostaje hipotezą, a praca jest niezrecenzowanym preprintem. | Mitochondria to maleńkie części wewnątrz komórek, które wytwarzają energię. To badanie sugeruje, że TRPV4 znajduje się na niektórych mitochondriach. W komórkach hodowanych na szalce włączenie TRPV4 za pomocą związku chemicznego zmieniało kształt mitochondriów i to, jak dobrze działają. Autorzy sugerują, że może to łączyć TRPV4 z chorobami nerwów, takimi jak CMT, ale nie badali żadnej ze zmian w genie wywołujących CMT2C, a praca nie została sprawdzona przez niezależnych recenzentów. | Komórki mają maleńkie elektrownie zwane mitochondriami. Ci naukowcy uważają, że drzwi TRPV4, przez które wchodzi wapń, mogą też znajdować się na niektórych elektrowniach i zmieniać sposób ich działania. To wczesny pomysł z badań laboratoryjnych, a naukowcy nie sprawdzali wersji drzwi, która występuje w CMT2C. |
| #87Hearing loss in inherited peripheral neuropathies: Molecular diagnosis by NGS in a French seriesLerat 2019 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej francuskiej serii 3412 pacjentów z dziedziczną neuropatią obwodową ustalanie przypadków na podstawie dokumentacji pozwoliło zidentyfikować niedosłuch u 44 osób (1,30%), w tym 27 z danymi nadającymi się do analizy. Panelowe NGS dało rozpoznanie molekularne u 16 z 27 (59,26%). Niedosłuch był ślimakowy i/lub pozaślimakowy, a neuropatię słuchową stwierdzono u pięciu osób, w tym u nosiciela TRPV4 p.(Arg232Cys) z rodzinną aksonalną neuropatią czuciowo-ruchową i obustronnym niedowładem fałdów głosowych. Udokumentowany niedosłuch miał tylko jeden z pięciu nosicieli wariantów TRPV4 w serii, ale błąd selekcji (ascertainment bias) uniemożliwia jakiekolwiek oszacowanie jego częstości. | Badacze przejrzeli dokumentację 3412 Francuzów z dziedziczną chorobą nerwów i tylko u 44 znaleźli wzmiankę o niedosłuchu. Badania genetyczne wskazały przyczynę u 16 z 27 osób, o których było dość informacji. Jeden mężczyzna miał zmianę w TRPV4. Jego niedosłuch wynikał z uszkodzenia nerwu słuchowego, a nie ucha wewnętrznego. Miał też osłabione struny głosowe. Niedosłuch ustalano na podstawie dokumentacji, a nie badania słuchu u wszystkich, więc z tego badania nie wiadomo, jak często niedosłuch występuje w chorobie związanej z TRPV4. | Lekarze przyjrzeli się wielu osobom z chorobami nerwów, żeby sprawdzić, kto ma też kłopoty ze słuchem. Jeden mężczyzna ze zmianą w genie TRPV4 miał problem z nerwem, który przenosi sygnały dźwiękowe, trochę jak telefon z kiepskim połączeniem. Miał też słabe struny głosowe. Lekarze korzystali głównie z dawnej dokumentacji, zamiast zbadać słuch wszystkim, więc nie wiadomo, jak często to się zdarza. |
| #88Disruption of genes associated with Charcot-Marie-Tooth type 2 lead to common behavioural, cellular and molecular defects in Caenorhabditis elegansSoh 2020 Przeczytaj pełne omówienie | U C. elegans allele z utratą funkcji dziewięciu ortologów lub paralogów genów związanych z CMT2 powodowały u większości szczepów zaburzenia lokomocji i dezorganizację miofilamentów, a w przypadku lin-41, dyn-1, unc-116 i fzo-1 także zmniejszoną częstość spontanicznych prądów postsynaptycznych w złączu nerwowo-mięśniowym. Mutant osm-9 (odpowiednik TRPV4) wykazywał zaburzenia pływania ujawniające się w wieku dorosłym, osłabione pełzanie, umiarkowane zmiany struktury mięśni i zmienioną odpowiedź na lewamizol, ale prawidłową morfologię neuronów ruchowych DA/DB, ruchliwość populacji i częstość prądów w złączu nerwowo-mięśniowym. Ponieważ są to modele zerowe (null) genu, którego zmiany wywołujące CMT2C dziedziczą się autosomalnie dominująco, dane te informują o prawidłowej funkcji genu, a nie o patogenezie CMT2C. | Badacze wykorzystali maleńkie nicienie, by zbadać dziewięć genów związanych z aksonalnym typem choroby Charcota-Mariego-Tootha. Dla każdego genu użyli nicieni, u których własna wersja tego genu nie działała. Nicienie bez genu podobnego do TRPV4, zwanego osm-9, w wieku dorosłym gorzej pływały i pełzały, a także miały pewne zmiany w mięśniach, ale ich nerwy ruchowe i przekazywanie sygnałów z nerwów do mięśni wyglądały prawidłowo. Ludzie z CMT2C mają zmieniony gen TRPV4, a nie brakujący, więc te nicienie są tylko odległym modelem. | Naukowcy badali maleńkie robaki, którym brakowało genów związanych z CMT. Robaki bez swojej wersji genu TRPV4 poruszały się trochę gorzej, kiedy były starsze. Ale robaki bardzo się różnią od ludzi, a te robaki w ogóle nie miały tego genu, zamiast mieć jego zmienioną wersję, więc na razie niewiele to mówi o CMT2C. |
| #89Lysosomal Regulation of Inter-mitochondrial Contact Fate and Motility in Charcot-Marie-Tooth Type 2Wong 2019 Przeczytaj pełne omówienie | Za pomocą przyżyciowej mikroskopii superrozdzielczej i konfokalnej, głównie w komórkach HeLa, autorzy wykazują, że mitochondria często tworzą między sobą kontakty ograniczające ich ruchliwość. Rozłączaniu sprzyjają kontakty mitochondriów z lizosomami, za pośrednictwem hydrolizy GTP przez RAB7, oraz Drp1, a łączeniu Mfn1/2. Każdy z nadeksprymowanych mutantów związanych z CMT2A (Mfn2 T105M), CMT2B (RAB7 V162M) i CMT2C (TRPV4 R269H) wydłużał kontakty między mitochondriami i zmniejszał ruchliwość mitochondriów. W przypadku TRPV4 opiera się to na jednym doświadczeniu w hodowanych komórkach, bez zbadania mechanizmu. | Mitochondria to elektrownie komórki. To badanie wykazało, że często na krótko przyklejają się do siebie, a gdy są sklejone, mniej się przemieszczają. Lizosomy, czyli komórkowe centra recyklingu, pomagają im się rozdzielić. Gdy badacze wprowadzili do komórek hodowanych w laboratorium zmianę w TRPV4 związaną z CMT2C, elektrownie dłużej pozostawały sklejone i mniej się przemieszczały. Było to jedno małe doświadczenie na komórkach w laboratorium, a nie na nerwach. | W komórkach są małe elektrownie zwane mitochondriami. Wpadają na siebie i na chwilę się sklejają. Gdy w komórkach na szalce w laboratorium był zepsuty TRPV4, mitochondria dłużej pozostawały sklejone i mniej się poruszały, trochę jak samochody w korku. Sprawdzono to tylko na komórkach na szalce, a nie w prawdziwych nerwach. |
| #90A New Mutation in FIG4 Causes a Severe Form of CMT4J Involving TRPV4 in the Pathogenic CascadeGentil 2017 Przeczytaj pełne omówienie | Genotyp złożonej heterozygoty FIG4 (p.I41T z nowym wariantem IVS17-10 T>G) wiązał się z ciężką postacią CMT4J, znacznie zmniejszoną ilością białka FIG4, wakuolizacją i rozproszeniem przedziałów endolizosomalnych w fibroblastach pacjenta. Ilość białka TRPV4 była zwiększona, białko było zatrzymywane w błonie komórkowej, a powrót fluorescencji po fotowybielaniu (FRAP) był wolniejszy. Antagonista TRPV4 GSK2193874 częściowo opóźniał obumieranie mysich neuronów ruchowych z wyłączonym genem Fig4 (knockout), nie korygując zaburzeń pęcherzykowych. Aktywności kanału TRPV4 nie mierzono, więc nadmierna aktywność TRPV4 w CMT4J pozostaje wnioskiem pośrednim. | Ta praca opisuje mężczyznę z ciężką postacią CMT wywołaną przez inny gen, FIG4. W jego komórkach skóry białka FIG4 prawie nie było, komórki wypełniały się pęcherzykami, a na ich powierzchni znajdowało się więcej kanałów TRPV4 niż zwykle. W mysich komórkach nerwowych hodowanych w laboratorium lek blokujący TRPV4 pomagał komórkom bez Fig4 dłużej przeżyć, ale badacze nie zmierzyli, czy dodatkowy TRPV4 rzeczywiście wpuszczał więcej wapnia. | Inny gen, FIG4, pomaga komórkom przenosić i odnawiać ich części. Kiedy był zepsuty, na powierzchni komórki gromadziło się więcej drzwi TRPV4, a zablokowanie tych drzwi pomogło mysim komórkom nerwowym na szalce w laboratorium przeżyć trochę dłużej. Nikt jednak nie sprawdził, czy te drzwi naprawdę wpuszczały za dużo wapnia. |
| #91Protein informatics combined with multiple data sources enriches the clinical characterization of novel TRPV4 variant causing an intermediate skeletal dysplasiaHines 2019 Przeczytaj pełne omówienie | Heterozygotyczny wariant TRPV4 c.2401A>G (p.K801E), wykryty w sekwencjonowaniu eksomu u 47-letniej kobiety z cechami pośrednimi między dysplazją kręgowo-nasadową typu Maroteaux a dysplazją kręgowo-przynasadową typu Kozłowskiego, stwierdzono także u jej córki. Modele strukturalne udoskonalone metodą Monte Carlo przewidywały zmniejszoną stabilność podjednostek i słabsze oddziaływania między podjednostkami w pobliżu poru. Autorzy uznają wariant za chorobotwórczy i za „plausibly likely” (całkiem prawdopodobny) wariant powodujący nadmierną aktywność (gain of function), ale nie wykonano żadnego testu czynnościowego, segregacja opiera się na probantce i jej chorej córce, a w Dyskusji stwierdzono, że nie da się ustalić, czy chodzi o nadmierną aktywność, czy o utratę funkcji. | Ta praca opisuje kobietę z dziedziczną chorobą zaburzającą wzrost kości, jej córkę i jej zmarłego ojca. Badanie genetyczne wykazało u kobiety i jej córki nową zmianę w genie TRPV4. Badacze wykorzystali komputerowe modele białka TRPV4 i przewidzieli, że przez tę zmianę kanał jest mniej stabilny. Uznają zmianę za przyczynę choroby, ale nie sprawdzili, jak kanał rzeczywiście działa w komórkach, i piszą, że nie potrafią powiedzieć, czy zmiana sprawia, że kanał jest bardziej, czy mniej aktywny. | Mama i jej córka mają tę samą nową literówkę w genie TRPV4 i obie mają problemy z kośćmi. Komputerowy rysunek „drzwi” TRPV4 sugeruje, że przez tę zmianę drzwi bardziej się chwieją, ale nikt nie sprawdził prawdziwych drzwi, więc nie wiadomo na pewno, co ta zmiana robi. |
| #92Long-term follow-up of metatropic dysplasia caused by novel mutations in the TRPV4 gene: Case report and literature reviewLiu 2025 Przeczytaj pełne omówienie | U dziewczynki z radiologicznie typową dysplazją metatropową, obserwowanej od 3. miesiąca do 7. roku życia, z postępującą kifoskoliozą leczoną w wieku 5 lat resekcją kręgów i spondylodezą, stwierdzono heterozygotyczny wariant de novo zmiany sensu (missense) w eksonie 11 TRPV4 (c.1811T > A, p.I604N). Autorzy przypisują ciężkie osłabienie kończyn dolnych złożonemu fenotypowi szkieletowemu i nerwowo-mięśniowemu, ale nie podają wyników badań elektrofizjologicznych ani histopatologii mięśni, więc zajęcia układu nerwowo-mięśniowego nie wykazano. Jako opis pojedynczego przypadku praca poszerza spektrum wariantów TRPV4, ale nie pozwala ustalić korelacji genotypowo-fenotypowych ani skutków leczenia. | Dysplazja metatropowa to rzadka choroba, w której kości rosną nieprawidłowo: kończyny są krótkie, a kręgosłup z czasem coraz bardziej się wygina. Autorzy obserwowali jedną dziewczynkę z tą chorobą od niemowlęctwa do 7. roku życia i opisują nową zmianę w jej genie TRPV4, której nie mieli rodzice. Z czasem jej nogi bardzo osłabły. Autorzy sądzą, że może to oznaczać zajęcie także nerwów lub mięśni, ale nie wykonali badań nerwów, żeby to sprawdzić. W wieku 5 lat przeszła operację kręgosłupa i później mogła chodzić w ortezach. | TRPV4 jest jak drzwi, przez które do komórek wchodzi wapń. Zmiana w tym genie może wpływać na to, jak rosną kości. Ta dziewczynka miała nową zmianę w genie tych drzwi, a jej kości i kręgosłup rosły w nietypowy sposób. Jej nogi też bardzo osłabły, ale lekarze nie zbadali jej nerwów, więc nie wiadomo, dlaczego. |
| #93The Zinc-Finger Domain Containing Protein ZC4H2 Interacts with TRPV4, Enhancing Channel Activity and Turnover at the Plasma MembraneVangeel 2020 Przeczytaj pełne omówienie | Za pomocą dwuhybrydowego badania przesiewowego MAPPIT z N-końcem TRPV4 (aminokwasy od 1 do 466) jako przynętą autorzy zidentyfikowali ZC4H2 jako białko oddziałujące z TRPV4 i potwierdzili wiązanie metodą koimmunoprecypitacji w komórkach HEK-293T. Koeksprymowane ZC4H2 podwyższało podstawowe wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia i nasilało odpowiedzi TRPV4 na kwas arachidonowy, 4α-PDD i pęcznienie hipotoniczne, nie wpływając na TRPV3, poziom mRNA TRPV4, całkowitą ilość białka ani stacjonarny poziom TRPV4 na powierzchni komórki. TIR-FRAP sugerował szybsze dostarczanie TRPV4 do błony komórkowej i szybsze jego usuwanie z niej. Nie badano wariantów TRPV4 wywołujących chorobę. | TRPV4 nie działa w pojedynkę: przyczepiają się do niego inne białka i zmieniają jego zachowanie. Ten zespół przeszukał tysiące ludzkich białek i znalazł jedno, ZC4H2, które przyczepia się do wewnętrznego końca TRPV4. W komórkach pochodzących z nerki, hodowanych na szalce, dodanie ZC4H2 sprawiało, że TRPV4 wpuszczał więcej wapnia i szybciej trafiał na powierzchnię komórki i z niej schodził. Nie sprawdzano żadnych zmian w TRPV4 wywołujących chorobę, więc związek z CMT2C pozostaje nieznany. | TRPV4 działa jak drzwi, przez które wapń wchodzi do komórki. Naukowcy znaleźli białko pomocnicze, ZC4H2, które sprawia, że drzwi przepuszczają więcej wapnia i szybciej są wymieniane na nowe, przynajmniej w komórkach na szalce. Nie sprawdzili jeszcze, czy ma to znaczenie w CMT2C. |
| #94Recent advances in the genetics of hereditary axonal sensory-motor neuropathies type 2Ajroud-Driss 2011 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd podsumowuje szybko rozwijającą się genetykę autosomalnie dominującej i recesywnej CMT2: ponad 10 genów wyznacza podtypy od CMT2A do CMT2N, a gen CMT2C/SPSMA zidentyfikowano jako ostatni. Autorzy zauważają, że mimo odmiennych funkcji niektóre geny CMT2 zbiegają się we wspólnych szlakach biologicznych istotnych dla patogenezy. Na podstawie streszczenia nie można ocenić, jak szczegółowo omówiono CMT2C. | Ten artykuł omawia ówczesną wiedzę o genach odpowiedzialnych za aksonalną CMT, czyli typ, w którym uszkodzone są same długie włókna nerwowe. Znaleziono ponad 10 genów, a gen wywołujący CMT2C był najnowszy. Niektóre z tych genów wydają się działać w tych samych procesach wewnątrz komórki, co może pomóc naukowcom zrozumieć chorobę. | Jest wiele rodzajów CMT, a za każdy z nich odpowiada inny gen, tak jak do różnych zamków pasują różne klucze. Ten artykuł wymienia te rodzaje, a gen CMT2C był najnowszym odkryciem w chwili, gdy artykuł powstawał. |
| #95Charcot-Marie-Tooth disease (CMT): distinctive phenotypic and genotypic features in CMT type 2Gemignani 2001 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd proponuje fenotypowy podział CMT2 na klasyczną CMT2, odmiany nietypowe i złożone postacie „CMT2 plus” oraz omawia rozpoznane wówczas genotypy, w tym CMT2C, definiowaną przez niedowład fałdów głosowych i wymienioną bez zmapowanego locus. Autorzy zauważają niepełną zgodność między genotypami a podtypami klinicznymi. Sposobu omówienia CMT2C nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Ten artykuł dzieli aksonalny typ CMT, czyli CMT2, na grupy według objawów i wymienia znane wówczas typy genetyczne. CMT2C opisano jako typ, któremu towarzyszy osłabienie strun głosowych. Autorzy piszą, że odkrycie kolejnych genów powinno pomóc wyjaśnić, dlaczego nerwy ulegają uszkodzeniu. | Lekarze próbowali podzielić różne rodzaje CMT2 na grupy, tak jak układa się książki na półkach. CMT2C trafiła na półkę z rodzajem choroby, który może osłabiać głos. |
| #96Respiratory muscle weakness in peripheral neuropathiesBurakgazi 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd wskazuje, że osłabienie przepony jest rzadkie w większości neuropatii obwodowych, ale opisywano je w zespole Guillaina-Barrégo i w niektórych podtypach CMT, w tym CMT2C i CMT4B1. Wyniki elektrofizjologiczne na ogół nie korelują z objawami oddechowymi ani spirometrią, z wyjątkiem amplitud wywołanych odpowiedzi z nerwu przeponowego. Autorzy zalecają ustrukturyzowaną ocenę oddechową i sugerują stosowanie w innych neuropatiach kryteriów wentylacji opracowanych dla zespołu Guillaina-Barrégo, choć podstawy dowodowej nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Ten artykuł omawia osłabienie mięśni oddechowych w chorobach nerwów. Większość chorób nerwów nie osłabia przepony, głównego mięśnia oddechowego, ale niektóre typy CMT, w tym CMT2C, powiązano z takim osłabieniem. Zwykłe badania nerwów często nie pokazują, jak dobrze ktoś oddycha, z wyjątkiem badań nerwu, który biegnie do przepony. | Przepona to mięsień pod płucami, który działa jak pompa i pomaga oddychać. W kilku rodzajach CMT, w tym w CMT2C, ta pompa może słabnąć, dlatego lekarze uważnie sprawdzają oddychanie. |
| #97The genetics of spinal muscular atrophiesWee 2010 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd podsumowuje kliniczną i genetyczną charakterystykę co najmniej 16 rdzeniowych zaników mięśni, z genami zidentyfikowanymi dla 14 z nich (w tym TRPV4, ATP7A, VRK1 i HSPB3 w poprzedzającym roku), oraz przedkliniczne postępy terapeutyczne w proksymalnym SMA z użyciem terapii genowej, oligonukleotydów antysensownych i małych cząsteczek. Na podstawie streszczenia nie można ocenić, jak szczegółowo omówiono TRPV4. | Ten artykuł omawia wiele chorób dziedzicznych, w których obumierają komórki nerwowe sterujące mięśniami (neurony ruchowe). TRPV4 był w tamtym czasie jednym z kilku genów, które niedawno powiązano z tymi chorobami. Opisane postępy w leczeniu dotyczyły innej, częstszej postaci, a nie choroby związanej z TRPV4. | Jest wiele rodzajów rdzeniowego zaniku mięśni. Gdy powstawał ten artykuł, dopiero co odkryto, że TRPV4 jest jednym z genów wywołujących niektóre z tych chorób. |
| #98Molecular genetics and mechanisms of disease in distal hereditary motor neuropathies: insights directing future genetic studiesDrew 2011 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd opisuje 11 genów przyczynowych dystalnych dziedzicznych neuropatii ruchowych, w tym TRPV4, i pięć dalszych loci oraz przedstawia wyłaniające się wspólne mechanizmy patogenetyczne, takie jak upośledzony transport aksonalny, zaburzenia obróbki RNA, agregacja białek, zaburzona aktywność kanałów wapniowych i utrata sygnalizacji neuroprotekcyjnej. Podkreśla genetyczne nakładanie się dHMN, CMT2 i SMA. Tego, jak omawia TRPV4, nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Ten artykuł omawia dziedziczne choroby, które osłabiają mięśnie, bo uszkadzają nerwy ruchowe, a na czucie wpływają niewiele albo wcale. Wymienia 11 genów, o których wiadomo, że je wywołują, w tym TRPV4, i opisuje kilka sposobów, w jakie te geny mogą uszkadzać nerwy. Jednym z nich są problemy z kanałami, które wpuszczają wapń do komórek. Niektóre z tych genów wywołują też odmiany CMT. | Niektóre geny, w tym TRPV4, mogą sprawić, że nerwy poruszające mięśniami przestaną dobrze działać. Naukowcy wciąż badają, jak dokładnie do tego dochodzi. |
| #99Distal hereditary motor neuropathiesTazir 2024 Przeczytaj pełne omówienie | Ten przegląd dystalnych dziedzicznych neuropatii ruchowych odnotowuje, że z tymi chorobami wiąże się ponad trzydzieści genów, a mimo to około 60–70% przypadków pozostaje bez charakterystyki genetycznej; szacunki częstości występowania wynoszą 2,14 i 2,3 na 100 000. TRPV4 wymieniono wśród genów o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, wspólnych z CMT2, oraz, obok SLC5A7 i DCTN1, jako przyczynę dHMN z porażeniem fałdów głosowych. Na podstawie streszczenia nie można ocenić, jak szeroko omówiono TRPV4. | Ten artykuł omawia choroby dziedziczne, które powoli osłabiają mięśnie, uszkadzając nerwy ruchowe, ale nie wpływają na czucie. Wiąże się z nimi ponad trzydzieści genów, ale u większości chorych przyczyny genetycznej wciąż nie udaje się ustalić. TRPV4 jest jednym z trzech genów związanych z postacią, która osłabia też struny głosowe, a ponadto jest jedną z przyczyn CMT2. | Niektóre dziedziczne choroby nerwów osłabiają mięśnie, ale nie zmieniają tego, jak odczuwa się dotyk. TRPV4 to jeden z genów, które mogą wywołać taki rodzaj choroby, przy którym słabnie też głos. |
| #100Adult-onset spinal muscular atrophy: An updateJuntas Morales 2017 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd podsumowuje objawy kliniczne i patofizjologię genetycznie uwarunkowanych postaci SMA o początku w wieku dorosłym ze zidentyfikowanymi genami, w tym SMA związanego z SMN1, choroby Kennedy'ego, CHCHD10, TRPV4, DYNC1H1 i BICD2, oraz omawia postępujący zanik mięśni (progressive muscular atrophy) jako prawdopodobny wariant stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Badania terapeutyczne wspomniano tylko w odniesieniu do SMA związanego z SMN1 i choroby Kennedy'ego. Tego, jak omawia TRPV4, nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Ten artykuł omawia dziedziczne choroby, w których w dorosłym wieku zanikają komórki nerwowe sterujące mięśniami. TRPV4 jest jednym z sześciu omawianych genów. Nowe terapie, o których artykuł wspomina, dotyczą innych, częstszych postaci, a nie choroby związanej z TRPV4. | U niektórych osób mięśnie słabną w dorosłym życiu, bo komórki nerwowe, które nimi poruszają, przestają działać. TRPV4 jest jednym z kilku genów, które mogą to wywołać. |
| #101[Experience in molecular diagnostic in hereditary neuropathies in a pediatric tertiary hospital]Fernández-Ramos 2015 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej serii 36 pacjentów pediatrycznych z CMT z jednego ośrodka trzeciego stopnia referencyjności (2003–2015) najczęstszym rozpoznaniem była CMT1A wywołana duplikacją PMP22 (44%), a dwunastu pacjentów pozostało bez rozpoznania molekularnego. Jedno dziecko z mnogą wrodzoną artrogrypozą i porażeniem fałdów głosowych miało mutację TRPV4 i fenotyp wrodzonego rdzeniowego zaniku mięśni z łagodną dystalną neuropatią aksonalną, a jego matka miała zespół łopatkowo-strzałkowy. Doboru pacjentów, metod ani konkretnego wariantu nie można ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze przejrzeli dokumentację 36 dzieci z CMT leczonych w latach 2003–2015 w jednym wysokospecjalistycznym szpitalu. Najczęstszym typem była CMT1A. Jedno dziecko, urodzone ze sztywnymi stawami i porażonymi strunami głosowymi, miało zmianę w genie TRPV4, a jego matka miała osłabione mięśnie wokół barków i podudzi. | Szpital dziecięcy sprawdził, jakie geny CMT mają jego mali pacjenci. Wielu miało najczęstszy typ choroby, a jedno dziecko miało zmianę w genie TRPV4, który może wywoływać CMT2C. |
| #102Molecular basis of axonal dysfunction and traffic impairments in CMTGentil 2012 Przeczytaj pełne omówienie | Przegląd analizuje, czy geny wywołujące aksonalną CMT, w tym MFN2, KIF1B, DYNC1H1, Rab7, TRPV4, NEFL i HSPB1, zbiegają się na zaburzeniach transportu wewnątrzkomórkowego i dynamiki mitochondriów. Tylko KIF1B i DYNC1H1 wiążą się bezpośrednio z transportem aksonalnym, a autorzy przedstawiają wspólny defekt transportu jako możliwy, a nie dowiedziony mechanizm. Dowodów dotyczących konkretnie TRPV4 nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Włókna nerwowe są bardzo długie, a komórki muszą przenosić wzdłuż nich różne substancje i mitochondria, czyli komórkowe elektrownie. Ten przegląd stawia pytanie, czy wiele różnych genów wywołujących aksonalną CMT, w tym TRPV4, zaburza ten transport. Autorzy przedstawiają to jako możliwe, ale nieudowodnione wspólne ogniwo. | Długie nerwy potrzebują systemu dostaw, który przewozi zapasy z jednego końca na drugi, jak pociągi na długich torach. Naukowcy przypuszczają, że wiele genów CMT może psuć ten system dostaw, ale nie są jeszcze pewni. |
| #173Autosomal dominant congenital spinal muscular atrophy: a true form of spinal muscular atrophy caused by early loss of anterior horn cellsOates 2012 Przeczytaj pełne omówienie | W czteropokoleniowej rodzinie z autosomalnym dominującym wrodzonym SMA, w której TRPV4 wykluczono analizą haplotypów i sekwencjonowaniem, a znane loci dominującego SMA, dHMN i CMT analizą sprzężeń, autopsja 14-miesięcznej probantki wykazała zmniejszoną liczbę komórek rogów przednich w odcinku lędźwiowo-krzyżowym i, w mniejszym stopniu, szyjnym rdzenia kręgowego, z zanikiem korzeni brzusznych, przy prawidłowych korzeniach grzbietowych oraz prawidłowych nerwach łydkowym, przeponowym i piszczelowym. Brak aktywnej degeneracji neuronów doprowadził autorów do wniosku, że utrata komórek rogów przednich następuje wcześnie i w dużej mierze kończy się przed końcem okresu niemowlęcego. Wnioski te opierają się na jednej autopsji w rodzinie, w której gen odpowiedzialny za chorobę jest nieznany. | W tym badaniu przyjrzano się rodzinie z rzadką chorobą dziedziczną, w której dzieci od urodzenia lub od wczesnego dzieciństwa mają słabe, zanikłe mięśnie nóg i sztywne stawy. Przyczyną choroby w tej rodzinie nie były zmiany w TRPV4 ani w innych genach znanych z podobnych chorób. Gdy jedna z chorych dziewczynek zmarła w niemowlęctwie na infekcję niezwiązaną z chorobą, badanie pośmiertne wykazało, że miała mniej komórek nerwowych rdzenia kręgowego, które sterują mięśniami, a nerwy przewodzące czucie wyglądały prawidłowo. Ponieważ nie było oznak trwającego uszkodzenia, autorzy uważają, że komórki nerwowe zostały utracone we wczesnym okresie życia, choć opiera się to na jednym dziecku. | W tej rodzinie dzieci mają słabe nogi od bardzo wczesnego okresu życia. Gdy jedna dziewczynka zmarła na inną chorobę, lekarze obejrzali jej rdzeń kręgowy. Okazało się, że brakowało części komórek nerwowych, które każą mięśniom nóg się ruszać. Wyglądało na to, że zniknęły bardzo wcześnie: jak w murze, który od początku zbudowano bez kilku cegieł, a nie w murze, z którego cegły wypadły później. Przyczyną nie był gen TRPV4. |
| #174Linkage mapping of the gene for Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome 1p (CMT2A) and the clinical features of CMT2ASaito 1997 Przeczytaj pełne omówienie | Analiza sprzężeń w dwóch japońskich rodzinach z CMT2 dała maksymalny łączny wielopunktowy wynik LOD 3,69 przy markerze D1S244, przypisując je do CMT2A w regionie 1p35-36, z wykluczeniem CMT2B i CMT2D. CMT2C wymieniono jedynie jako postać CMT2, której w tamtym czasie nie powiązano z żadnym znanym locus. | Badacze ustalili, że przyczyna CMT w dwóch japońskich rodzinach leży w regionie chromosomu 1 znanym jako region CMT2A. Praca wspomina, że regionu genu odpowiedzialnego za CMT2C wtedy jeszcze nie znaleziono. | To badanie ustaliło, która część DNA wywołała CMT w dwóch rodzinach, i był to inny rodzaj CMT niż CMT2C. |
| #175Charcot-Marie-Tooth disease: experience from a large Italian tertiary neuromuscular centerGentile 2020 Przeczytaj pełne omówienie | W retrospektywnej, jednoośrodkowej kohorcie 566 pacjentów z CMT obserwowanych w latach 1994–2016 rozpoznanie genetyczne uzyskało 352 (62,19%), a najczęstszą przyczyną była duplikacja PMP22 (CMT1A; 51,13%). Mutacje w TRPV4 stwierdzono u 2 pacjentów. Strategii badań i doboru pacjentów nie da się ocenić na podstawie streszczenia. | Lekarze z Sycylii przejrzeli dokumentację 566 osób z CMT leczonych w ich ośrodku przez 22 lata. Spośród nich 352 otrzymały rozpoznanie genetyczne, a zdecydowanie najczęstszym typem była CMT1A. Tylko 2 osoby miały zmianę w genie TRPV4. | Duży szpital sprawdził, jakie geny CMT mają jego pacjenci. Bardzo niewiele osób, tylko 2, miało zmianę w genie TRPV4, więc ten rodzaj CMT jest tam rzadki. |
| #176Frequent genes in rare diseases: panel-based next generation sequencing to disclose causal mutations in hereditary neuropathiesDohrn 2017 Przeczytaj pełne omówienie | Autorski panel sekwencjonowania nowej generacji zastosowany u 612 probantów z dziedzicznymi neuropatiami pozwolił zidentyfikować co najmniej jedną przypuszczalnie patogenną mutację u 121 osób (19,8%), najczęściej w PMP22, GJB1, MPZ, SH3TC2 i MFN2. TRPV4 należał do genów, w których rzadziej wykrywano warianty prawdopodobnie patogenne lub o znanej patogenności. Autorzy oceniają sekwencjonowanie panelowe jako oszczędzające czas i koszty, choć streszczenie nie podaje danych o kosztach. | Badacze zastosowali u 612 osób z dziedzicznymi chorobami nerwów test, który odczytuje naraz wiele genów neuropatii. Prawdopodobną przyczynę znaleziono u 121 z nich. TRPV4 był jednym z rzadziej wykrywanych genów. | Lekarze użyli testu, który sprawdza naraz mnóstwo genów nerwów, jak przeszukiwanie wielu szuflad jednocześnie. Kilka osób miało zmianę w TRPV4, ale większość odpowiedzi kryła się w innych genach. |