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La recherche expliquée à trois niveaux
En brefLes mêmes conclusions expliquées de trois façons, avec les mêmes faits et le même degré de certitude. La version très simple utilise des comparaisons du quotidien quand elles aident.
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| Publication | Scientifique | Plus simple | Très simple |
|---|---|---|---|
| #1TRPV4 neuromuscular disease registry highlights bulbar, skeletal and proximal limb manifestationsKosmanopoulos 2025 Lire l’analyse complète | Dans un registre multicentrique de 68 patients porteurs de variants pathogènes de TRPV4, l’atteinte était à prédominance motrice, avec une faiblesse proximale fréquente, non dépendante de la longueur des nerfs, une faiblesse des plis vocaux (55 %) et une atteinte squelettique ; un déficit sensitif infraclinique était fréquent à l’examen. L’âge de début suivait une distribution bimodale : 54 % des répondants au questionnaire rapportaient un début au cours des 2 premières années de vie. La faiblesse proximale des membres supérieurs ne permettait pas de distinguer la CMT2C de la SPSMA. Les patients à début infantile rapportaient une atteinte sensitive moindre, et la corrélation entre l’âge et le CMTES était faible chez eux. Les données étant en grande partie transversales, en partie autodéclarées et probablement soumises à un biais de recrutement, les estimations de la progression restent provisoires. | Des chercheurs ont rassemblé des informations sur 68 personnes porteuses de modifications du gène TRPV4 qui causent la maladie, dont des personnes atteintes de CMT2C. La faiblesse, surtout dans les jambes et parfois dans les muscles proches des hanches et des épaules, était plus fréquente que les engourdissements, même si les médecins constataient souvent une baisse de la sensibilité quand ils la testaient. Un peu plus de la moitié des personnes signalaient une faiblesse des cordes vocales (les muscles du larynx, l’organe de la voix), et tout autant signalaient un essoufflement. Les problèmes de colonne vertébrale et de pieds étaient fréquents. La plupart des participants n’ont été vus qu’une fois et étaient volontaires : on ne sait donc pas encore clairement à quelle vitesse la maladie évolue. | Des scientifiques ont examiné 68 personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4. Beaucoup avaient les jambes faibles, une voix faible, du mal à respirer, le dos courbé ou des pieds d’une forme inhabituelle. La plupart n’ont été vues qu’une seule fois, alors on ne sait pas encore exactement à quelle vitesse la maladie change avec le temps. |
| #2Mutations in TRPV4 cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2CLandouré 2010 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison dans deux familles de CMT2C à transmission autosomique dominante (LOD 3,1 et 6,9) a localisé la maladie dans un intervalle de 2,6 Mb en 12q24, où le séquençage a identifié des variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4 touchant le même résidu conservé du domaine à répétitions ankyrine (R269C, R269H), absents chez 209 témoins. Dans des systèmes d’expression hétérologue, les mutants présentaient un gain de fonction, avec des courants basaux et stimulés accrus sans hausse de l’expression membranaire, et induisaient une mort cellulaire dépendante de TRPV4, prévenue par des inhibiteurs du canal. L’expression phénotypique était très variable au sein des familles, et deux porteurs semblaient non atteints lors d’un examen limité à domicile. | Les chercheurs ont étudié deux grandes familles atteintes de CMT2C et ont localisé la maladie sur un petit segment du chromosome 12. Ils y ont trouvé un changement d’orthographe dans le gène TRPV4, au même endroit dans les deux familles. Quand ils ont introduit le gène modifié dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal qu’il fabrique laissait entrer plus de calcium que la normale, et beaucoup de cellules sont mortes. La gravité de la maladie variait beaucoup, même entre une mère et sa fille. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans deux familles atteintes de CMT2C, le gène de cette porte avait une petite erreur qui la laissait trop ouverte, du moins dans des cellules cultivées dans une boîte, au laboratoire. Dans une même famille, la maladie pouvait toucher les gens de façons très différentes. |
| #3Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by alterations in TRPV4Deng 2010 Lire l’analyse complète | Le séquençage de l’intervalle de liaison commun en 12q24 a identifié des mutations faux-sens hétérozygotes de TRPV4 dans la région contenant les répétitions ankyrine : R316C dans une grande famille touchée par la SPSMA et R269H dans une grande famille touchée par la CMT2C. Chaque mutation ségrégeait avec la maladie chez les membres atteints testés et était absente chez plus de 600 et plus de 700 témoins respectivement, ce qui établit que la SPSMA et la CMT2C sont alléliques. Dans des cellules HEK293 transfectées de façon transitoire, les deux mutants étaient adressés à la membrane plasmique et donnaient des taux de calcium basal et après stimulation plus élevés que le type sauvage ; R269H produisait en outre une conductance plus importante, sensible au rouge de ruthénium, ce qui suggère un gain de fonction. Le phénotypage des familles et la pénétrance ne sont pas rapportés ici. | Les chercheurs ont étudié deux grandes familles, l’une touchée par la SPSMA et l’autre par la CMT2C, et ont découvert que ces deux maladies viennent de modifications du même gène, TRPV4. Chaque famille avait sa propre modification : elle était présente chez tous les membres atteints dont l’ADN a été analysé, mais absente de centaines d’échantillons témoins provenant de personnes sans lien avec ces familles. Quand les chercheurs ont introduit le gène modifié dans des cellules de rein cultivées en laboratoire, le canal laissait entrer plus de calcium que la normale. L’article ne décrit pas comment les apparentés apparemment en bonne santé ont été examinés. | Deux familles, touchées par des maladies différentes des nerfs et des muscles, avaient en fait de petites erreurs dans le même gène, TRPV4. Ce gène est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans des cellules étudiées au laboratoire, la porte mal fabriquée laissait entrer plus de calcium que d’habitude, comme une porte qui ne ferme pas bien. |
| #4Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2CAuer-Grumbach 2010 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison dans une grande famille, puis le séquençage dans cinq familles, ont identifié des variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4 (R269H, R315W, R316C) touchant des arginines conservées du domaine à répétitions ankyrine. Ces variants étaient présents chez tous les sujets atteints (amyotrophie spinale distale congénitale, SPSMA ou HMSN2C) et absents chez les témoins européens. Dans les cellules HeLa, les canaux mutés formaient des agrégats cytoplasmiques, avec une expression membranaire réduite et des réponses diminuées au stimulus hypo-osmotique et au 4αPDD ; en revanche, la co-expression avec la forme sauvage donnait une réponse de type sauvage. Les auteurs privilégiaient l’haploinsuffisance, sans exclure une interaction dominante négative. | Les chercheurs ont découvert que des modifications du gène TRPV4 causaient, dans cinq familles, trois maladies héréditaires des nerfs apparentées, dont la CMT2C, et que ces modifications étaient absentes chez des centaines de personnes en bonne santé. Dans une grande famille, on retrouvait les trois maladies : la même modification du gène peut donc se manifester différemment d’un membre de la famille à l’autre. Dans des cellules cultivées au laboratoire (qui n’étaient pas des cellules nerveuses), la protéine TRPV4 modifiée restait bloquée à l’intérieur de la cellule et laissait entrer moins de calcium. Mais quand protéine normale et protéine modifiée étaient mélangées, les cellules se comportaient normalement : la façon dont la modification provoque la maladie restait donc incertaine. | Des scientifiques ont découvert qu’un changement dans le gène TRPV4 provoque la CMT2C et deux autres maladies qui lui ressemblent, et que, dans une même famille, chacun peut être touché de façon différente. Le gène TRPV4 est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans les cellules de leur laboratoire, les portes modifiées restaient coincées à l’intérieur au lieu d’arriver à la surface de la cellule. Mais les scientifiques n’étaient pas sûrs que ce soit bien ce qui se passe dans les vrais nerfs. |
| #5The gene for HMSN2C maps to 12q23-24: a region of neuromuscular disordersKlein 2003 Lire l’analyse complète | Une analyse de liaison pangénomique dans une seule grande famille atteinte de HMSN2C, de transmission autosomique dominante, a donné un score LOD bipoint maximal de 4,73 et un score LOD multipoint de 5,17 en 12q24, et les haplotypes recombinants ont réduit le locus à environ 5,0 cM en 12q23.3-24.21. Aucune expansion de CAG ni mutation ponctuelle n’a été retrouvée dans la répétition de l’ataxine 2. L’expressivité était très variable (NIS de 8 à 164), et un apparenté cliniquement non atteint portait l’haplotype de la maladie, ce qui soulève la question d’une pénétrance réduite sans la trancher. | Les chercheurs ont étudié une très grande famille atteinte de CMT2C pour trouver quelle partie de l’ADN se transmet avec la maladie. Les membres atteints partageaient le même segment du chromosome 12, ce qui a permis de limiter la recherche à une petite région, mais l’équipe n’a pas trouvé le gène lui-même. La sévérité variait énormément au sein de la famille, et beaucoup de personnes atteintes avaient une faiblesse du larynx (l’organe de la voix) ou des muscles respiratoires. Un apparenté qui semblait non atteint portait le même segment d’ADN, mais l’article ne donne aucun détail sur cette personne. | Des scientifiques ont étudié l’ADN d’une grande famille atteinte de CMT2C, comme des détectives qui cherchent la rue où se cache un gène. Ils ont trouvé la bonne rue, sur le chromosome 12, mais pas la maison exacte. Certains membres de la famille étaient très faibles, d’autres avaient seulement une voix enrouée. |
| #6Autosomal Dominant TRPV4-Related DisordersMcCray 2014 Lire l’analyse complète | La maladie neuromusculaire liée à TRPV4 (CMT2C, SPSMA et CDSMA) est présentée comme un spectre de neuropathies ou de neuronopathies autosomiques dominantes, à prédominance motrice, souvent non dépendantes de la longueur, avec une atteinte laryngée, respiratoire, auditive et squelettique fréquente. La pénétrance est réduite et l’expressivité très variable, au sein d’une même famille comme d’une famille à l’autre. La plupart des variants neuromusculaires sont des faux-sens touchant des arginines conservées du domaine à répétitions ankyrine, et la majorité des données plaide en faveur d’un gain de fonction du canal. Les antagonistes de TRPV4 corrigent le phénotype des modèles murins knock-in, mais leur efficacité chez les patients n’a pas été démontrée. | La CMT2C et deux maladies des nerfs apparentées sont dues à des modifications du même gène, TRPV4 : mieux vaut les voir comme une seule maladie aux multiples visages. Elle affaiblit surtout les muscles, souvent ceux des épaules, et touche fréquemment la voix (le larynx), la respiration, l’audition et la colonne vertébrale. Des personnes porteuses de la même modification, même au sein d’une seule famille, peuvent être atteintes de façon très différente, et certains porteurs n’ont que peu de signes, voire aucun. La modification du gène semble rendre un canal à calcium trop actif ; le bloquer a aidé chez la souris, mais cela n’a pas encore été démontré chez l’être humain. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette maladie, la porte semble coincée, trop grande ouverte, ce qui peut affaiblir les muscles, la voix et la respiration. Dans une même famille, les personnes peuvent être touchées de façon très différente. Les médicaments qui ferment la porte n’ont pour l’instant été essayés que sur des souris. |
| #7TRPV4 mutations causing mixed neuropathy and skeletal phenotypes result in severe gain of functionTaga 2022 Lire l’analyse complète | Un variant TRPV4 R616G de novo, possiblement en mosaïque, était responsable d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice congénitale avec paralysie bilatérale des plis vocaux, sans dysplasie squelettique avérée, alors que le variant R616Q, qui touche le même résidu, est décrit dans des dysplasies squelettiques. La revue de 36 cas publiés associant neuropathie et atteinte squelettique (19 variants) montrait un âge moyen de début précoce et une progression fréquente, mais aucune corrélation génotype-phénotype nette. En expression hétérologue, R616G et L619P entraînaient une élévation constitutive marquée du calcium, une cytotoxicité et un déplacement vers la droite de la courbe d’inhibition par GSK219 (CI50 de 216 et 198 nM contre 8 nM), que la modélisation structurale attribue à une rupture de l’hélice S5. Ces données suggèrent que l’ampleur du gain de fonction pourrait être liée aux phénotypes sévères ou mixtes ainsi qu’à la sensibilité aux antagonistes. | Les chercheurs décrivent une petite fille en bas âge porteuse d’une nouvelle modification du gène TRPV4. Elle avait des nerfs très abîmés et des cordes vocales paralysées, mais pas de maladie des os évidente, alors qu’une autre modification au même endroit est connue pour provoquer une maladie des os. Ils ont aussi rassemblé 36 cas publiés de personnes qui avaient à la fois des problèmes de nerfs et d’os : ces problèmes commençaient en général dans la petite enfance et s’aggravaient souvent. Dans des cellules cultivées en laboratoire, les modifications les plus fortes laissaient entrer le calcium en permanence, tuaient davantage de cellules, et il fallait beaucoup plus d’un produit bloquant pour fermer le canal. Cela suggère que les futurs essais de médicaments devront peut-être vérifier la dose pour chaque modification du gène. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Avec certaines modifications du gène, la porte reste coincée grande ouverte tout le temps. Dans des cellules de laboratoire, ces portes faisaient plus de dégâts et étaient plus difficiles à fermer avec un produit qui bloque les portes. Certains enfants qui ont ces modifications ont des problèmes à la fois dans leurs nerfs et dans leurs os. |
| #8Incidence and Clinical Features of TRPV4-Linked Axonal Neuropathies in a USA Cohort of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2Deng 2020 Lire l’analyse complète | Le séquençage Sanger de l’ensemble des 15 exons codants de TRPV4 chez 62 cas index atteints de CMT2 sans diagnostic génétique a identifié deux variants pathogènes déjà décrits, R316C et R269C, soit un rendement diagnostique de 3,2 % (2/62), ou de 2,1 % (2/96) sur l’ensemble de la cohorte ; un troisième variant, I571M, a été jugé bénin ou de très faible pénétrance. Les phénotypes étaient très variables et comprenaient une paralysie des cordes vocales et du nerf phrénique, une scoliose et une surdité sur les fréquences aiguës, avec une électrophysiologie compatible avec une neuropathie axonale. L’absence de pénétrance chez trois apparentés est déduite de l’arbre généalogique, sans génotypage ni examen documenté : cette famille ne permet donc aucune estimation de la pénétrance. | L’équipe a analysé le gène TRPV4 chez 62 personnes atteintes de la forme de CMT qui touche la fibre nerveuse elle-même (le type 2) et dont la cause était inconnue. Deux d’entre elles portaient une modification de TRPV4 déjà connue pour provoquer la maladie. Chez ces deux hommes et chez les proches de l’un d’eux, la maladie prenait des formes très différentes : certains avaient des cordes vocales paralysées, qui affaiblissaient la voix ou gênaient la respiration, l’un entendait mal les sons aigus, et la gravité variait beaucoup. L’article affirme que certains proches portent la modification sans avoir de symptômes, mais ces proches n’ont pas été testés et, d’après l’article, pas non plus examinés. | Des scientifiques ont étudié un gène, TRPV4, chez 62 personnes atteintes d’une maladie des nerfs appelée CMT, et ont trouvé une modification de ce gène chez 2 d’entre elles. Le gène TRPV4 est la recette d’une toute petite porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et des études plus anciennes suggèrent que ces modifications laissent la porte trop ouverte. Même dans une seule famille, la maladie était très différente d’une personne à l’autre. On ne peut pas être sûr que certains proches portent la modification sans être malades, parce que personne n’a vérifié. |
| #9TRPV4 mutations and cytotoxic hypercalcemia in axonal Charcot-Marie-Tooth neuropathiesKlein 2011 Lire l’analyse complète | Le séquençage de TRPV4 chez 53 cas index atteints de CMT axonale a identifié deux variants hétérozygotes du domaine à répétitions ankyrine, R232C (qui ségrège dans une famille où seul le cas index présentait une parésie des plis vocaux) et R316H, survenu de novo, dans 2 des 17 familles CMT2C et dans aucun des 36 cas de CMT2 indifférenciée. Dans des cellules transfectées, les deux mutants présentaient un adressage normal à la membrane plasmique, augmentaient la concentration calcique intracellulaire basale (HEK293) et accroissaient la mort cellulaire dans les cellules HeLa, effet prévenu par le rouge de ruthénium. Les auteurs y voient un gain de fonction constitutif à l’origine d’une cytotoxicité calcique, tout en reconnaissant que d’autres facteurs peuvent intervenir. | L’équipe a analysé le gène TRPV4 chez 53 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs de type CMT2. Elle n’a trouvé de modification que dans deux familles, toutes deux atteintes de la forme CMT2C. Dans l’une, un homme avait une corde vocale paralysée, mais pas sa mère ni sa sœur, qui portaient pourtant la même modification et dont les examens montraient une légère atteinte des nerfs. Chez un autre homme, la modification était nouvelle : elle ne venait pas de ses parents. Dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal défectueux laissait entrer du calcium en trop et, dans l’un des types de cellules, il en mourait davantage, sauf si le canal était bloqué par un produit chimique. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans des cellules que l’on fait pousser dans une boîte, au laboratoire, les portes détraquées trouvées dans deux familles laissaient entrer trop de calcium. Dans un type de cellules, cela les abîmait, sauf quand on bloquait les portes. Dans une même famille, des personnes qui avaient la même porte détraquée n’avaient pas les mêmes symptômes. |
| #10Novel mutations highlight the key role of the ankyrin repeat domain in TRPV4-mediated neuropathySullivan 2015 Lire l’analyse complète | Deux nouveaux variants faux-sens hétérozygotes touchant le même résidu, p.Arg237Gly et p.Arg237Leu, ont été identifiés dans deux familles CMT2C non apparentées ; ils se situent sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4, à côté d’autres arginines associées aux neuropathies. Dans des cellules HEK293T et MN-1 transfectées, les deux variants présentaient un adressage normal mais augmentaient le Ca2+ intracellulaire basal et entraînaient une cytotoxicité abolie par l’antagoniste de TRPV4 HC-067047, ce qui est compatible avec un gain de fonction. Un modèle par homologie suggère que la face convexe est accessible à des partenaires de liaison encore non identifiés ; les données de ségrégation se limitent à deux sujets atteints par famille. | Les chercheurs ont trouvé deux nouvelles modifications dans l’orthographe du gène TRPV4, toutes deux au même endroit (la position 237), dans deux familles atteintes de CMT2C. Cet endroit se trouve dans une partie de la protéine appelée domaine à répétitions ankyrine, où se situent beaucoup d’autres variants de CMT2C. Dans des cellules cultivées en laboratoire, les canaux modifiés laissaient entrer trop de calcium et davantage de cellules mouraient ; une molécule qui bloque TRPV4 empêchait cela. Seules quatre personnes ont été étudiées, et des cellules de laboratoire peuvent ne pas se comporter comme des nerfs humains. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans deux familles atteintes de CMT2C, la porte était modifiée au même petit endroit. Dans des cellules de laboratoire, cette porte laissait entrer trop de calcium et abîmait les cellules. Un produit qui fermait la porte a aidé les cellules dans leur boîte, mais il n’a pas été essayé sur des personnes. |
| #11Exome sequencing identifies a novel TRPV4 mutation in a CMT2C familyLandouré 2012 Lire l’analyse complète | Dans une famille atteinte de CMT2C chez qui le séquençage Sanger était resté négatif, le séquençage de l’exome a identifié un nouveau variant faux-sens hétérozygote de TRPV4, c.557G>A (R186Q), qui ségrège avec la maladie (3 porteurs atteints, 6 non-porteurs non atteints) et est absent chez 200 témoins ; des SNP situés sous les amorces d’origine ont probablement entraîné une amplification monoallélique de l’allèle sauvage. R186 se trouve sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine, comme d’autres mutations responsables de neuropathie. Dans des cellules HEK293 transfectées, R186Q entraînait une hausse modeste du calcium basal et une augmentation de la mort cellulaire, toutes deux bloquées par le rouge de ruthénium, ce que les auteurs interprètent comme une activité constitutive accrue (gain de fonction). | Dans une famille, trois personnes avaient une CMT2C, avec une faiblesse des mains et des pieds, une voix rauque et une respiration bruyante. Un test génétique plus ancien n’avait pas trouvé la cause, parce que ses points de départ tombaient sur des différences de l’ADN courantes et sans conséquence. Une méthode plus récente, qui lit tous les gènes, a trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez les trois personnes atteintes, et chez aucun des six membres non atteints de la famille ni chez 200 personnes sans lien de parenté avec elle. Dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal modifié laissait entrer un peu plus de calcium et tuait davantage de cellules, ce qui suggère qu’il est trop actif. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, toutes les personnes malades avaient le même minuscule changement d’orthographe dans le gène TRPV4. Dans des cellules de laboratoire, la porte modifiée semblait laisser entrer un peu trop de calcium, et elle abîmait les cellules. Le premier test n’avait pas vu ce changement parce qu’il ne lisait que la copie saine du gène : c’est comme si on ne lisait qu’un seul des deux exemplaires d’une page. |
| #12CMT2C with vocal cord paresis associated with short stature and mutations in the TRPV4 geneChen 2010 Lire l’analyse complète | Deux familles de CMT2C à transmission autosomique dominante étaient porteuses de variants hétérozygotes de TRPV4, le nouveau variant S542Y (domaine transmembranaire) et R315W, présents chez les membres atteints et absents chez les apparentés non atteints disponibles comme chez 200 témoins. Les deux familles présentaient une neuropathie axonale à prédominance motrice avec une parésie des plis vocaux variable, allant de l’absence d’atteinte à la dépendance à une trachéotomie, et la famille 1 avait une petite taille, inférieure de plus de 2 DS aux moyennes de la population, ce qui suggère un chevauchement avec les dysplasies squelettiques liées à TRPV4. Aucun variant de TRPV4 n’a été retrouvé chez 20 cas index de CMT familiale sans parésie des plis vocaux. | Les chercheurs ont étudié deux familles atteintes de CMT2C, une maladie héréditaire des nerfs qui affaiblit les muscles et peut toucher les cordes vocales. Chaque famille avait sa propre modification du gène TRPV4. Selon les personnes, les problèmes de cordes vocales étaient absents ou, à l’autre extrême, si sévères qu’il a fallu une ouverture permanente dans le cou pour respirer (trachéotomie). Dans l’une des familles, les femmes atteintes étaient en moyenne nettement plus petites que l’Américaine moyenne, ce qui suggère que la modification du gène pourrait aussi toucher la croissance des os, même si cela repose sur peu de personnes. | Dans deux familles, des personnes avaient une maladie des nerfs, la CMT2C, due à des changements dans un gène appelé TRPV4. Certaines avaient une voix faible ou du mal à respirer, d’autres non, et dans l’une des familles, beaucoup de personnes étaient plutôt petites. Les médecins pensent que ce gène pourrait agir sur les os en plus des nerfs, mais avec deux familles seulement, on ne peut pas en être sûr. |
| #13Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV4 Arg269Cys mutationBerciano 2011 Lire l’analyse complète | Dans une famille porteuse du variant hétérozygote c.805C>T (p.Arg269Cys) de TRPV4, situé dans la région des répétitions ankyrine, les deux membres atteints présentaient des phénotypes remarquablement différents : une neuropathie motrice facio-scapulo-péronière de l’adulte et une amyotrophie spinale distale congénitale avec arthrogrypose et parésie des cordes vocales, l’électrophysiologie étant en faveur d’une axonopathie motrice longueur-dépendante. Trois porteurs âgés de 9, 40 et 70 ans avaient un examen clinique, des études de conduction nerveuse, un EMG et une IRM des jambes normaux, ce que les auteurs interprètent comme une absence de pénétrance. Ces données proviennent d’une seule famille, et les auteurs notent que seuls deux porteurs avaient dépassé l’âge moyen de début. | Cette étude porte sur une famille porteuse d’une modification du gène TRPV4 appelée Arg269Cys. La mère avait une faiblesse des muscles du visage, des omoplates et du bas des jambes, alors que sa fille est née avec des articulations raides et avait de graves problèmes de respiration et de larynx (l’organe de la voix). Trois autres membres de la famille portaient la même modification, mais ne montraient aucun signe de maladie des nerfs, même après des examens minutieux des nerfs et une imagerie des muscles. Les auteurs parlent de pénétrance réduite : certaines personnes qui portent la modification ne développent pas la maladie. Mais ce constat repose sur une seule famille. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, cinq personnes avaient le même changement dans la recette de cette porte. Pourtant, seules deux étaient malades : les trois autres semblaient en parfaite santé quand les médecins les ont examinées. Un même changement dans un gène peut donc toucher les gens de façons très différentes. |
| #14Dominant mutations in the cation channel gene transient receptor potential vanilloid 4 cause an unusual spectrum of neuropathiesZimoń 2010 Lire l’analyse complète | Le séquençage de TRPV4 chez 145 cas index non apparentés atteints de neuropathie héréditaire, dont 83 sélectionnés pour des signes atypiques, a identifié cinq mutations faux-sens hétérozygotes (dont la nouvelle mutation Arg232Cys) dans huit familles ; quatre des cinq touchent des arginines strictement conservées situées sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine. Les phénotypes allaient de l’amyotrophie spinale distale congénitale et de l’amyotrophie spinale scapulo-péronière à la HMSN2C, à la neuropathie motrice héréditaire distale avec parésie des plis vocaux et à la HMSN2 axonale commune, avec une variabilité intra- et interfamiliale marquée et un profil électrophysiologique axonal chez tous les patients explorés. Six porteurs cliniquement non atteints ont été interprétés comme le signe d’une pénétrance réduite, mais leur mode d’évaluation n’est pas décrit et certains étaient jeunes. | Les chercheurs ont analysé le gène TRPV4 chez 145 personnes d’Europe et des États-Unis atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs, et ont trouvé des modifications dans huit familles. Même au sein d’une famille, la maladie pouvait être très différente d’une personne à l’autre : certaines personnes étaient nées avec des pieds bots ou des articulations raides, tandis que chez d’autres, la faiblesse n’est apparue qu’à l’âge adulte. Beaucoup avaient d’autres problèmes, comme une faiblesse des cordes vocales (dans le larynx), une baisse de l’audition ou une colonne vertébrale déviée. Six membres de ces familles portaient la modification du gène mais ont été décrits comme non atteints, ce qui suggère que les porteurs ne tombent pas tous malades. L’article ne dit pas, cependant, avec quel soin ces personnes ont été examinées. | TRPV4 est un gène : il donne au corps la recette d’une toute petite porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans huit familles, une petite faute d’orthographe dans ce gène a causé des problèmes de nerfs. Mais ces problèmes étaient très différents d’une personne à l’autre, même dans une même famille. Quelques membres de ces familles avaient la faute mais avaient l’air d’aller bien. Pourtant, l’article ne dit pas avec quel soin on les a examinés. |
| #15Confirmation of a hereditary motor and sensory neuropathy IIC locus at chromosome 12q23-q24McEntagart 2005 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison dans deux familles supplémentaires a conforté le locus de la CMT2C sur le chromosome 12q23-24 (score LOD multipoint combiné de 2,1, inférieur au seuil conventionnel de 3) et réduit l’intervalle à 3,9 Mb contenant 66 gènes ; l’ataxine-2 a été exclue par séquençage. Sur le plan clinique, l’âge de début allait de la naissance à 62 ans, avec une variabilité intrafamiliale marquée ; deux sujets ont développé une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation à deux niveaux de pression, et des apparentés asymptomatiques présentaient des signes de neuropathie axonale à l’examen clinique et à l’étude de la conduction nerveuse. | Des chercheurs ont étudié deux nouvelles familles atteintes de CMT2C pour vérifier à quel endroit de nos chromosomes se trouvait le gène en cause. Les deux familles désignaient la même partie du chromosome 12, même si le résultat statistique, à lui seul, allait dans ce sens sans être concluant. La zone de recherche s’est réduite à 66 gènes. L’âge d’apparition des symptômes allait de la naissance à 62 ans ; deux personnes ont eu besoin d’appareils pour les aider à respirer, et certains apparentés qui se sentaient bien présentaient des signes de la maladie à l’examen et aux tests. | Des scientifiques cherchaient où se cache le gène de la CMT2C, un peu comme on cherche dans quelle rue se trouve une maison. Deux nouvelles familles ont mené au même quartier, sur le chromosome 12. Dans ces familles, certaines personnes ont été touchées quand elles étaient bébés, d’autres seulement une fois âgées. Certains membres de la famille qui se sentaient bien avaient quand même de petits signes quand un médecin a examiné leurs nerfs. |
| #16A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature reviewChen 2023 Lire l’analyse complète | Ce rapport décrit un père et son fils chinois, hétérozygotes pour le variant p.R316C de TRPV4, aux phénotypes discordants. Le père présentait une neuropathie axonale sensitivo-motrice avec amyotrophie scapulo-péronière (classée comme un chevauchement entre CMT2C et amyotrophie scapulo-péronière), et sa biopsie du nerf sural montrait une perte sévère des fibres myélinisées, avec des amas de régénération et des pseudo-bulbes d’oignon. Le fils présentait un pied bot congénital, des signes neurogènes chroniques à l’EMG et une absence de réponse motrice (CMAP) du nerf fibulaire, sans déficit moteur, un tableau classé comme une SPSMA débutante. Les auteurs s’appuient sur ce cas, complété par une revue de la littérature, pour illustrer la variabilité intrafamiliale. Le diabète ancien du père pourrait contribuer à ses anomalies sensitives et biopsiques, un point que l’article n’aborde pas. | Un père et son fils, en Chine, portent la même modification du gène TRPV4, mais leur maladie ne se présente pas de la même façon. Le père, 58 ans, a des muscles faibles et amaigris autour des épaules et aux jambes, et a perdu de la sensibilité aux mains et aux pieds ; un prélèvement de nerf à la jambe a montré la perte de nombreuses fibres nerveuses. Son fils de 27 ans est né avec un pied bot et n’a pas de faiblesse, mais les examens des nerfs montrent des signes précoces d’atteinte nerveuse. Le père a aussi un diabète ancien, qui peut toucher les nerfs, et l’article n’en parle pas. | Un papa et son fils ont la même petite erreur dans le gène TRPV4. Le papa a des muscles faibles et des pieds engourdis, alors que le fils avait seulement un pied tordu à la naissance et quelques changements quand on a testé ses nerfs. Cela montre qu’une même erreur peut se voir de façon différente chez plusieurs personnes d’une même famille. Le papa a aussi du diabète, qui peut lui aussi abîmer les nerfs : tous ses problèmes ne viennent donc peut-être pas de TRPV4. |
| #17Charcot-Marie-Tooth disease type 2C and scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome in a patient with the R232C TRPV4 mutationKoutsis 2015 Lire l’analyse complète | Une femme de 43 ans, hétérozygote pour le variant p.R232C de TRPV4, présentait un déficit moteur débutant dans l’enfance et lentement évolutif, avec parésie des plis vocaux, paralysie diaphragmatique, décollement des omoplates (scapula alata) et scoliose, tableau compatible avec un syndrome de chevauchement entre CMT2C et SPMA. Les études de la conduction nerveuse montraient une neuropathie axonale purement motrice à 20 ans et une neuropathie axonale sensitivo-motrice sévère à 43 ans, ce que les auteurs interprètent comme un possible glissement phénotypique. Une sœur hétérozygote était décrite comme non atteinte sur le plan clinique et électrophysiologique, ce que les auteurs considèrent comme une preuve de pénétrance réduite, bien que les données à l’appui ne soient pas fournies. | Cette lettre décrit une femme grecque porteuse de la modification R232C du gène TRPV4. Ses problèmes ont commencé dans l’enfance et se sont lentement aggravés. Elle avait des jambes et des épaules faibles, un larynx affaibli et un muscle de la respiration paralysé, et à 40 ans, elle avait besoin d’un fauteuil roulant. À 20 ans, ses examens des nerfs ne montraient une atteinte que des nerfs qui commandent les mouvements ; à 43 ans, les nerfs de la sensibilité étaient touchés eux aussi. Sa sœur a la même modification génétique, mais elle a été décrite comme ne présentant aucun signe, ce qui suggère que cette modification ne rend pas toujours malade. Cependant, l’article donne peu de détails sur la sœur. | C’est l’histoire d’une femme qui a une modification du gène TRPV4. À cause de cela, ses muscles, sa voix et sa respiration sont devenus faibles. Sa maladie a lentement changé au fil des années. Sa sœur a la même modification, mais elle semblait aller bien. C’est un peu comme deux maisons qui ont la même porte abîmée : pour l’instant, on n’a remarqué un problème que dans l’une des deux. |
| #18Severe Multifocal Noninfectious Wound Dehiscence After Cavovarus Reconstruction in TRPV4-Associated Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C: A Case ReportElhaddad 2026 Lire l’analyse complète | Une fillette de 10 ans atteinte de CMT2C due au variant c.806G>A (p.Arg269His) de TRPV4 a présenté une désunion cicatricielle multifocale, à cultures négatives, dans les semaines suivant une reconstruction étendue d’un pied creux varus que les auteurs jugent techniquement appropriée. Les plaies ont guéri après des débridements itératifs, un traitement par pression négative et une matrice temporaire biodégradable, avec une cicatrisation complète à 15 mois. Une culture qualitative d’explants de fibroblastes a montré une migration cellulaire retardée hors de l’explant et une adhérence précoce réduite par rapport à un seul témoin. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une vulnérabilité de la cicatrisation liée à TRPV4, mais précisent qu’un cas isolé ne peut pas établir de lien de causalité. | Cet article décrit une fillette atteinte de CMT2C qui a eu une grosse opération pour redresser un pied très raide et tourné vers l’intérieur. En quelques semaines, plusieurs de ses cicatrices se sont rouvertes, alors qu’il n’y avait pas d’infection. Après des mois de soins spécialisés des plaies, tout a cicatrisé, et 15 mois plus tard, son pied était à plat et stable. En laboratoire, ses cellules de peau s’étalaient plus lentement que celles d’un échantillon de comparaison. Les chirurgiens se demandent si sa modification de TRPV4 rend la cicatrisation plus difficile, mais un seul cas ne permet pas de le prouver. | Une fillette atteinte de CMT2C a eu une grosse opération du pied. Ensuite, ses cicatrices se sont rouvertes, alors qu’il n’y avait pas de microbes. Après beaucoup de soins attentifs, son pied a bien guéri. Les médecins se demandent si sa modification du gène TRPV4 a rendu la guérison plus difficile, mais avec une seule personne, ils ne peuvent pas en être sûrs. |
| #19Remediation of Perceptual Deficits in Progressive Auditory Neuropathy: A Case StudyRance 2024 Lire l’analyse complète | Le suivi longitudinal d’un enfant porteur du variant hétérozygote TRPV4 R316H, atteint d’une neuropathie axonale à prédominance motrice, a montré des seuils en audiométrie tonale normaux et stables, mais une baisse progressive de l’amplitude de l’onde V des potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral et une dégradation de la détection des silences (gap detection), compatibles avec une neuropathie auditive évolutive. La perception binaurale de la parole dans le bruit (sources spatialement séparées) s’est détériorée pendant les 18 premiers mois, puis s’est normalisée après l’adaptation d’un système de microphone déporté, avec une amélioration rapportée même lors des tests sans appareil. Les auteurs l’attribuent à la neuroplasticité, mais s’agissant d’un cas unique sans témoin, la cause de l’amélioration et sa généralisation à la CMT2C restent incertaines. | Cette étude a suivi l’audition d’un garçon atteint de CMT2C pendant 3 ans. Au test auditif habituel, il entendait normalement les sons faibles. Mais les enregistrements de son nerf auditif montraient des signaux de plus en plus faibles, et il avait de plus en plus de mal à distinguer la parole quand il y avait du bruit autour de lui. Cela suggère que le nerf auditif lui-même était touché. Un petit micro porté par son enseignant, qui envoyait sa voix directement à son oreille, l’a beaucoup aidé, et les chercheurs rapportent que son écoute dans le bruit s’est ensuite améliorée, même sans l’appareil. Comme il ne s’agit que d’un seul enfant, sans groupe de comparaison, on ne peut pas savoir avec certitude pourquoi il s’est amélioré, ni si ce serait pareil pour d’autres. | Ce garçon entendait bien les sons, même tout doux. Mais le nerf qui porte les sons jusqu’à son cerveau a marché de moins en moins bien, un peu comme une ligne de téléphone qui se met à grésiller. Du coup, quand il y avait du bruit, les voix devenaient toutes brouillées. Un micro spécial, qui envoyait la voix de son maître ou de sa maîtresse directement dans son oreille, l’a aidé à comprendre. Mais ce n’est qu’un seul garçon, alors on ne sait pas si ça marcherait pareil pour tout le monde. |
| #20Case of Charcot-Marie-Tooth Type 2C Due to a TRPV4 Gene Mutation With Isolated Sudomotor Autonomic DysfunctionBaker 2018 Lire l’analyse complète | Chez une patiente atteinte de CMT2C liée à TRPV4, le test quantitatif de la sudation a montré une production de sueur nettement réduite aux quatre sites, alors que les réponses de la fréquence cardiaque à la respiration profonde et à la manœuvre de Valsalva, ainsi que la réponse au test d’inclinaison, étaient normales, ce qui indique une dysfonction sudomotrice isolée. Les auteurs proposent un lien avec le rôle de TRPV4, canal activé par la chaleur et impliqué dans la thermorégulation, en s’appuyant surtout sur des données obtenues chez les rongeurs. Ce cas unique montre que ce signe peut exister, sans en établir la fréquence ni la cause. | Des médecins ont testé les nerfs qui contrôlent la transpiration, le rythme cardiaque et la tension artérielle chez une femme atteinte de CMT2C. Elle ne produisait presque pas de sueur aux quatre endroits testés, mais les réponses de son cœur et de sa tension étaient normales. Elle avait beaucoup de mal à se rafraîchir. Les auteurs pensent que le canal TRPV4, qui réagit à la chaleur, peut être en cause, mais cette idée vient surtout d’études chez l’animal. | Une femme atteinte de CMT2C ne transpirait presque pas, alors elle avait vite trop chaud, un peu comme une voiture dont le système de refroidissement ne marche pas. Les parties de son corps qui règlent les battements du cœur et la tension allaient bien. Comme il s’agit d’une seule personne, on ne sait pas combien de personnes atteintes de CMT2C ont ce problème. |
| #21Striking phenotypic variability in familial TRPV4-axonal neuropathy spectrum disorderAharoni 2011 Lire l’analyse complète | Dans une même famille, cinq porteurs hétérozygotes du variant R315W de TRPV4, situé dans le domaine à répétitions ankyrine, présentaient une variabilité intrafamiliale frappante, allant d’une paralysie bilatérale des plis vocaux nécessitant une trachéotomie à un adolescent de 14 ans à l’examen pratiquement normal, ce qui est compatible avec une expressivité variable et peut-être une pénétrance réduite. Chez le cas index, le phénotype a évolué d’une neuropathie axonale motrice vers une neuropathie axonale sensitivo-motrice lorsque les examens ont été répétés, et les déformations squelettiques ont été attribuées à la faiblesse plutôt qu’à une dysplasie primitive. L’absence de pénétrance n’est pas fermement établie dans cette famille, car le porteur apparemment non atteint était jeune et a refusé l’étude de la conduction nerveuse. | Dans une même famille, cinq personnes portent la même modification de TRPV4, R315W, mais elles sont touchées de façon très différente. Deux enfants ont eu besoin d’un tube dans le cou pour respirer, parce que leurs cordes vocales ne bougeaient pas, alors qu’un frère de 14 ans fait du sport et a eu un examen presque normal. Il n’a pas eu d’examen des nerfs et il est encore jeune : on n’est donc pas sûr qu’il restera non atteint. Les auteurs disent que les familles devraient savoir que la gravité peut beaucoup varier. | On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, toutes les personnes qui ont la même porte abîmée ont été touchées différemment : certains enfants ont eu besoin d’aide pour respirer, alors qu’un frère fait du sport et semble aller bien pour l’instant. Les médecins ne peuvent pas encore prévoir qui sera plus ou moins touché. |
| #22TRPV4 axonal neuropathy spectrum disorderMcEntagart 2012 Lire l’analyse complète | Cette revue caractérise le spectre des neuropathies axonales liées à TRPV4 comme une neuropathie axonale à prédominance motrice, de transmission autosomique dominante, avec une expressivité variable et une pénétrance réduite. Cette neuropathie est fréquemment associée à une paralysie des cordes vocales, et parfois à une surdité neurosensorielle, à une urgenturie et à une incontinence urinaire. La revue aborde aussi les syndromes de chevauchement entre neuropathie et dysplasie squelettique et les effets des mutations sur la fonction du canal. Les données sur lesquelles elle s’appuie ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Cet article fait le point sur les maladies des nerfs dues à des modifications de TRPV4, qui affaiblissent surtout les muscles en abîmant les nerfs moteurs. Beaucoup de personnes ont aussi des cordes vocales faibles ou paralysées, et certaines ont une perte auditive ou des envies pressantes d’uriner. La maladie se transmet de parent à enfant, sa sévérité varie, et certaines personnes porteuses de la modification peuvent ne présenter que peu de signes, voire aucun. | Un changement dans le gène TRPV4 peut affaiblir les nerfs qui commandent les muscles et la voix. Il peut se transmettre dans une famille, et la maladie peut être forte chez une personne et se voir à peine chez une autre. |
| #23Charcot-Marie-Tooth disease type 2C: a distinct genetic entity. Clinical and molecular characterization of the first European familySantoro 2002 Lire l’analyse complète | Dans la première famille européenne rapportée avec une CMT2C, une liaison avec les loci CMT2A, B, D, E et F et avec le locus de la neuronopathie motrice héréditaire distale de type VII a été exclue, ce qui plaide pour faire de la CMT2C une entité génétiquement distincte. La maladie montrait une pénétrance élevée et une expressivité variable, avec une atteinte des membres apparemment plus sévère dans la plus jeune génération, et la paralysie des plis vocaux n’était pas corrélée à la faiblesse des membres. La taille de la famille et les méthodes d’évaluation ne figurent pas dans le résumé. | Des médecins ont décrit la première famille européenne connue atteinte de CMT2C, un type de CMT qui peut toucher les cordes vocales et les muscles respiratoires. Les tests génétiques ont montré que la maladie n’était liée à aucune des régions génétiques de CMT2 connues à l’époque : il s’agissait donc d’une maladie distincte. La plupart des personnes qui en avaient hérité en présentaient des signes, la sévérité variait, et la faiblesse des cordes vocales d’une personne n’allait pas de pair avec celle de ses bras et de ses jambes. | Dans une famille, beaucoup de personnes avaient la CMT2C, et la maladie touchait chacune d’elles différemment. Certaines avaient une voix faible parce que leurs cordes vocales bougeaient mal, même quand leurs bras et leurs jambes n’étaient pas très faibles. Pour d’autres, c’était l’inverse. |
| #24Clinical, laboratory, and genetic studies of families with Charcot-Marie-Tooth type 2C diseaseLandoure 2011 Lire l’analyse complète | La liaison de deux des cinq familles CMT2C à la région 12q24.11, puis le séquençage de l’intervalle, ont permis d’identifier les mutations faux-sens hétérozygotes R269C et R269H de TRPV4 ; R186Q, R232C et un variant de signification incertaine (D584N) ont été trouvés ensuite. Le locus a été exclu dans une famille, ce qui indique une hétérogénéité génétique. Les résidus en cause dans la neuropathie se situent dans le domaine à répétitions ankyrine N-terminal intracellulaire, sur la face opposée à celle des mutations de dysplasie squelettique. R269C et R269H présentaient un adressage normal mais augmentaient la cytotoxicité ainsi que les courants constitutifs et activés, ce qui est compatible avec un gain de fonction. Les méthodes et les données ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Ce travail de thèse a porté sur cinq familles atteintes de CMT2C. Dans deux d’entre elles, la maladie a été reliée à un segment du chromosome 12, où des variants du gène TRPV4 ont été trouvés. Dans une autre famille, la maladie n’était pas liée à cette région : la CMT2C peut donc avoir plus d’une cause. Dans des cellules cultivées en laboratoire, deux des variants de TRPV4 faisaient passer plus de courant par le canal et abîmaient les cellules. Sur une partie de la protéine, les variants responsables de la maladie des nerfs se trouvaient d’un côté, et ceux qui causent une maladie des os, d’un autre côté. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Grâce à ces recherches, on a découvert que, dans certaines familles atteintes de CMT2C, la porte a un petit défaut. Dans des cellules de laboratoire, la porte détraquée laissait passer plus de calcium que d’habitude et abîmait les cellules. Dans une famille, la maladie ne semblait pas venir de cette porte. |
| #25Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresisDyck 1994 Lire l’analyse complète | Dyck et ses collègues ont décrit deux familles à transmission autosomique dominante atteintes d’une neuropathie héréditaire sensitivo-motrice axonale, caractérisée par une faiblesse variable des membres, des cordes vocales et des muscles intercostaux, une perte sensitive asymptomatique, un début dans la petite enfance ou l’enfance dans les formes sévères, et une espérance de vie réduite par l’insuffisance respiratoire chez les patients sévèrement atteints. Des vitesses de conduction normales la plaçaient parmi les HMSN II, et ils l’ont désignée sous le nom de HMSN IIc. Aucune liaison aux loci HMSN IA (17p) et IB (1q) n’a été démontrée dans une grande famille. | Cet article de 1994 est la première description de la maladie aujourd’hui appelée CMT2C. Dans deux familles, elle provoquait une faiblesse des bras et des jambes, des cordes vocales et des muscles qui servent à respirer, avec une sévérité très variable d’une personne à l’autre. Certaines personnes avaient perdu de la sensibilité sans s’en rendre compte. Chez les plus sévèrement atteintes, la maladie commençait dans l’enfance, et l’insuffisance respiratoire raccourcissait leur vie. La vitesse des signaux nerveux était normale, ce qui montrait que les fibres nerveuses elles-mêmes (les axones) étaient touchées : les auteurs l’ont donc appelée HMSN IIc. | C’est le premier article sur la CMT2C. Des médecins ont rencontré deux familles dans lesquelles la maladie affaiblissait les bras, les jambes, la voix et les muscles de la respiration, plus chez certaines personnes que chez d’autres. Certaines personnes avaient perdu un peu de sensibilité sans le savoir, comme un détecteur de fumée dont la pile s’use sans faire de bruit : seul un test permet de s’en apercevoir. |
| #26Varying occurrence of vocal cord paralysis in a family with autosomal dominant hereditary motor and sensory neuropathyDonaghy 1999 Lire l’analyse complète | Dans une famille britannique atteinte de HMSN axonale à transmission autosomique dominante, le cas index a présenté à 41 ans une paralysie du nerf laryngé récurrent associée à une paralysie du nerf abducens, tandis que la mère et la sœur avaient une polyneuropathie asymptomatique confirmée par l’électrophysiologie. Les auteurs y voient la deuxième famille de HMSN IIC décrite, remarquable par une atteinte laryngée de début adulte, et plaident pour un dépistage clinique et électrophysiologique des apparentés au premier degré. Aucune confirmation moléculaire n’était disponible. | Des médecins décrivent une famille britannique dans laquelle une personne a perdu à 41 ans l’usage d’un nerf des cordes vocales, après 4 ans de symptômes liés aux nerfs dans les bras et les jambes. Sa mère et sa sœur se sentaient parfaitement bien, mais des examens des nerfs (qui mesurent la façon dont les signaux circulent le long des nerfs) ont montré qu’elles avaient la même maladie des nerfs. Les médecins en ont conclu qu’il faudrait examiner et tester les proches parents, car se sentir bien ne prouve pas qu’on n’est pas atteint. | Dans une famille, une personne avait une voix faible à cause d’une maladie des nerfs héréditaire, probablement la CMT2C. Sa maman et sa sœur se sentaient bien, mais un examen des nerfs a montré qu’elles l’avaient aussi. C’est comme une voiture qui roule bien, mais dont la révision révèle quand même un défaut. |
| #27Comprehensive analysis of the TRPV4 gene in a large series of inherited neuropathies and controlsFawcett 2012 Lire l’analyse complète | Chez 422 patients atteints de CMT2 ou de dHMN, sans mutation identifiée dans les gènes les plus fréquemment en cause, le séquençage de TRPV4 a identifié cinq nouveaux variants absents chez les témoins ; seuls G20R, N302Y et T701I ont été considérés comme potentiellement pathogènes, soit une fréquence des mutations de TRPV4 inférieure à 1 %. La pathogénicité n’a été établie ni par des études fonctionnelles ni par la ségrégation. Le variant non-sens Y567X entraînait une dégradation de l’ARNm par le mécanisme NMD (nonsense-mediated decay), sans diminution de la protéine TRPV4 dans les lymphoblastes ; les auteurs en déduisent que l’haploinsuffisance ne suffit pas à provoquer une neuropathie et que le gène TRPV4 présente de nombreux variants rares bénins. | Les chercheurs ont analysé le gène TRPV4 chez 422 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs dont la cause restait inconnue. Moins de 1 % d’entre elles avaient une modification de TRPV4 qui pourrait causer la maladie, et même dans ces cas, la nocivité de la modification n’a pas été prouvée. Certaines modifications rares de TRPV4, dont une qui raccourcit la protéine, semblaient sans danger. Les auteurs estiment donc que toute nouvelle modification de TRPV4 doit être vérifiée avec soin avant d’en informer les patients. | Des scientifiques ont examiné le gène TRPV4 chez 422 personnes qui ont des problèmes de nerfs. Ce gène est comme la recette d’une toute petite porte dans nos cellules. Très peu de ces personnes avaient un changement qui pourrait causer des ennuis. Et certains changements ressemblaient à des fautes de frappe sans conséquence, comme une petite faute d’orthographe qui ne change pas le sens d’une phrase. |
| #28Hereditary motor and sensory neuropathy type 2C is genetically distinct from types 2B and 2DNagamatsu 2000 Lire l’analyse complète | Dans une grande famille atteinte de HMSN 2C à transmission autosomique dominante (12 sujets atteints, 11 à risque), l’analyse de liaison bipoint et multipoint a exclu les loci de la HMSN 2B (3q13-q22) et de la HMSN 2D (7p14), avec des scores LOD multipoints inférieurs à -2 sur les deux régions, selon un modèle à pénétrance de 0,99 sans phénocopie. Compte tenu de l’exclusion antérieure de la HMSN 2A, les auteurs en déduisent l’existence d’au moins 4 types génétiquement distincts de HMSN 2 autosomique dominante. Le locus de la HMSN 2C lui-même n’a pas été cartographié. | Les chercheurs ont étudié une grande famille atteinte de CMT2C, une maladie héréditaire des nerfs qui peut aussi affaiblir les cordes vocales et le principal muscle de la respiration (le diaphragme). Ils ont vérifié si la maladie se transmettait avec deux segments d’ADN déjà associés à d’autres types de CMT2. Ce n’était pas le cas : le gène de la CMT2C devait donc se trouver ailleurs dans le génome. Cette étude n’a pas trouvé où. | Des scientifiques cherchaient le gène responsable de la maladie des nerfs d’une famille, un peu comme on cherche une clé perdue dans une grande maison. Ils ont fouillé deux pièces où l’on avait trouvé les clés d’autres maladies qui ressemblent à celle-ci, et la clé n’y était pas. Il leur restait à fouiller tout le reste de la maison. |
| #29TRPV4 disrupts mitochondrial transport and causes axonal degeneration via a CaMKII-dependent elevation of intracellular Ca2Woolums 2020 Lire l’analyse complète | L’expression de TRPV4 humain R269C dans les neurones de drosophile provoquait un dysfonctionnement neuronal et une dégénérescence axonale et dendritique dose-dépendants et dépendants du pore, compatibles avec un mécanisme de gain de fonction, et l’antagoniste GSK2193874 réduisait la dégénérescence. Un crible de gènes modificateurs a identifié CaMKII comme nécessaire à l’hyperexcitabilité, à l’élévation du Ca2+ et à la toxicité induites par R269C, et l’inhibition de CaMKII réduisait les réponses Ca2+ médiées par TRPV4 dans des neurones trigéminaux de souris en culture. R269C altérait le transport axonal des mitochondries avant la dégénérescence, et Miro modulait la toxicité d’une manière dépendante de sa liaison au Ca2+ ; toutes les données proviennent de modèles de surexpression. | Les chercheurs ont introduit un gène TRPV4 humain porteur d’une mutation de neuropathie chez des mouches du vinaigre et dans des cellules nerveuses de souris en boîte de Petri. Le canal défectueux laissait entrer trop de calcium, rendait les cellules nerveuses trop actives, ralentissait le déplacement des mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) le long des fibres nerveuses, et abîmait ces fibres. Bloquer TRPV4 avec un médicament, ou freiner une enzyme appelée CaMKII, diminuait les lésions chez la mouche, mais cela n’a pas été testé chez l’humain. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules nerveuses, et cette mutation fait que la porte s’ouvre trop facilement. Chez des mouches, trop de calcium a bloqué les petits camions de livraison qui transportent des batteries le long du nerf. Un médicament qui ferme la porte a aidé les nerfs des mouches, mais on ne l’a pas essayé chez l’humain. |
| #30Neuropathy-causing TRPV4 mutations disrupt TRPV4-RhoA interactions and impair neurite extensionMcCray 2021 Lire l’analyse complète | Le domaine à répétitions ankyrine (ARD) de TRPV4 lie directement RhoA sous sa forme inactive, liée au GDP, et cette liaison freine réciproquement l’activité du canal TRPV4 et l’activation de RhoA. Les mutations responsables de neuropathie touchant des arginines de surface de l’ARD (R232C, R237L, R269C, R315W) abolissent presque totalement l’interaction, indépendamment de l’activité du canal, alors que les mutations de dysplasie squelettique (I331F, D333G) conservent une liaison variable. La perte de cette liaison, associée à l’activation de RhoA induite par le calcium, altère la croissance des neurites dans les cellules MN-1, et un Rho1 dominant négatif corrige la dégénérescence axonale et dendritique dans un modèle de drosophile exprimant TRPV4 R269C. Toutes les données proviennent de lignées cellulaires, de protéines purifiées et de drosophiles. | TRPV4 est un canal situé à la surface des cellules. Cette étude a constaté qu’il retient une autre protéine, RhoA, qui commande l’échafaudage interne de la cellule. Les mutations de TRPV4 qui causent une maladie des nerfs l’empêchent de retenir RhoA : RhoA devient alors trop active, et les prolongements des cellules cultivées en boîte de Petri, semblables à ceux des neurones, poussent mal. Chez des mouches porteuses d’une mutation humaine de TRPV4 responsable de neuropathie, bloquer leur propre version de RhoA a protégé leurs fibres nerveuses. Tout cela a été fait sur des cellules et des mouches : on ne sait donc pas encore si la même chose se produit chez l’humain. | TRPV4, c’est comme une porte dans une cellule nerveuse. Cette porte tient aussi en laisse un chien appelé RhoA, qui peut tirer sur les branches de la cellule pour les faire rentrer. Avec les changements de la CMT2C, la porte lâche la laisse : RhoA tire trop fort et les branches restent courtes. Calmer RhoA a aidé chez des mouches, mais on ne l’a pas testé chez les humains. |
| #31TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and diseaseKwon 2023 Lire l’analyse complète | Les structures de cryo-EM du TRPV4 humain entier copurifié avec RhoA (3,30 à 3,75 Å) montrent une RhoA ancrée à la membrane et liée aux répétitions ankyrine AR2 à AR5 de chaque sous-unité, où elle limite la rotation en bloc du domaine à répétitions ankyrine qui accompagne l’ouverture du canal par ses ligands. La plupart des résidus mutés dans la neuropathie (R237, R269, R315, R316) se situent sur cette interface, et des mutations de l’interface, dans l’une ou l’autre protéine, ont réduit la liaison et augmenté l’entrée de calcium par TRPV4 dans des lignées cellulaires, ce qui conforte l’hypothèse d’une perte de l’inhibition exercée par RhoA comme mécanisme du gain de fonction. Les agonistes et l’antagoniste GSK279, en développement clinique, partagent une poche de liaison dans le domaine de type capteur de voltage, qui ne recouvre aucune mutation pathogène connue. | TRPV4 est un canal situé à la surface de la cellule, qui laisse entrer le calcium. À l’aide d’un microscope très puissant, les chercheurs ont vu qu’une autre protéine, RhoA, agrippe la partie interne de TRPV4 et semble l’empêcher de s’ouvrir trop facilement. Beaucoup des modifications du gène qui provoquent la maladie des nerfs liée à TRPV4 se situent exactement là où RhoA s’accroche, et rompre cette prise dans des cellules cultivées au laboratoire a fait entrer plus de calcium par le canal. Les chercheurs ont aussi vu où se fixe un bloqueur de TRPV4, ce qui pourrait aider à concevoir des médicaments, mais cela n’a pas été testé dans la CMT2C. | On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule, et RhoA comme une main qui tient cette porte à moitié fermée. Dans la CMT2C, les erreurs de la porte se trouvent justement là où la main s’accroche : la porte pourrait donc s’ouvrir trop grand. Cela a été observé dans des expériences de laboratoire, pas encore chez les personnes. |
| #32Profiling the TRPV4 ankyrin repeat domain interactome and its disruption by neuromuscular disease-causing mutationsLoder 2026 Lire l’analyse complète | À l’aide d’une puce à protéines couvrant le protéome humain, les auteurs ont identifié 78 partenaires de liaison candidats du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 sauvage ; 21 d’entre eux n’étaient pas détectés avec les mutants R269C et R315W, responsables de maladies neuromusculaires, mais restaient détectés avec le mutant D333G de dysplasie squelettique. Dans des cellules MN-1 transfectées, la co-immunoprécipitation d’ARHGEF10 était plus faible avec les mutants, et la surexpression d’ARHGEF10 supprimait les réponses calciques médiées par TRPV4 sauvage, mais pas par les mutants, ce qui suggère que la perte d’une interaction inhibitrice peut contribuer au gain de fonction. Ces résultats, obtenus en système acellulaire et en surexpression, doivent être confirmés dans des tissus natifs. | Le canal TRPV4 possède une région, appelée domaine à répétitions ankyrine, qui fonctionne comme une poignée que d’autres protéines peuvent saisir. Les chercheurs ont testé lesquelles, parmi plus de 17 000 protéines humaines, attrapent cette poignée, et ont trouvé 78 partenaires probables. Les modifications responsables des maladies des nerfs et des muscles liées à TRPV4 semblaient empêcher 21 d’entre eux de s’y accrocher. Un partenaire, ARHGEF10, semblait calmer le canal normal, mais pas les versions modifiées ; cela n’a toutefois été montré que dans des cellules cultivées en laboratoire. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cette porte a une poignée que d’autres protéines, des sortes d’assistantes, peuvent tenir pour l’empêcher de trop s’ouvrir. Les scientifiques ont découvert qu’avec les portes modifiées qui causent la maladie, certaines assistantes, par exemple celle qui s’appelle ARHGEF10, tiennent peut-être moins bien la poignée. On l’a vu au laboratoire, dans des boîtes de Petri, et pas chez des personnes. |
| #33Mutant TRPV4-mediated toxicity is linked to increased constitutive function in axonal neuropathiesFecto 2011 Lire l’analyse complète | Dans trois lignées cellulaires transfectées de façon transitoire (HEK293, HeLa, Neuro2a), les formes R269H, R315W et R316C de TRPV4 étaient adressées à la membrane plasmique et entraînaient, par rapport au type sauvage, un calcium intracellulaire basal et une réponse calcique au 4αPDD plus élevés, ainsi qu’une mort cellulaire accrue, effets bloqués par le rouge de ruthénium. Dans les cellules HeLa, R269H augmentait la densité du courant sensible au rouge de ruthénium et la probabilité d’ouverture du canal unitaire, sans modifier la conductance unitaire, ce qui est compatible avec une altération du gating et peut-être une insertion membranaire accrue. Les auteurs concluent que ces mutations responsables de neuropathie agissent par gain de fonction, une conclusion tirée uniquement de la surexpression dans des lignées cellulaires. | TRPV4 est un canal qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les études précédentes ne s’accordaient pas : les modifications responsables de la maladie le font-elles travailler trop, ou pas assez ? Dans trois types de cellules cultivées en laboratoire, cette équipe a constaté que trois modifications connues faisaient s’ouvrir le canal plus souvent, laissaient entrer plus de calcium et tuaient davantage de cellules, et qu’un produit chimique bloquant le canal empêchait ces effets. Cela appuie l’idée que ces modifications rendent le canal trop actif, mais l’étude n’a porté que sur des lignées cellulaires de laboratoire. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse passer le calcium. Dans des cellules cultivées en boîte de Petri (au laboratoire), les portes défectueuses restaient ouvertes plus souvent que les portes normales et laissaient entrer trop de calcium, ce qui abîmait les cellules. Un produit qui bloque la porte a empêché ces dégâts, mais seulement dans la boîte de Petri. |
| #34Structural and biochemical consequences of disease-causing mutations in the ankyrin repeat domain of the human TRPV4 channelInada 2012 Lire l’analyse complète | Les structures cristallines du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 humain, avec et sans ATP, montrent que la liaison du ligand modifie principalement la boucle flexible Finger 3 ; la dénaturation thermique, l’accessibilité des cystéines et la dynamique moléculaire dirigée (en partie sur TRPV1) indiquent que l’ATP stabilise le domaine. Les substitutions d’arginine associées aux neuropathies se situent sur la face convexe, alors que les mutations des dysplasies squelettiques se trouvent surtout sur la face concave. La plupart des 13 mutants pathogènes réduisaient la stabilité thermique du domaine et certains modifiaient la liaison de l’ATP, mais aucune de ces deux propriétés ne distinguait le phénotype neuropathique du phénotype squelettique, ce qui implique l’existence d’autres mécanismes de régulation. | Le canal TRPV4 comporte une partie appelée domaine à répétitions ankyrine, située à l’intérieur de la cellule, qui aide à régler le comportement du canal. Les chercheurs ont fabriqué cette partie dans des bactéries et ont déterminé sa forme en 3D, avec et sans ATP, une petite molécule qui ajuste finement le fonctionnement du canal. Les modifications responsables de maladies des nerfs se trouvent sur une face de cette partie, et celles des maladies des os se trouvent surtout sur l’autre. La plupart des modifications rendaient cette partie moins stable quand on la chauffait, et certaines changeaient sa façon de retenir l’ATP ; mais aucun de ces résultats n’expliquait pourquoi certaines modifications touchent les nerfs et d’autres les os. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cette étude s’est intéressée à la poignée de la porte, du côté intérieur. Les scientifiques ont repéré où se trouvent, sur cette poignée, les changements qui causent des maladies des nerfs et ceux qui causent des maladies des os. Mais ils ne pouvaient toujours pas expliquer pourquoi certains changements abîment les nerfs et d’autres les os. |
| #35TRPV4 channel activity is modulated by direct interaction of the ankyrin domain to PI(4,5)P2Takahashi 2014 Lire l’analyse complète | Le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 lie les phosphoinositides, préférentiellement le PI(4,5)P2, sur un site défini par une structure cristallographique à 1,9 Å de l’ARD de poulet complexé à l’IP3, et la liaison du PI(4,5)P2 inhibe l’activité du canal dans les cellules HEK293. Les mutations pathogènes R269H, R315W et R316H déstabilisaient l’ARD, entraînaient la perte de la liaison au PI(4,5)P2 et de la sensibilité à celui-ci, et s’accompagnaient de courants de gain de fonction et d’une mort cellulaire accrue, alors que R232C conservait sa sensibilité au PI(4,5)P2. Reste à établir si c’est la perte de la régulation par le PI(4,5)P2, et non des modifications d’autres interactions dues à l’instabilité du domaine, qui est à l’origine du gain de fonction. | TRPV4 possède une partie appelée domaine ankyrine, située juste à l’intérieur de la cellule. Cette étude a constaté que cette partie s’accroche à une graisse de la membrane cellulaire, appelée PI(4,5)P2, et que ce contact freine l’activité du canal. Trois mutations liées à la CMT2C et à l’amyotrophie spinale rendaient cette partie instable, l’empêchaient de s’accrocher et laissaient le canal plus actif. Une autre mutation (R232C) agissait autrement. Tous les tests ont été faits sur des cellules dérivées du rein cultivées au laboratoire, et non sur des nerfs. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule. Elle a une poignée qui, d’habitude, s’accroche au mur pour empêcher la porte de trop s’ouvrir. Certains changements responsables de la CMT2C semblent rendre la poignée branlante : elle n’arrive plus à s’accrocher, et la porte s’ouvre trop facilement, du moins dans des cellules cultivées au laboratoire. |
| #36The impact of TRPV4 pathogenic mutations on barrier integritySampaio 2025 Lire l’analyse complète | Dans des mesures d’impédance (ECIS), l’activation pharmacologique de TRPV4 (GSK101) altérait la fonction de barrière des HUVEC, un effet que prévenaient une extinction partielle de TRPV4 par CRISPR ou l’inhibiteur ABS-0872. L’expression transitoire, dans des cellules ARPE-19, des 51 variants de TRPV4 classés pathogènes ou probablement pathogènes dans ClinVar augmentait le calcium basal pour 47 des 51 variants, mais n’altérait la barrière que pour 7 des 22 variants de neuropathie périphérique (situés pour la plupart dans le domaine à répétitions ankyrine), 8 des 13 variants de dysplasie métatropique et aucun autre variant de dysplasie squelettique, sans corrélation entre activité basale et altération de la barrière. ABS-0872 inhibait les canaux mutants et prévenait in vitro la perte de la fonction de barrière, ou la corrigeait lorsqu’il était administré précocement ; les auteurs, tous salariés de l’entreprise, qualifient la corrélation génotype-phénotype de faible. | Les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins, comme certaines autres, se serrent les unes contre les autres pour former une barrière étanche. Dans des cellules cultivées en laboratoire, activer TRPV4 fragilisait cette barrière, tout comme le variant R269C, lié à la CMT2C. Quand l’équipe a testé, dans une lignée de cellules de l’œil, les 51 variants de TRPV4 connus pour causer une maladie, presque tous faisaient entrer plus de calcium par le canal. Mais seuls certains fragilisaient la barrière : 7 des 22 variants liés à une maladie des nerfs, la plupart des variants responsables d’une maladie des os sévère (la dysplasie métatropique), et aucun des variants des autres maladies des os. Le bloqueur expérimental ABS-0872, mis au point par l’entreprise qui a mené l’étude, protégeait la barrière et l’aidait à se rétablir dans ces cellules, mais il n’a été testé ni chez l’animal ni chez l’humain dans cet article. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans une petite boîte, au laboratoire, des cellules se tiennent normalement par la main, bien serrées, pour former un mur. Quand certaines portes abîmées restaient coincées ouvertes, les cellules se lâchaient un peu la main, et des fuites apparaissaient dans le mur. Un nouveau médicament, qui referme en partie la porte, les a aidées à se tenir de nouveau la main. Tout cela s’est passé dans des cellules au laboratoire, pas chez des personnes. |
| #37Combined clinical, structural and cellular studies discriminate pathogenic and benign TRPV4 variantsBerth 2025 Lire l’analyse complète | Dans des tests de surexpression hétérologue, les variants pathogènes connus de TRPV4 ont systématiquement montré un gain de fonction (élévation du calcium basal et du calcium induit par l’hypotonie, cytotoxicité accrue). Les variants à gain de fonction se regroupaient sur des résidus chargés du domaine à répétitions ankyrine situés à l’interface avec RhoA, ainsi que dans la région centrale intrinsèquement désordonnée (S93F, S94L, P97R), où l’effet de P97R dépendait de la liaison au PIP2 ; les variants du domaine transmembranaire et ceux du domaine à répétitions ankyrine éloignés de l’interface avec RhoA présentaient une fonction normale ou diminuée et ont été classés probablement bénins. L’intégration des données fonctionnelles a modifié la classe ACMG de 9 des 19 variants cliniques. Chez un petit nombre de patients, le gain de fonction était associé à un début congénital, à une parésie des cordes vocales et à une atteinte à prédominance motrice ; mais l’approche postule que le gain de fonction est le mécanisme de la maladie, et elle n’a pas été validée sur des variants bénins connus. | TRPV4 est un canal situé à la surface des cellules, qui laisse entrer le calcium. Les chercheurs ont introduit 30 modifications différentes de TRPV4 dans des cellules cultivées en laboratoire, puis ont regardé si chacune rendait le canal trop actif et nocif pour les cellules. Les modifications connues pour causer la maladie le rendaient trop actif ; beaucoup de modifications de signification incertaine ne le faisaient pas, et l’équipe les a donc jugées probablement sans danger. Les personnes dont la modification rendait le canal trop actif avaient tendance à présenter des troubles dès la naissance, une faiblesse du larynx ou surtout une faiblesse musculaire ; mais ce profil repose sur une poignée de patients seulement et sur des cellules de laboratoire, pas sur des nerfs. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les scientifiques ont testé beaucoup de petites fautes d’orthographe dans les instructions du gène TRPV4. Ils ont découvert que celles dont on sait qu’elles rendent malade coincent la porte : elle reste trop ouverte. Beaucoup d’autres laissent la porte marcher normalement, et elles ne sont probablement pas dangereuses. Ils ont fait ces tests sur des cellules dans une boîte, au laboratoire, et chez quelques personnes seulement : c’est donc une aide utile, mais pas une réponse définitive. |
| #38Multiubiquitination of TRPV4 reduces channel activity independent of surface localizationAisenberg 2022 Lire l’analyse complète | TRPV4 est multiubiquitiné principalement dans ses régions intrinsèquement désordonnées (IDR) N- et C-terminales, et l’ubiquitination de l’IDR N-terminale régule négativement l’activité du canal sans modifier son abondance à la membrane plasmique, en partie par l’intermédiaire de la liaison au PIP2. Le mutant R269C, responsable de neuropathie, présentait une ubiquitination réduite dans les cellules HEK293T et chez la drosophile ; un antagoniste ou une mutation inactivant le pore rétablissait l’ubiquitination, ce qui indique que cette diminution est secondaire au gain de fonction. La surexpression de NEDD4 réduisait en partie l’hyperactivité de R269C et de R237L dans des lignées cellulaires. | Les cellules peuvent coller sur les protéines de minuscules étiquettes, appelées ubiquitine, pour changer leur fonctionnement. Cette étude a constaté que ces étiquettes, placées sur une extrémité de TRPV4, agissent comme un frein : elles réduisent la quantité de calcium que le canal laisse entrer, sans retirer le canal de la surface de la cellule. Un variant responsable de CMT2C (R269C) portait moins d’étiquettes, semble-t-il parce que le canal était déjà trop actif. Ajouter des étiquettes grâce à une enzyme appelée NEDD4 a en partie calmé le canal défectueux dans des cellules cultivées en laboratoire. | TRPV4 est une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. La cellule peut y coller de petites étiquettes qui servent de frein. Dans la CMT2C, la porte est coincée en position trop ouverte, et elle a moins d’étiquettes-freins. En ajouter davantage a aidé à refermer un peu la porte dans des cellules de laboratoire, mais personne ne l’a essayé chez les humains. |
| #39Structure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoANadezhdin 2023 Lire l’analyse complète | Les structures de TRPV4 humain entier obtenues par cryomicroscopie électronique (environ 3,0 Å) ont révélé une RhoA endogène liée au GDP, fixée sur la face membranaire du domaine à répétitions ankyrine, avec des résidus d’interface (R232, R237, D263, R269, R315, R316) qui coïncident en grande partie avec des sites de mutations pathogènes. Une substitution à l’interface, R316A, augmentait l’entrée basale de calcium, ce qui concorde avec un rôle inhibiteur de RhoA. L’agoniste 4α-PDD et l’antagoniste HC-067047 se fixent tous deux à la base du faisceau S1-S4 ; la fixation de l’agoniste ouvre le pore, tandis que l’inhibition fait intervenir une transition de l’hélice π en hélice α dans S6. Le lien avec la neuropathie est déduit de la cartographie des positions, et non testé ici avec des variants de patients. | Grâce à un microscope électronique très puissant, les chercheurs ont obtenu une image 3D détaillée du canal TRPV4 humain. Ils ont trouvé une protéine appelée RhoA, capable de réduire l’activité de TRPV4, accrochée à la région ankyrine du canal. Les points précis où RhoA touche TRPV4 sont pour la plupart des endroits où des modifications responsables de maladies ont été trouvées, dont des modifications liées à la neuropathie. Les chercheurs ont aussi montré où se fixent une molécule qui ouvre le canal et une molécule qui le bloque, ce qui pourrait aider à concevoir des médicaments à l’avenir. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et RhoA est comme une main qui aide à empêcher la porte de trop s’ouvrir. Les scientifiques ont pris une photo ultra-détaillée et ont vu que la main tient la porte exactement là où se trouvent beaucoup de changements qui causent des maladies. Cela suggère qu’avec ces changements, la main pourrait moins bien tenir la porte, mais il faut encore le vérifier. |
| #40Gain-of-function mutations of TRPV4 acting in endothelial cells drive blood-CNS barrier breakdown and motor neuron degeneration in miceSullivan 2024 Lire l’analyse complète | Chez des souris knock-in porteuses, dans le gène Trpv4 endogène, des mutations R269C (homozygote) ou R232C (hétérozygote) responsables de CMT2 et de dSMA, un gain de fonction de TRPV4 dans les cellules endothéliales vasculaires du système nerveux s’accompagne d’une rupture focale de la barrière hémato-médullaire dans la moelle cervicale haute, d’une perte de la protéine de jonction serrée ZO-1, d’une dégénérescence motoneuronale régionale et d’une létalité précoce. La délétion de l’allèle muté dans les cellules endothéliales (Cdh5Cre, Tie2Cre), mais non dans les neurones, les cellules gliales ou le muscle, corrige le phénotype, ce qui indique un mécanisme non autonome sur le plan cellulaire. L’administration systémique de GSK2193874 instaurée dès l’apparition des symptômes restaure l’intégrité de la barrière, protège les motoneurones de C1 et rétablit la survie de façon dose-dépendante chez les souris R269C. Aucun tissu humain n’a été étudié et la maladie murine ne reflète que l’extrémité sévère du spectre humain. | TRPV4 est un canal, une sorte de porte à la surface de la cellule qui laisse entrer le calcium. Les chercheurs ont introduit chez des souris deux modifications de TRPV4 responsables de la maladie : ces souris sont devenues faibles, ont perdu des cellules nerveuses en haut de la moelle épinière et sont mortes jeunes. Le canal défectueux fonctionnait trop fort dans les cellules qui tapissent les petits vaisseaux sanguins, et la barrière protectrice entre le sang et la moelle épinière s’est mise à fuir par plaques, juste à côté des motoneurones (les cellules nerveuses qui commandent les muscles). Retirer le gène défectueux de ces cellules des vaisseaux, ou injecter un bloqueur de TRPV4 dès l’apparition des symptômes, a stoppé la fuite et sauvé les souris, mais rien de tout cela n’a été testé chez l’humain. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Chez ces souris, la porte restait trop ouverte dans la paroi des tout petits vaisseaux sanguins : les vaisseaux de la moelle épinière fuyaient, comme un tuyau fendu, et les cellules nerveuses juste à côté étaient abîmées. Un médicament qui referme la porte a arrêté la fuite et aidé les souris. Mais c’étaient de très jeunes souris très malades, et on ne sait pas encore si la même chose se passe chez les personnes, ni si ce médicament les aiderait. |
| #41Intrafamilial variable hearing loss in TRPV4 induced spinal muscular atrophyOonk 2014 Lire l’analyse complète | Dans une famille porteuse du variant R269H de TRPV4, situé dans la quatrième répétition ankyrine, les quatre porteurs hétérozygotes présentaient une surdité neurosensorielle légère à moyenne, aux configurations audiométriques différentes ; chez les trois qui disposaient d’audiogrammes successifs, l’aggravation dépassait les normes liées à l’âge, sur des fréquences différentes. La sévérité de l’atteinte auditive n’était pas corrélée à celle du phénotype neuromusculaire. Avec quatre porteurs et un phénotype d’amyotrophie spinale, ces résultats décrivent cette famille, mais ne permettent d’établir ni la fréquence ni le mécanisme de cette atteinte dans la CMT2C. | Des chercheurs ont testé l’audition d’une famille néerlandaise porteuse d’une modification de TRPV4, R269H, que l’on retrouve aussi chez certaines personnes atteintes de CMT2C. Les quatre apparentés porteurs de cette modification avaient une perte auditive venant de l’oreille interne ou du nerf auditif, remarquée pour la première fois entre 35 et 62 ans. Chez trois d’entre eux, les tests ont confirmé qu’elle s’aggravait avec le temps. Le profil différait d’une personne à l’autre, et la gravité de la perte auditive ne correspondait pas à celle de la faiblesse musculaire. La famille est petite : ce sont des observations, pas des règles. | Quatre personnes d’une même famille avaient le même changement dans leur gène TRPV4, et, une fois adultes, toutes ont remarqué que leur audition baissait petit à petit. C’était comme quatre radios avec la même panne, qui perdent chacune des sons différents. La faiblesse de leurs jambes ne permettait pas de deviner à quel point leur audition serait touchée. |
| #42TRPV4 neuropathy-causing mutations localize to the convex face of the ankyrin repeat domain (réponse publiée dans la correspondance de « Neurology » au sujet de l’article « Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathy »)Sullivan 2014 Lire l’analyse complète | Dans une lettre répondant à Echaniz-Laguna et al. (2014), Sullivan et ses collègues indiquent que le variant TRPV4 Arg186Gln avait déjà été rapporté, avec sa localisation dans le domaine à répétitions ankyrine (ARD) et ses effets fonctionnels en modèle cellulaire. Ils affirment aussi que les arginines mutées (Arg186, Arg232, Arg269, Arg315 et Arg316) sont situées sur la face convexe de l’ARD et non sur sa face concave, et soutiennent que la localisation des résidus a une incidence sur la pathogénicité. La lettre cite des structures cristallographiques et des travaux antérieurs, mais ne présente aucune donnée nouvelle. | Il s’agit d’une courte lettre envoyée par une équipe de recherche à une revue, au sujet de l’article d’une autre équipe sur la maladie des nerfs liée à TRPV4. Ses auteurs disent qu’une mutation présentée comme nouvelle dans l’autre article avait déjà été décrite. Les deux équipes sont aussi en désaccord sur l’endroit où se trouvent plusieurs mutations liées à la CMT2C sur une partie de la protéine TRPV4, le domaine à répétitions ankyrine : selon les auteurs de la lettre, ces mutations sont situées sur la face bombée vers l’extérieur, et non sur la face creusée vers l’intérieur. Ils pensent que c’est important pour comprendre comment les mutations causent la maladie. | Deux équipes de scientifiques n’étaient pas d’accord sur l’endroit où se trouvent les changements de la CMT2C sur une partie de la « porte » TRPV4. C’est un peu comme se disputer pour savoir si un autocollant est collé à l’extérieur ou à l’intérieur d’une coquille bombée. Cette lettre donne l’avis d’une seule des deux équipes. |
| #43Phenotypic variability of TRPV4 related neuropathiesEvangelista 2015 Lire l’analyse complète | Deux patients non apparentés, porteurs de variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4, présentaient des phénotypes divergents : d’une part un variant de novo p.Arg269Cys, avec un phénotype neurogène de type SPSMA et des signes cliniques évocateurs d’une dysplasie squelettique ; d’autre part un nouveau variant du domaine cytoplasmique N-terminal, p.Asp62Asn, avec une neuropathie axonale de début tardif compatible avec une CMT2C. La pathogénicité de p.Asp62Asn repose sur des prédictions in silico, sur sa rareté dans la population et sur des données de ségrégation incomplètes. Des inclusions basophiles observées sur une biopsie musculaire ont conduit les auteurs à proposer un mécanisme d’agrégation protéique commun avec les neuropathies liées aux protéines de choc thermique, hypothèse qui reste à tester. | Les auteurs décrivent deux personnes porteuses de modifications du gène TRPV4. Un garçon avait une faiblesse des muscles depuis qu’il était bébé, ainsi qu’une petite taille et des doigts courts. Une femme, elle, a commencé vers 40 ans à avoir une faiblesse des pieds et des jambes, comme dans la CMT2C. La modification génétique de cette femme n’avait jamais été décrite, et les arguments qui la relient à sa maladie viennent surtout de prédictions par ordinateur et de sa rareté. Des amas observés dans son échantillon de muscle ont amené les auteurs à avancer une explication de la façon dont les dégâts pourraient se produire, mais c’est une hypothèse, pas un résultat démontré. | Le gène TRPV4 est comme la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cet article parle de deux personnes qui ont une erreur dans cette recette et qui ont eu des maladies assez différentes, l’une dès sa petite enfance, l’autre à l’âge adulte. Les médecins ont des idées pour expliquer pourquoi, mais ils ne les ont pas encore prouvées. |
| #44Channelopathies converge on TRPV4Nilius 2010 Lire l’analyse complète | Ce commentaire News and Views résume trois études de liaison et de séquençage publiées en 2010, qui montrent que la SPSMA et la CMT2C sont des maladies alléliques dues à des mutations faux-sens hétérozygotes de TRPV4 (R269C, R269H, R315W, R316C), toutes situées dans le domaine à répétitions ankyrine. Il souligne des données fonctionnelles contradictoires : absence de réponse et rétention cytoplasmique dans des cellules HeLa pour une étude, gain de fonction dans des cellules HEK293 et des ovocytes de xénope pour les deux autres. Les auteurs notent que les relations génotype-phénotype restent peu claires et suggèrent TRPV4 comme cible thérapeutique possible, sans présenter de données nouvelles. | En 2010, trois équipes de recherche ont découvert que des modifications du gène TRPV4 causent la CMT2C et une maladie apparentée, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA). Ce court commentaire explique ces découvertes. Toutes les modifications se trouvaient dans une même partie de la protéine TRPV4, la région à répétitions ankyrine, qui, pense-t-on, l’aide à se lier à d’autres protéines. Les équipes n’étaient pas d’accord : avec ces modifications, le canal fonctionne-t-il trop, ou plus du tout ? Les auteurs citent ce désaccord, parmi d’autres énigmes, comme une question encore ouverte. | Trois équipes de scientifiques ont découvert que la CMT2C est causée par de petites modifications d’un gène appelé TRPV4. Ce gène est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les scientifiques n’étaient pas encore d’accord pour dire si ces modifications laissent la porte coincée trop ouverte, ou coincée fermée. |
| #45Essential Tremor in a Charcot-Marie-Tooth Type 2C Kindred Does Not Segregate with the TRPV4 R269H MutationLouis 2014 Lire l’analyse complète | Dans une famille atteinte de CMT2C porteuse de la mutation TRPV4 R269H, quatre apparentés remplissaient les critères de recherche du tremblement essentiel (TE), mais R269H n’a été retrouvée que chez les apparentés atteints à la fois de CMT2C et de TE, et était absente chez deux apparentés présentant un TE isolé. Les auteurs concluent qu’il est peu probable que le tremblement observé dans cette famille traduise une pénétrance incomplète ou une expressivité variable de R269H, et qu’il correspond plus probablement à un TE associé. Les données proviennent d’une seule famille comptant sept membres génotypés, et le tremblement des porteurs de la mutation ne peut pas être attribué avec certitude à une cause unique. | Dans cette famille, la CMT2C est due à une modification de TRPV4 appelée R269H, et plusieurs apparentés ont aussi un tremblement des mains appelé tremblement essentiel. Deux apparentés qui tremblaient n’avaient ni la modification de TRPV4 ni la CMT : le tremblement semble donc se transmettre dans la famille indépendamment de la CMT2C. Cette étude ne porte que sur une famille : elle ne peut pas dire à quelle fréquence le tremblement, dans la CMT2C, a la même explication. | Dans une famille, il y avait des personnes atteintes de CMT2C et des personnes qui avaient les mains qui tremblent. Quelques personnes avaient les mains qui tremblent sans avoir le changement dans le gène de la CMT2C. Le tremblement semble donc être un autre trait de la famille, à part. C’est un peu comme les taches de rousseur et les cheveux bouclés : ils se transmettent séparément, même si certaines personnes ont les deux. |
| #46Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic VariantFaye 2019 Lire l’analyse complète | Une femme porteuse d’un variant hétérozygote de novo de TRPV4, c.943C>T (p.R315W), présentait une dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, définie radiologiquement et apparue dès la petite enfance, ainsi qu’une polyneuropathie axonale évolutive à prédominance motrice, diagnostiquée comme une CMT2C. Elle portait aussi un variant N302Y de signification incertaine, hérité de son père, dont la contribution n’a pas été évaluée. S’appuyant sur des observations antérieures, les auteurs soutiennent que les phénotypes squelettiques et neuromusculaires liés à TRPV4 forment un même spectre, avec des chevauchements, que la seule localisation du variant dans un domaine de la protéine ne permet pas de prédire. | Cet article décrit une femme chez qui une modification du gène TRPV4 a provoqué à la fois un trouble de la croissance des os touchant sa colonne vertébrale et ses hanches (une dysplasie squelettique) et une CMT2C, une maladie des nerfs. La modification est apparue chez elle : elle ne lui a pas été transmise par ses parents. Selon les auteurs, les maladies des os et des nerfs liées à TRPV4 ne sont pas complètement séparées et peuvent survenir ensemble ; ils suggèrent de rechercher les deux. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, aussi bien dans les os que dans les nerfs. Chez cette femme, un défaut dans la porte a touché à la fois ses os et ses nerfs. Avant, les médecins pensaient que c’étaient deux maladies séparées, et ce cas est un indice de plus qu’elles peuvent arriver ensemble. |
| #47The remarkable phenotypic variability of the p.Arg269HiS variant in the TRPV4 geneJędrzejowska 2019 Lire l’analyse complète | Dans deux familles polonaises, le variant R269H de TRPV4 présentait une variabilité marquée au sein des familles et entre elles, allant d’un discret décollement des omoplates (scapula alata) à des rétractions congénitales avec atteinte squelettique, avec en outre une ventilation non invasive nocturne chez un adulte. Des rétractions congénitales des membres supérieurs et des signes d’atteinte des nerfs crâniens sont décrits pour la première fois avec R269H. Dans les familles R269H publiées, le même variant a été rattaché à la CMT2C, à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) et à l’amyotrophie spinale distale congénitale. Les auteurs ne retrouvent pas d’anticipation, ce qui suggère que des facteurs modificateurs influencent la sévérité, même si les données sont descriptives et reposent en partie sur les antécédents familiaux. | Des médecins polonais décrivent deux familles porteuses de la même modification de TRPV4, R269H. Dans l’une d’elles, une mère n’avait encore, à plus de cinquante ans, qu’une légère faiblesse autour des omoplates, alors qu’une de ses filles est née avec des articulations raides et n’a jamais marché sans aide, et qu’un oncle utilise un appareil d’aide respiratoire la nuit. Dans des publications antérieures, la même modification a reçu trois noms de diagnostic différents, et la maladie ne semblait pas commencer plus tôt à chaque nouvelle génération. Les auteurs pensent que d’autres facteurs que la modification du gène influencent la sévérité de la maladie. | Dans une famille polonaise, le même changement dans le gène TRPV4 n’a pas eu le même effet sur chacun : une maman n’était qu’un peu malade, alors que ses filles l’étaient davantage. C’est comme une même recette de gâteau qui ne donne pas tout à fait le même résultat à chaque cuisson. Les médecins pensent que quelque chose d’autre que le changement du gène joue aussi sur la force de la maladie. |
| #48De novo somatic mosaicisms of INF2 and TRPV4 in patients with Charcot-Marie-Tooth diseaseLee 2025 Lire l’analyse complète | Une fillette atteinte d’une neuropathie axonale liée à TRPV4, sévère et à début précoce, portait un variant de novo S729R, situé près de la boîte TRP, hors du domaine à répétitions ankyrine, avec un taux de mosaïcisme somatique estimé à 30 % dans le sang. Malgré le mosaïcisme, son phénotype était sévère, avec notamment une parésie des plis vocaux, une surdité et un remplacement graisseux des muscles longueur-dépendant à l’IRM. Le variant a été classé probablement pathogène sur la base de sa rareté, de la conservation et des prédictions in silico, sans test fonctionnel, et le taux de mosaïcisme dans le nerf est inconnu. | Une fillette coréenne atteinte d’une CMT2C sévère avait une modification nouvelle du gène TRPV4, qu’elle n’avait héritée ni de son père ni de sa mère. Seulement 30 % environ de l’ADN de son sang portait cette modification, ce qu’on appelle un mosaïcisme, et pourtant sa maladie était sévère. Les chercheurs n’ont pas testé la modification en laboratoire, et n’ont pu la mesurer que dans le sang, pas dans les nerfs. | Notre corps est construit avec plein de toutes petites cellules, comme un mur avec ses briques. Chez cette fillette, seules certaines briques portaient la modification de TRPV4, et pourtant elle était très touchée par la maladie. Ce n’est qu’une seule personne : on ne peut donc pas dire que cela se passe toujours ainsi. |
| #49Genetic heterogeneity in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2Yoshioka 1996 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison, menée dans une grande famille atteinte de CMT2C avec des marqueurs du locus CMT2A situé sur le bras court du chromosome 1, n’a mis en évidence aucune liaison, ce qui indique que la CMT2C n’est pas allélique de la CMT2A. Ce résultat s’ajoute aux arguments en faveur d’une hétérogénéité génétique des neuropathies axonales héréditaires. La taille de la famille, le phénotypage et les scores LOD ne peuvent pas être évalués à partir du résumé. | Les chercheurs ont vérifié si la CMT2C d’une grande famille venait de la même zone du chromosome 1 qu’un autre type de CMT, la CMT2A. Ce n’était pas le cas. Cela a montré que la CMT2C est une maladie génétique distincte. | Des scientifiques ont vérifié si la CMT2C venait du même endroit de notre ADN qu’une autre sorte de CMT. Ce n’était pas le cas. La CMT2C a donc sa propre cause. |
| #50Long-Term Observations in an Affected Family with Neurogenic Scapuloperoneal Syndrome Caused by Mutation R269C in the TRPV4 GeneVill 2015 Lire l’analyse complète | Chez un père et son fils hétérozygotes pour le variant TRPV4 R269C, le phénotype allait d’un syndrome scapulo-péronier classique à un début néonatal sévère avec détresse respiratoire et arthrogrypose multiple. Sur deux décennies, le père n’a présenté aucune progression notable et le fils s’est amélioré jusqu’à une marche autonome avec orthèses à l’âge de 5 ans, avec une évolution parallèle de l’échographie musculaire, stable ou améliorée. L’électroneurographie a mis en évidence une neuropathie sensitive d’apparition tardive chez le père. Les conclusions pronostiques reposent sur une seule famille, et les méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Des médecins ont suivi pendant plus de vingt ans un père et son fils porteurs de la même modification de TRPV4, R269C. Le père avait une faiblesse autour des omoplates et dans le bas des jambes qui n’a presque pas évolué ; le fils, lui, était très malade à la naissance, mais il s’est beaucoup amélioré et marchait avec des orthèses aux jambes à 5 ans. Plus tard, des examens des nerfs ont montré que le père avait aussi développé une certaine atteinte des nerfs qui transmettent les sensations. | Un papa et son fils avaient la même modification du gène TRPV4. Le fils était très malade quand il était bébé, mais il est devenu beaucoup plus fort et pouvait marcher avec des attelles à 5 ans. Le papa, lui, est resté à peu près le même pendant de nombreuses années. |
| #51A case of congenital spinal muscular atrophy with pain due to a mutation in TRPV4Fleming 2016 Lire l’analyse complète | Une personne atteinte d’amyotrophie spinale congénitale, avec douleurs, perte sensitive subjective, pied bot varus équin et troubles de la marche d’aggravation progressive, était porteuse du variant TRPV4 c.806G>A (Arg269His), alors que des apparentés auraient une CMT1A. L’EMG montrait une neuropathie ou une neuronopathie motrice axonale. Les auteurs proposent des radiographies du squelette pour identifier des causes orthopédiques de douleur et étayer un diagnostic lié à TRPV4, ainsi qu’une confirmation électrodiagnostique même lorsqu’un génotype familial est présumé. Les détails cliniques ne peuvent pas être évalués à partir du résumé. | Des médecins décrivent une personne née avec une faiblesse due à l’atteinte des cellules nerveuses motrices, qui avait aussi des douleurs et l’impression de moins bien sentir. On disait que des membres de sa famille avaient une autre forme de CMT, la CMT1A, mais les examens des nerfs orientaient ailleurs, et l’analyse génétique a montré que cette personne avait une modification de TRPV4, Arg269His. Les auteurs expliquent que des radiographies peuvent aider à trouver des causes osseuses à la douleur, et que les examens des nerfs sont utiles même quand le diagnostic d’une famille semble connu. | Une personne avec un changement dans le gène TRPV4 avait les jambes faibles et des douleurs. On pensait que des membres de sa famille avaient une autre sorte de CMT. Examiner ses propres nerfs a donc aidé à trouver la bonne réponse, un peu comme quand on regarde une carte au lieu de deviner le chemin. |
| #52Clinical and genetic heterogeneity in peroneal muscular atrophy associated with vocal cord weaknessMcEntagart 2002 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison de microsatellites de la région 2q14 couvrant le locus DHMNVP a donné des scores LOD bipoints négatifs dans une famille atteinte de HMSN IIC et dans une famille présentant une faiblesse distale, une paralysie des plis vocaux et une surdité neurosensorielle. Les auteurs concluent qu’il est peu probable que la dHMN-VII et la HMSN IIC soient alléliques et qu’il existe au moins un autre locus. | Avant la découverte du gène de la CMT2C, les chercheurs soupçonnaient qu’il pourrait s’agir du même gène que celui d’une maladie proche, qui touche aussi les cordes vocales. Ils ont étudié deux familles et constaté que la maladie ne se transmettait pas avec cette partie du chromosome 2 : la cause était donc probablement un autre gène. | Des scientifiques étaient partis à la chasse au gène de la CMT2C. Ils ont fouillé une cachette sur le chromosome 2, mais elle était vide : cela leur a montré qu’il fallait chercher ailleurs. |
| #53Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathyEchaniz-Laguna 2014 Lire l’analyse complète | Le criblage de 169 cas index français atteints de neuropathie axonale n’a retrouvé aucun variant pathogène de TRPV4 chez les 95 patients atteints de CMT2 dominante pure, mais 12 des 74 patients (16 %) présentant une paralysie des plis vocaux et/ou une dysplasie squelettique en portaient un, la plupart avec un diagnostic de dHMN. Parmi les 17 sujets atteints, tous avaient une neuropathie motrice à début infantile avec déformations des pieds, cyphoscoliose et élévation des CK, et 94 % une paralysie des plis vocaux. Six variants étaient de novo et 2 porteurs asymptomatiques ont été rapportés, sans que le résumé précise les modalités de leur évaluation. | Des médecins français ont recherché des modifications de TRPV4 chez 169 personnes atteintes d’une neuropathie héréditaire de type axonal. Aucune des 95 personnes atteintes de CMT2 « pure » n’en avait, mais 12 des 74 personnes qui avaient aussi une paralysie des cordes vocales ou des problèmes osseux en avaient une. Parmi les 17 personnes porteuses d’une modification de TRPV4, presque toutes avaient une paralysie des cordes vocales, et toutes avaient une faiblesse depuis l’enfance, des déformations des pieds et une colonne vertébrale courbée. Deux apparentés portaient la modification sans avoir de symptômes, mais le résumé ne dit pas comment leur état a été vérifié. | Des médecins ont cherché le changement du gène de la CMT2C chez 169 personnes. Ils ne l’ont trouvé que chez des personnes qui avaient aussi une voix faible ou des problèmes d’os. Ces problèmes sont comme un indice qui met les détectives sur la piste du bon suspect. |
| #54Whole-Body Muscle MRI in Non-5q Spinal Muscular Atrophy: Patterns, Genotype Prediction, and Diagnostic ImplicationsBerling 2026 Lire l’analyse complète | Dans une cohorte rétrospective de 28 adultes atteints de SMA non-5q, l’IRM musculaire du corps entier (cotation de Mercuri, et fraction graisseuse en séquence Dixon chez 21 patients) a mis en évidence des profils reproductibles propres aux gènes VRK1, DYNC1H1 et VWA1. Les quatre patients TRPV4 présentaient une atteinte hétérogène, peu concordante avec les profils des membres inférieurs publiés pour TRPV4 ; une atteinte sévère du sterno-cléido-mastoïdien était toutefois présente chez 2 d’entre eux sur 4, et chez aucun autre membre de la cohorte. Les auteurs y voient un marqueur en faveur du diagnostic, mais inconstant, qui reste à valider dans des cohortes plus larges. | Les chercheurs ont examiné des IRM de tous les muscles du corps chez 28 adultes atteints de maladies rares des nerfs moteurs ; 4 d’entre eux portaient une modification du gène TRPV4. Ces images montrent quels muscles ont été remplacés par de la graisse. Pour certains gènes, on retrouvait un profil net, toujours le même ; mais les IRM des 4 patients TRPV4 étaient toutes différentes les unes des autres. Deux d’entre eux avaient un muscle du cou très abîmé, ce qu’aucune autre personne de l’étude ne présentait : cela pourrait être un indice, qui mérite d’être vérifié chez davantage de personnes. | Des médecins ont fait des images de tous les muscles de 28 adultes qui ont les muscles faibles. Les images des 4 personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4 étaient toutes différentes. Mais 2 d’entre elles avaient un muscle du cou affaibli, ce que personne d’autre n’avait. C’est peut-être un indice, comme une empreinte de pas, même si on n’a regardé que très peu de personnes. |
| #55Hip Dysplasia in Charcot-Marie-Tooth Disease: Insights From a Large Cohort of Children and AdolescentsTan 2025 Lire l’analyse complète | Dans une cohorte rétrospective monocentrique de 178 enfants atteints de CMT et de neuropathies apparentées, une dysplasie radiographique de la hanche (pourcentage de migration, index acétabulaire, angle de couverture externe) était présente chez 36,0 % des enfants sur la première radiographie et chez 28,1 % au dernier suivi, 9,6 % ayant nécessité une intervention chirurgicale. Les 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 présentaient tous une dysplasie de la hanche et 2 ont été opérés, mais ce sous-groupe est très petit et la sélection pour la radiographie n’était pas systématique. Les auteurs avancent que les effets squelettiques liés à TRPV4 et l’absence de marche pourraient y contribuer, sans analyse multivariée pour le vérifier. | Cette étude a repris les radiographies de hanche de 178 enfants suivis pour une CMT dans un hôpital australien. 64 d’entre eux avaient, sur leur première radiographie, une cavité de la hanche trop plate, dans laquelle la tête du fémur s’emboîte mal (une dysplasie de la hanche), souvent sans aucun symptôme, et 17 ont eu besoin d’une opération. Les 4 enfants atteints de la forme TRPV4 de la CMT avaient tous une dysplasie de la hanche, mais 4 enfants, c’est trop peu pour savoir à quelle fréquence cela arrive dans la maladie des nerfs liée à TRPV4. | La hanche, c’est une boule qui se place dans une coupe. Chez certains enfants atteints de CMT, la coupe est trop plate et la boule ne tient pas bien dedans. Les 4 enfants de cette étude qui avaient la forme TRPV4 étaient tous dans ce cas, mais cela ne fait que quelques enfants : on ne peut donc pas savoir à quelle fréquence cela arrive. |
| #56Comparison of the natural course of clinical and radiologic features in 13 patients with TRPV4-related skeletal dysplasiasGüneş 2025 Lire l’analyse complète | Chez 13 patients issus de 10 familles, porteurs de variants hétérozygotes de TRPV4 et suivis pendant une durée médiane de 6,5 ans, la SMDK et la dysplasie métatropique classique se manifestaient par une petite taille, une cyphose et des douleurs d’effort apparaissant après l’âge de 5 ans environ et s’aggravant avec l’âge, alors que la brachyolmie de type 3 et le seul patient atteint de CDSMA (p.Arg269His) présentaient une scoliose avec une marche conservée. Les radiographies du bassin distinguaient le mieux la SMDK (métaphyses fémorales proximales irrégulières) de la MD (élargissement du col fémoral), et une variabilité intrafamiliale a été observée. La série est petite et descriptive, et elle est analysée ici sous sa forme de prépublication. | Cette étude a suivi pendant six ans et demi en moyenne 13 personnes, surtout des enfants, atteintes de maladies des os et de la croissance dues à des modifications de TRPV4. Dans les deux types les plus sévères, les enfants restaient beaucoup plus petits que la moyenne, leur dos se courbait vers l’avant et ils avaient mal en marchant ou en montant les escaliers ; ces problèmes commençaient vers 5 ans et s’aggravaient avec l’âge. Les radiographies de la hanche aidaient à distinguer ces deux types. Un enfant avait une forme liée aux nerfs, appelée amyotrophie spinale distale congénitale, et marchait normalement vers 9 ans. | Pendant plusieurs années, des médecins ont fait des radios de 13 personnes qui ont une maladie des os liée à TRPV4. Dans certaines formes, le dos se courbait et marcher devenait douloureux à mesure que les enfants grandissaient. Cette étude parle surtout des os, pas de la CMT2C. |
| #57TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: a report of three patientsCho 2012 Lire l’analyse complète | Trois filles sans lien de parenté atteintes de dysplasie squelettique liée à TRPV4 (dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski ou dysplasie spondylo-épi-métaphysaire de type Maroteaux) présentaient aussi une atteinte neurogène, allant d’une neuropathie axonale motrice ou sensitivo-motrice à une dénervation avec conduction nerveuse normale ; elles étaient porteuses des variants E278K, P799R ou A217S (de novo). Les auteurs ne trouvent aucune règle génotype-phénotype cohérente qui distinguerait l’expression squelettique de l’expression neuropathique, et suggèrent que les signes squelettiques ont une pénétrance élevée alors que la neuropathie a une pénétrance réduite, en s’appuyant en partie sur une mère porteuse d’E278K sans neuropathie rapportée. Les données sont uniquement cliniques et génétiques, sans études fonctionnelles. | Cet article décrit trois filles qui avaient chacune un trouble de la croissance des os lié à TRPV4, ainsi qu’une atteinte des nerfs qui commandent les muscles. Les modifications de leur gène TRPV4 se situaient à des endroits différents, et les auteurs n’ont trouvé aucune règle simple permettant de savoir quelles modifications causent des problèmes d’os, des problèmes de nerfs, ou les deux. La mère de l’une des filles avait la même modification et la même maladie des os, mais elle est décrite comme n’ayant aucun problème de nerfs. Les auteurs suggèrent de rechercher des anomalies osseuses chez les personnes atteintes d’une maladie des nerfs liée à TRPV4, et inversement. | Le gène TRPV4 peut causer des problèmes aux os ou aux nerfs, et ces trois filles avaient les deux. C’est comme une pièce défectueuse dans une machine : elle peut la faire tomber en panne de plusieurs façons. Les médecins ne savent toujours pas prévoir quelle panne touchera chaque personne. |
| #58TRPV4 mutations in children with congenital distal spinal muscular atrophyFiorillo 2012 Lire l’analyse complète | Le criblage de six patients atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale sans diagnostic génétique a identifié de nouveaux variants de TRPV4 chez deux d’entre eux : P97R, situé en amont des répétitions ankyrine et première mutation d’amyotrophie spinale distale décrite en dehors de celles-ci, et R232C, déjà rapporté dans la CMT2C ; seuls ces deux patients avaient une atteinte laryngée ou squelettique. Dans les cellules HeLa, P97R réduisait l’entrée de calcium induite par le gonflement cellulaire et ramenait le courant à environ 60 % de la normale, ce que les auteurs interprètent comme une perte de fonction, à l’inverse du gain de fonction rapporté ailleurs pour R232C. Les auteurs ne trouvent aucune corrélation cohérente entre génotype et phénotype, ni entre génotype et fonction, et proposent l’intervention de facteurs modificateurs supplémentaires. | Des médecins ont analysé le gène TRPV4 chez six jeunes patients nés avec une faiblesse des jambes due à une atteinte des cellules nerveuses motrices, mais sans diagnostic génétique. Deux avaient une modification nouvelle de TRPV4, et c’étaient les deux seuls à avoir aussi une voix rauque ou des anomalies osseuses. Dans des cellules de laboratoire, l’une des modifications (P97R) rendait le canal moins actif que la normale, alors qu’un autre laboratoire avait rapporté que l’autre modification (R232C) le rend plus actif. Les auteurs disent que le lien entre le type de modification et la maladie n’est pas encore clair. | Sur six enfants nés avec des jambes faibles, deux avaient une modification de leur gène TRPV4, et c’étaient eux qui avaient une voix enrouée ou des problèmes d’os. Dans un test au laboratoire, la porte TRPV4 de l’un de ces enfants s’ouvrait moins qu’elle ne le devrait, au lieu de s’ouvrir davantage. Les scientifiques cherchent encore à comprendre pourquoi des modifications différentes de la même porte peuvent donner des maladies qui se ressemblent. |
| #59The case of a highly trained TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy patient: a 5-year follow-upCrisafulli 2025 Lire l’analyse complète | Ce rapport longitudinal portant sur un seul patient décrit une amyotrophie spinale scapulo-péronière liée à TRPV4 (p.S94W) chez un homme suivi d’environ 21 à 26 ans, pendant un entraînement supervisé combinant renforcement musculaire et endurance. Le score MRC total (45, 52, 52), la force de préhension, la VO2max (50,0 ; 51,9 ; 43,8 mL/min/kg) et l’angle de phase ont été maintenus ou améliorés, sans effet indésirable rapporté. En l’absence de groupe témoin et d’histoire naturelle établie, ces données étayent la faisabilité chez ce patient, mais ne permettent pas d’établir un effet sur l’évolution de la maladie. | Ce rapport décrit le suivi d’un jeune homme atteint d’une maladie liée à TRPV4 qui affaiblit les muscles autour des omoplates et du bas des jambes. Il s’est entraîné en salle de sport, encadré par des professionnels, pendant environ cinq ans. Sa force et son sentiment de bien-être sont restés stables ou se sont améliorés, sa condition physique n’a baissé qu’après une pause de deux mois dans l’entraînement, et il n’a signalé aucun effet néfaste. Comme une seule personne a été étudiée, sans groupe de comparaison, il est impossible de dire si l’exercice a ralenti la maladie. | Un jeune homme atteint d’une maladie liée au gène TRPV4 est allé régulièrement à la salle de sport pendant cinq ans, et il est resté fort. C’est une bonne nouvelle pour lui. Mais avec une seule personne, on ne peut pas savoir si le sport aiderait tout le monde. |
| #60Roles for TRPV4 in disease: A discussion of possible mechanismsHernández-Vega 2024 Lire l’analyse complète | Cette revue narrative résume la structure, la régulation et l’expression tissulaire de TRPV4, et répertorie les variants rapportés dans les atteintes squelettiques et neuromusculaires ainsi que ceux présumés associés à la polykystose rénale, pour la plupart caractérisés comme des gains de fonction. Pour la neuropathie, elle cite des données selon lesquelles les canaux mutés augmentent le Ca2+ intracellulaire, perturbent le transport axonal des mitochondries et la liaison de RhoA au domaine à répétitions ankyrine et, chez les souris knock-in R232C et R269C, altèrent l’intégrité de la barrière hémato-médullaire, un antagoniste prévenant la létalité chez les souris R269C. Les auteurs notent que l’excès de Ca2+ n’explique pas entièrement les phénotypes et que la plupart des données proviennent de systèmes d’expression hétérologue. | Cet article fait le point sur des recherches antérieures, sans présenter de nouvelles expériences. TRPV4 est un canal, une minuscule porte à la surface de la cellule qui laisse entrer le calcium, et la plupart des variants responsables de maladies semblent rendre cette porte trop active. Dans des cellules cultivées en laboratoire et chez la souris, cela a été associé à des fibres nerveuses abîmées, et dans une étude chez la souris, un médicament bloquant TRPV4 a évité une mort précoce. Les auteurs précisent que l’excès de calcium n’explique pas tout et que les résultats obtenus sur des cellules de laboratoire peuvent ne pas correspondre à ce qui se passe dans le corps humain entier. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Beaucoup de changements dans TRPV4 semblent laisser la porte trop ouverte. Cela a abîmé des cellules nerveuses dans des boîtes de laboratoire et chez des souris. Les scientifiques ne savent pas encore exactement comment cela se passe chez les gens. |
| #61Axonal neuropathy-associated TRPV4 regulates neurotrophic factor-derived axonal growthJang 2012 Lire l’analyse complète | Dans les cellules PC12 de rat et les neurones de ganglions de la racine dorsale (DRG) de rats nouveau-nés, la surexpression de TRPV4 ou ses agonistes (4α-PDD, 5,6-EET, acide arachidonique, GSK1016790A) amplifiaient la neuritogenèse induite par le NGF, tandis que l’extinction par siRNA ou les antagonistes (HC-067047, rouge de ruthénium) la réduisaient. Le NGF et l’AMPc augmentaient l’expression de la PLA2 et de TRPV4 par une voie dépendante de MEK, et l’activation de TRPV4 augmentait l’actine F et l’adhérence cellulaire. Aucun variant de TRPV4 responsable de neuropathie n’a été étudié : la pertinence pour la physiopathologie de la CMT2C reste donc du domaine de l’inférence. | Chez la souris, TRPV4 est présent dans les cellules nerveuses qui commandent les mouvements et transmettent les sensations. Dans des cellules de rat cultivées en boîte de Petri, augmenter la quantité de TRPV4 ou l’activer avec des substances chimiques allongeait les prolongements nerveux, et la diminuer les raccourcissait. L’étude n’a pas testé les modifications du gène qui causent la CMT2C : elle montre donc ce que fait normalement TRPV4, plutôt que ce qui se dérègle dans la maladie. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules nerveuses. Dans des cellules de rat cultivées dans une boîte au laboratoire, ouvrir davantage la porte aidait les longs bras des cellules nerveuses à pousser, et la fermer les freinait. Mais les scientifiques n’ont pas testé la porte détraquée qui cause la CMT2C. |
| #62De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathyRagamin 2022 Lire l’analyse complète | Deux femmes non apparentées étaient porteuses de variants de novo de TRPV4 aboutissant à p.Leu619Pro dans l’hélice transmembranaire S5, avec un phénotype multisystémique commun : lésions agressives récidivantes riches en cellules géantes des mâchoires et du crâne, anomalies squelettiques, parésie des plis vocaux, surdité et polyneuropathie (axonale motrice à l’étude de la conduction nerveuse chez l’une d’elles). Une faible fraction allélique du variant dans la forme la moins sévère (21,6 % dans le sang) a été interprétée comme un mosaïcisme post-zygotique. Le gain de fonction a été déduit de la modélisation structurale et de travaux antérieurs, sans être testé : le lien génotype-phénotype repose donc sur deux cas. | Deux jeunes femmes, dans deux pays différents, avaient la même modification nouvelle du gène TRPV4, qu’aucun de leurs parents ne portait. Toutes deux avaient une atteinte des nerfs, des cordes vocales affaiblies, une perte auditive et des problèmes de squelette, ainsi que des excroissances osseuses de la mâchoire et du crâne qui revenaient sans cesse après les opérations. L’une d’elles ne porte peut-être la modification que dans une partie de ses cellules, ce qui pourrait expliquer qu’elle soit moins sévèrement atteinte. Avec un modèle informatique, les chercheurs ont prédit que la modification rend le canal trop perméable, mais ils ne l’ont pas vérifié en laboratoire. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Deux femmes avaient une modification tout près de l’ouverture de cette porte, qui pourrait l’empêcher de bien fermer. Elles avaient des problèmes de nerfs, d’audition et d’os du visage. Les médecins ne connaissent que deux personnes avec cette modification : il reste donc beaucoup à apprendre. |
| #63Homozygous TRPV4 mutation causes congenital distal spinal muscular atrophy and arthrogryposisVelilla 2019 Lire l’analyse complète | Chez un garçon présentant une amyotrophie spinale distale congénitale avec arthrogrypose, une immobilité bilatérale des plis vocaux et des réponses sensitives normales, le séquençage de l’exome a identifié le variant TRPV4 p.S94L à l’état homozygote, situé dans la région N-terminale désordonnée ; les deux parents sont hétérozygotes et une sœur non atteinte est homozygote pour l’allèle de référence. Dans les cellules HEK293, S94L augmentait la cytotoxicité et diminuait les taux de protéine, deux effets corrigés par l’antagoniste de TRPV4 HC-067047 ; les auteurs y voient un gain de fonction, bien que l’activité du canal n’ait pas été mesurée directement. Ils proposent une forme récessive de la maladie et une pénétrance réduite chez les hétérozygotes, mais le statut des parents n’est pas présenté comme fondé sur un examen. | La plupart des maladies liées à TRPV4 surviennent quand une seule copie du gène est modifiée. Ce garçon avait la même modification sur ses deux copies, une venant de chaque parent. Il est né avec des articulations raides et pliées, ne pouvait pas bouger ses cordes vocales et avait les jambes faibles. Dans des cellules de laboratoire, le canal modifié abîmait les cellules, et un bloqueur de TRPV4 empêchait ces dégâts. Les parents, qui portent chacun une copie, ont été décrits comme en bonne santé, mais l’article ne précise pas s’ils ont été examinés. | Chacun de nous a deux copies de la recette TRPV4. Ce garçon a reçu la même petite erreur de sa maman et de son papa, et il est né avec des articulations raides et des jambes faibles. En boîte de Petri, au laboratoire, la porte à calcium abîmée faisait du mal aux cellules, et un produit qui bloque la porte arrêtait ça. Ses parents ont chacun une copie abîmée et ont l’air en bonne santé, mais l’article ne dit pas si quelqu’un a vérifié leurs nerfs. |
| #64Homozygous TRPV4 Mutation Broadens the Phenotypic Spectrum of Congenital Spinal Muscular Atrophy and Arthrogryposis: A Case ReportLugo 2023 Lire l’analyse complète | Un garçon porteur du variant TRPV4 c.281C>T (p.S94L) à l’état homozygote présentait une arthrogrypose congénitale bilatérale des genoux, un pied bot varus équin et un retard d’acquisition de la marche, avec une conduction nerveuse sensitive normale, une amplitude réduite de la réponse motrice (CMAP) du nerf péronier et des signes neurogènes à l’EMG, sans dysplasie squelettique ni paralysie des plis vocaux. Les auteurs classent ce tableau comme une amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose et, relevant un cas portoricain antérieur porteur du même variant, évoquent un possible effet fondateur. Les parents hétérozygotes sont présentés comme cliniquement non atteints, mais leur évaluation n’est pas décrite. | Ce rapport porte sur un seul petit garçon. Ses deux parents lui ont transmis la même modification de TRPV4 : il a donc deux copies modifiées. Il est né avec les genoux raides et des pieds bots, et à deux ans, il ne pouvait ni se tenir debout ni marcher seul, mais ses bras, son langage et son audition étaient normaux. Les examens des nerfs suggéraient que le problème se situait dans les cellules nerveuses qui commandent les muscles, et non dans les nerfs de la sensibilité. Ses parents portent chacun une copie et ont été décrits comme en bonne santé, mais le rapport ne dit pas comment leur état a été vérifié. | C’est l’histoire d’un petit garçon qui a reçu le même petit changement dans le gène TRPV4 de sa maman et de son papa. Il est né avec les genoux raides et les pieds tournés vers l’intérieur, et il a du mal à se tenir debout et à marcher, mais ses bras, eux, fonctionnent bien. Ses parents ont chacun une copie de ce changement et ont l’air en bonne santé, mais on ne sait pas avec quel soin les médecins les ont examinés. |
| #65Case Report: TRPV4 gene mutation causing neuronopathy, distal hereditary motor, type VIIIWang 2024 Lire l’analyse complète | Un garçon de 7 ans présentant un pied bot bilatéral de découverte anténatale, une faiblesse et une amyotrophie distales des membres inférieurs et une incapacité à marcher seul était porteur d’un variant hétérozygote de TRPV4, c.805C>T (p.Arg269Cys), hérité de son père. Chez le père, l’IRM musculaire et l’électrophysiologie étaient sans particularité ; il a été considéré comme un porteur non manifestant ou très peu atteint, ce qui est compatible avec une pénétrance incomplète ou une expressivité variable. Les auteurs ont retenu le diagnostic de neuronopathie motrice héréditaire distale de type VIII, bien qu’aucune exploration électrophysiologique ni aucun examen de la sensibilité du cas index ne soit rapporté. | Un garçon de 7 ans est né avec les deux pieds tournés vers l’intérieur (pied bot). Les muscles de ses jambes sont faibles et fins, si bien qu’il ne peut pas marcher seul. Un test génétique a trouvé une modification du gène TRPV4, transmise par son père. Le père semble en bonne santé, et l’IRM de ses muscles comme ses tests électriques étaient normaux : il porte peut-être la modification sans en avoir les signes, ou bien ses signes sont trop légers pour être remarqués. Les médecins ont classé la maladie du garçon parmi les atteintes des nerfs purement motrices, mais l’article ne rapporte pas les examens des nerfs qui permettraient de le confirmer. | Un garçon a reçu de son papa un changement dans un gène appelé TRPV4. TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Le garçon a les jambes faibles et ne peut pas marcher tout seul, alors que son papa semble aller bien. Le même changement dans un gène peut donc toucher très différemment les personnes d’une même famille. |
| #66Muscle MRI in TRPV4-related congenital distal SMAAstrea 2012 Lire l’analyse complète | L’IRM musculaire des membres inférieurs de deux enfants atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale liée à TRPV4 et d’un adulte atteint de CMT2C a montré un remplacement graisseux prédominant dans la loge antérieure de la jambe (groupes tibial et péronier), avec une relative préservation du gastrocnémien médial, et une atteinte plus étendue des cuisses dans l’amyotrophie spinale distale congénitale. Les auteurs proposent un continuum de l’atteinte musculaire entre les phénotypes liés à TRPV4, distinct du profil d’un cas de comparaison unique porteur d’une mutation de DYNC1H1. Avec trois patients, et sans méthode de cotation ni lecture en aveugle décrites, il s’agit d’une observation préliminaire. | Des médecins ont fait passer une IRM des muscles des jambes à trois personnes porteuses de modifications de TRPV4 : deux enfants atteints d’une forme d’amyotrophie spinale présente dès la naissance et un homme atteint de CMT2C. Chez les trois, ce sont les muscles de l’avant du bas de la jambe qui avaient été le plus remplacés par de la graisse, alors qu’un muscle du mollet était épargné. Les muscles des cuisses des enfants étaient plus touchés que ceux de l’homme. Cela laisse penser que ces maladies forment un même spectre, mais trois personnes, c’est trop peu pour en avoir la certitude. | Des médecins ont pris des photos spéciales des muscles des jambes de trois personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4. Chez les trois, ce sont les mêmes muscles, à l’avant du bas de la jambe, qui avaient l’air les plus usés. C’est un peu comme trois paires de chaussures qui s’usent d’abord au même endroit. Mais trois personnes, c’est trop peu pour savoir si c’est toujours comme ça. |
| #67The Broad Clinical Spectrum of Metatropic Dysplasia: A Case Series and Literature ReviewRobles-Espinoza 2025 Lire l’analyse complète | Trois patients sans lien de parenté atteints de dysplasie métatropique portaient des variants de TRPV4 de novo ou présumés de novo dans le domaine cytoplasmique carboxy-terminal (p.Asn796del ; p.Pro799Leu chez deux d’entre eux), avec une nette variabilité des atteintes extra-squelettiques (crises d’épilepsie, retard du développement, dysraphisme spinal, fractures), y compris pour un même variant. En réunissant ces cas avec ceux de la littérature (52 patients, 44 familles), les auteurs proposent un continuum unique de sévérité lié à TRPV4, allant de la dysplasie squelettique à la neuropathie ; mais aucun des trois patients n’a bénéficié d’une évaluation rapportée des nerfs périphériques, de sorte que le versant neuropathique de ce modèle n’est pas vérifié ici. | Les médecins décrivent trois enfants mexicains atteints de dysplasie métatropique, une maladie rare de la croissance des os due à des modifications de TRPV4. Deux d’entre eux portaient exactement la même modification du gène, et pourtant l’un se portait bien tandis que l’autre avait des crises d’épilepsie, un développement plus lent et des fractures. Les auteurs soutiennent que les maladies des os liées à TRPV4 et les maladies des nerfs liées à TRPV4, comme la CMT2C, forment une même famille de maladies, avec des degrés de sévérité différents. Les nerfs de ces enfants n’ont toutefois pas été testés : cet article ne montre donc pas d’atteinte nerveuse chez eux. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et ces trois enfants ont des changements dans cette porte qui modifient la croissance de leurs os. Deux enfants avaient exactement le même changement, mais une santé très différente. Les médecins pensent que les maladies des os et les maladies des nerfs liées à TRPV4 font partie d’une même grande famille, mais ils n’ont pas examiné les nerfs de ces enfants. |
| #68Compound heterozygous TRPV4 mutations in two siblings with a complex phenotype including severe intellectual disability and neuropathyThibodeau 2017 Lire l’analyse complète | Un frère et une sœur, hétérozygotes composites pour les variants de TRPV4 Asn833Ser et Glu840Lys, tous deux situés en dehors du domaine à répétitions ankyrine, présentaient un phénotype multisystémique sévère associant neuropathie axonale sensitivo-motrice, surdité neurosensorielle, atteinte rétinienne, petite taille et déficience intellectuelle profonde, tandis que les apparentés hétérozygotes étaient décrits comme en bonne santé. Dans des cellules d’ovaire de hamster chinois, chaque variant présentait un adressage membranaire normal mais ne produisait qu’environ un tiers du courant du canal sauvage, ce qui suggère une perte de fonction partielle. Les auteurs proposent la réduction biallélique de la fonction du canal comme nouveau mécanisme pathogène de TRPV4, mais les données proviennent d’une seule famille et les variants n’ont jamais été coexprimés. | Dans une famille, deux enfants ont chacun hérité de deux modifications différentes du gène TRPV4, l’une venant du côté de leur père, l’autre de leur mère. Ils avaient une maladie sévère touchant les nerfs, l’audition, la vue, la croissance et les apprentissages, alors que les proches porteurs d’une seule des deux modifications étaient décrits comme en bonne santé. Dans des cellules de hamster cultivées en laboratoire, chaque canal modifié ne laissait passer qu’environ un tiers du courant électrique normal. Les auteurs suggèrent qu’un manque de canaux qui fonctionnent, hérité des deux parents, est une nouvelle façon pour TRPV4 de provoquer une maladie. | On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Ces deux enfants ont reçu une porte un peu cassée de chacun de leurs parents. Dans les tests en laboratoire, chacune de ces portes s’ouvrait environ trois fois moins qu’une porte normale. Les enfants étaient très malades, mais il ne s’agit que d’une seule famille : les scientifiques doivent étudier d’autres familles pour en être sûrs. |
| #69TRPV4-pathy, a novel channelopathy affecting diverse systemsDai 2010 Lire l’analyse complète | Cette revue de 2010 regroupe les dysplasies squelettiques liées à TRPV4, de transmission autosomique dominante (29 mutations), et les maladies neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et HMSN IIC ; quatre substitutions d’arginine sur trois positions des répétitions ankyrine) en une seule canalopathie, la « TRPV4-pathy ». Les auteurs avancent que la localisation dans les répétitions ankyrine et la substitution d’une arginine ne sont pas spécifiques de la neuropathie, que les données fonctionnelles publiées sont contradictoires et qu’un modèle simple de gain ou de perte de fonction ne peut pas expliquer la divergence phénotypique. Ils proposent d’autres pistes, des protéines partenaires ou une signalisation aberrante issue du réticulum endoplasmique, sans présenter de données nouvelles. | TRPV4 est un gène qui permet de fabriquer un canal, une sorte de porte qui laisse entrer dans les cellules le calcium et d’autres particules du même genre. Des modifications de ce gène ont d’abord été reliées à des maladies de la croissance des os, puis à des maladies des nerfs et des muscles, dont la CMT2C. Les auteurs ont regroupé toutes ces maladies sous le nom de « TRPV4-pathy ». Selon eux, les premières explications sur la façon dont le canal défectueux provoque la maladie étaient probablement trop simples, mais ils ont proposé des idées plutôt que de nouvelles preuves. | Un seul gène, TRPV4, est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Quand cette porte est modifiée, cela peut causer des problèmes d’os chez certaines personnes, et des problèmes de nerfs, comme la CMT2C, chez d’autres. Les scientifiques qui ont écrit cet article expliquaient que personne ne savait encore pourquoi, et ils ont proposé leurs meilleures hypothèses. |
| #70TRPV4-mediated channelopathiesVerma 2010 Lire l’analyse complète | Cette revue narrative de 2010 recense 35 mutations naturelles et 56 mutations artificielles de TRPV4, et souligne des données contradictoires, de gain ou de perte de fonction, pour les mutations de neuropathie du domaine à répétitions ankyrine, selon la lignée cellulaire (HEK ou HeLa). Les auteurs émettent l’hypothèse que ces mutations modifient l’oligomérisation, l’adressage, l’expression membranaire dépendante de l’ubiquitination ou la liaison d’un complexe inhibiteur non identifié, plutôt que la seule conductance. Ces modèles sont explicitement hypothétiques et n’ont pas été testés. | Cet article passe en revue les recherches sur le canal TRPV4 jusqu’en 2010. À l’époque, les études de laboratoire ne s’accordaient pas : les mutations de neuropathie rendaient-elles le canal plus actif ou moins actif ? La réponse semblait dépendre du type de cellule utilisé. Les auteurs suggèrent que les mutations pourraient modifier la façon dont le canal est assemblé, acheminé vers la surface de la cellule ou maintenu fermé par d’autres protéines, mais il s’agissait d’hypothèses à tester, et non de résultats démontrés. | TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans une cellule. En 2010, les scientifiques ne savaient pas vraiment si les portes détraquées restaient coincées ouvertes ou coincées fermées. Ces auteurs ont supposé que des protéines qui, d’habitude, aident à garder la porte fermée pouvaient être en partie responsables du problème. |
| #71Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotypeÜrel-Demir 2021 Lire l’analyse complète | Cette série monocentrique rapporte 11 patients issus de six familles, atteints de maladies liées à TRPV4, présentées comme un spectre couvrant les dysplasies squelettiques et les phénotypes neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et CMT2C), avec un chevauchement important au sein des groupes et entre eux. Le résumé ne fournit aucune donnée génotypique, phénotypique ou longitudinale : ses résultats sur l’histoire naturelle ne peuvent donc pas être évalués. | Des médecins en Turquie décrivent 11 personnes, issues de six familles, atteintes de maladies causées par des modifications du gène TRPV4. Ces maladies vont des problèmes de croissance des os aux problèmes de nerfs et de muscles comme la CMT2C, et beaucoup de personnes présentent des signes de plusieurs d’entre elles. Le résumé ne décrit pas ce qui a été trouvé chez chaque patient. | Des modifications du gène TRPV4 peuvent toucher les os, les nerfs et les muscles, et souvent plusieurs à la fois. Cette étude a porté sur 11 personnes qui avaient ces modifications, mais le résumé ne dit pas ce qui leur est arrivé. |
| #72TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy: Report of an Italian family and review of the literatureBiasini 2016 Lire l’analyse complète | Dans la première famille italienne atteinte de SPSMA, le variant TRPV4 R269H présente une expressivité variable : atteinte musculaire légère chez le père, dysplasie squelettique congénitale d’évolution progressive chez le fils. Les auteurs y voient un argument en faveur d’une sévérité croissante au fil des générations et recommandent d’évoquer une SPSMA devant un syndrome scapulo-péronier neurogène de transmission autosomique dominante, en particulier en présence de déformations squelettiques. Un seul duo parent-enfant ne permet pas d’établir un phénomène d’anticipation, et les méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Les médecins décrivent un père et son fils italiens porteurs de la même modification de TRPV4, R269H, responsable d’une faiblesse autour des omoplates et dans la partie basse des jambes. Le père n’était que légèrement touché, alors que le fils avait des problèmes osseux dès la naissance et s’est aggravé avec le temps. Les auteurs pensent que la maladie peut être plus sévère dans les générations suivantes, mais cela repose sur un seul père et son fils. | Un papa et son fils avaient le même changement dans TRPV4. Le papa était seulement un peu faible, mais le fils avait plus de problèmes dès sa naissance. |
| #73Fetal akinesia in metatropic dysplasia: The combined phenotype of chondrodysplasia and neuropathy?Unger 2011 Lire l’analyse complète | Quatre cas de dysplasie métatropique sévère, porteurs de mutations hétérozygotes de novo de TRPV4 (G78W, T740I, K276E), se sont révélés par une akinésie fœtale, détectée à l’échographie du deuxième trimestre ou sous la forme d’une arthrogrypose avec absence de mouvements des membres à la naissance. Les auteurs proposent que certaines mutations de TRPV4 provoquent à la fois une chondrodysplasie et une neuropathie périphérique, réalisant un phénotype de chevauchement sévère. Le résumé ne rapporte aucune confirmation neurophysiologique ou anatomopathologique de la neuropathie. | Des médecins décrivent quatre bébés atteints d’un trouble sévère de la croissance des os lié à TRPV4, qui ne bougeaient pas dans le ventre de leur mère ou à la naissance. Tous avaient une nouvelle modification du gène TRPV4, qui n’était pas héritée de leurs parents. Les auteurs pensent que ces modifications peuvent toucher les nerfs en plus des os, mais le résumé ne décrit aucun examen des nerfs. | Chez quatre bébés qui avaient un changement dans le gène TRPV4, les os poussaient différemment, et les bébés ne bougeaient presque pas avant de naître. Les médecins pensent que leurs nerfs étaient peut-être touchés aussi, mais ils ne l’ont pas prouvé. |
| #74Novel TRPV4 mutation in a large Chinese family with congenital distal spinal muscular atrophy, skeletal dysplasia and scaly skinLiu 2020 Lire l’analyse complète | Dans une grande famille chinoise, un nouveau variant hétérozygote de TRPV4, c.2355G > T (p.Trp785Cys), identifié par séquençage de l’exome entier, coségrégeait avec une amyotrophie spinale distale congénitale, des anomalies squelettiques dont une ostéonécrose de la tête fémorale, et une peau squameuse chez cinq membres atteints. Les auteurs y voient un élargissement du spectre phénotypique de TRPV4. Le phénotypage des apparentés non atteints et les données fonctionnelles ne peuvent pas être évalués à partir du résumé. | Des médecins ont étudié une grande famille en Chine dans laquelle cinq personnes avaient une peau squameuse, des problèmes osseux à la hanche et ailleurs, et une faiblesse des jambes dès la naissance, due à des cellules nerveuses motrices abîmées. Ils ont trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez ces personnes. Cette modification semblait se transmettre avec la maladie dans la famille. | Dans une grande famille, cinq personnes avaient les jambes faibles depuis la naissance, des problèmes d’os et une peau couverte de petites écailles, et elles avaient toutes le même nouveau changement dans leur gène TRPV4. |
| #75TRPV4-associated skeletal dysplasiasNishimura 2012 Lire l’analyse complète | Cette revue décrit les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 comme un spectre continu allant de la dysplasie métatropique létale à la brachyolmie autosomique dominante, en passant par la dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, avec des phénotypes atypiques plus rares et un petit nombre de cas associant atteinte squelettique et neuropathie. Parmi plus de 50 mutations rapportées, elle relève des points chauds de mutation aux positions P799 et R594. La plupart des mutations testées montrent un gain de fonction in vitro, mais les mécanismes et les corrélations génotype-phénotype restent mal élucidés. La façon dont la revue traite le chevauchement avec la neuropathie ne peut pas être évaluée à partir du résumé. | Cet article fait le point sur les maladies de la croissance des os causées par des modifications du gène TRPV4, qui vont de formes très sévères à des formes légères. Un petit nombre de personnes ont à la fois une maladie des os et une atteinte des nerfs dues à la même modification de TRPV4. Dans les tests de laboratoire, la plupart de ces modifications rendent le canal plus actif, mais on ne comprenait pas encore comment cela entraîne des problèmes d’os ou de nerfs. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Beaucoup de changements dans TRPV4 causent des problèmes de croissance des os, et quelques personnes ont aussi des problèmes de nerfs. Dans les tests de laboratoire, la plupart de ces changements laissaient la porte coincée trop grande ouverte, mais les scientifiques ne savaient pas encore comment cela rend malade. |
| #76Spondyloepimetaphyseal dysplasia-Maroteaux type due to dominant TRPV4 mutation: expanding the phenotype with a case reportUzman 2023 Lire l’analyse complète | Un garçon atteint de dysplasie spondylo-épi-métaphysaire de type Maroteaux et porteur d’une mutation dominante de TRPV4 présentait une réduction de la distance interpédiculaire lombaire, des rétractions articulaires congénitales et un kyste arachnoïdien, que les auteurs décrivent comme des signes non rapportés jusque-là. Un cas unique ne permet pas de déterminer s’ils sont liés à TRPV4 ou fortuits, et le résumé ne décrit pas d’évaluation neurologique. | Des médecins décrivent un garçon atteint d’une maladie de la croissance des os due à une modification du gène TRPV4. Il avait aussi des particularités jamais rapportées dans cette maladie, notamment des articulations raides dès la naissance et une petite poche remplie de liquide près du cerveau ou de la colonne vertébrale. Avec un seul patient, on ne peut pas dire avec certitude si ces particularités sont dues à la modification de TRPV4. | Un garçon qui a un changement dans le gène TRPV4 avait des os qui grandissaient différemment et des articulations raides depuis sa naissance. Des médecins ont écrit sur lui pour que d’autres puissent reconnaître cette maladie. |
| #77TRPV4 acts as a mitochondrial Ca2+-importer and regulates mitochondrial temperature and metabolismKanta Acharya 2022 Lire l’analyse complète | Dans diverses lignées cellulaires, TRPV4 était localisé dans une sous-population de mitochondries, et une expression ou une fonction altérée de TRPV4 induisait des anomalies mitochondriales, TRPV4 étant impliqué dans la régulation du nombre de mitochondries, de leurs taux de Ca2+ et de leur température. Plusieurs mutations naturelles de TRPV4 modifiaient la morphologie et la répartition des mitochondries, ce qui conduit les auteurs à proposer que les canalopathies liées à TRPV4 pourraient être considérées comme des maladies mitochondriales. Les systèmes cellulaires et les mutations étudiés ne peuvent pas être évalués à partir du résumé. | Les mitochondries sont de minuscules éléments à l’intérieur des cellules, qui produisent l’énergie. Cette étude de laboratoire a trouvé le canal TRPV4 sur certaines mitochondries et a constaté que, lorsque TRPV4 était anormal, les mitochondries changeaient de nombre, de taux de calcium, de température et de forme. Les auteurs suggèrent que les maladies liées à TRPV4 pourraient être en partie des maladies des mitochondries, mais ces résultats proviennent uniquement de cellules cultivées en boîte de Petri. | Les mitochondries sont comme de minuscules piles à l’intérieur de nos cellules. Des scientifiques ont trouvé la porte TRPV4 sur certaines de ces piles et, quand la porte était défectueuse, les piles n’avaient plus leur aspect ni leur fonctionnement normaux dans les cellules de laboratoire. |
| #78The mutational spectrum in a cohort of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 among the Han Chinese in TaiwanLin 2011 Lire l’analyse complète | Chez 36 cas index d’origine chinoise han, non apparentés, le séquençage direct (méthode des didésoxynucléotides) des gènes associés à la CMT2 a identifié des variants pathogènes chez 14 patients (38,9 %), principalement dans NEFL (16,7 %) et MFN2 (13,9 %), dont six nouveaux variants étayés par la conservation, l’absence chez les témoins et une ségrégation limitée. Aucun variant de TRPV4 n’a été détecté, et 61,1 % des cas restaient sans explication génétique. La cohorte est petite et monocentrique : l’absence de variants de TRPV4 ne donne donc qu’une estimation imprécise de la fréquence de la CMT2C dans cette population. | Chez 36 personnes de Taïwan sans lien de parenté, les chercheurs ont examiné les gènes que l’on savait à l’époque responsables de la forme axonale de la CMT (CMT2). Ils ont trouvé la cause chez 14 personnes, le plus souvent dans deux gènes appelés NEFL et MFN2. Personne n’avait de modification de TRPV4, le gène de la CMT2C, et la plupart des personnes restaient sans réponse génétique. | Des médecins ont cherché des fautes d’orthographe dans une série de gènes chez 36 personnes atteintes d’une maladie des nerfs appelée CMT2. Ils ont trouvé des fautes dans certains gènes, mais aucune dans TRPV4, le gène de la porte à calcium lié à la CMT2C. Pour beaucoup de ces personnes, la cause reste un mystère. |
| #79Phenotype Presentation and Molecular Diagnostic Yield in Non-5q Spinal Muscular AtrophyFernández-Eulate 2023 Lire l’analyse complète | Dans une série rétrospective de 71 adultes atteints d’amyotrophie spinale non-5q, issus de centres de référence français et londoniens, un diagnostic moléculaire a été posé chez 32 d’entre eux (45,1 %), le plus souvent dans les gènes BICD2, DYNC1H1 et TRPV4 ; les panels de gènes de neuropathie ont permis à eux seuls un diagnostic dans 19/59 cas (32,2 %). Le rendement était maximal dans les présentations scapulo-péronières et avait pour facteurs prédictifs indépendants un début plus précoce et des antécédents familiaux ou une consanguinité. Les 4 patients TRPV4 présentaient le plus souvent une amyotrophie spinale scapulo-péronière, avec une faiblesse débutant à l’âge adulte, une aréflexie et fréquemment une paralysie des cordes vocales et une atteinte respiratoire ; ce sous-groupe est trop restreint pour permettre des conclusions solides. | Cette étude a repris les dossiers de 71 adultes dont la faiblesse venait d’une atteinte des nerfs qui font bouger les muscles. Aucun n’avait la modification génétique habituelle de l’amyotrophie spinale. Les médecins ont trouvé la cause génétique chez moins de la moitié d’entre eux. TRPV4 faisait partie des trois causes les plus fréquentes : un variant de ce gène a été trouvé chez 4 personnes de 3 familles. Chez ces 4 personnes, la faiblesse touchait surtout les muscles des omoplates et du bas des jambes et était apparue à l’âge adulte ; 3 d’entre elles avaient une faiblesse des cordes vocales. | Des médecins ont étudié le cas de 71 adultes dont les muscles étaient faibles à cause d’un problème de nerfs, et ont cherché la cause dans leurs gènes. Ils l’ont trouvée chez un peu moins de la moitié d’entre eux. TRPV4, le gène qui donne la recette d’une porte à calcium dans les cellules, n’était en cause que chez 4 personnes : on ne peut donc pas apprendre grand-chose sur TRPV4 avec cette seule étude. |
| #80Charcot-Marie-Tooth disease: New insights from skin biopsyManganelli 2015 Lire l’analyse complète | Chez 31 patients atteints de CMT génétiquement définie, dont 3 avec une CMT2C, les biopsies cutanées digitales montraient pour chaque génotype une réduction de la densité des corpuscules de Meissner et des terminaisons myélinisées intrapapillaires par rapport à 45 témoins, avec une tendance à une perte plus marquée dans les formes axonales, en particulier la CMT2C. Dans tous les génotypes, y compris TRPV4, les fibres myélinisées dermiques présentaient des internœuds raccourcis et des espaces nodaux élargis, de façon plus marquée dans la CMT1A, ce qui suggère des anomalies communes du développement et des interactions axone-glie. Les observations propres à la CMT2C reposent sur 3 patients et sur des comparaisons descriptives. | Les chercheurs ont prélevé un minuscule morceau de peau au bout du doigt chez des personnes atteintes de différents types de CMT, dont trois avec une CMT2C, et chez des personnes en bonne santé. Toutes les personnes atteintes de CMT avaient moins de capteurs du toucher et de terminaisons nerveuses dans la peau que les personnes en bonne santé, et la perte tendait à être plus forte dans le groupe CMT2C. Dans tous les types de CMT, les tronçons des fibres nerveuses entourés d’une gaine isolante étaient plus courts, et les espaces entre eux plus larges. Avec seulement trois personnes atteintes de CMT2C, les résultats pour la CMT2C sont un indice plutôt qu’un résultat solide. | Des médecins ont regardé au microscope de minuscules morceaux de peau prélevés au bout des doigts. Les personnes atteintes de CMT, dont trois avec une CMT2C, avaient moins de petits capteurs du toucher que les personnes en bonne santé. Trois personnes, c’est un tout petit groupe : ce n’est donc qu’un premier indice. |
| #81Improved inherited peripheral neuropathy genetic diagnosis by whole-exome sequencingDrew 2015 Lire l’analyse complète | Le séquençage de l’exome entier chez 110 cas index atteints de neuropathie périphérique héréditaire sans diagnostic génétique a identifié des mutations pathogènes déjà décrites dans 9 familles (8 %, dans MFN2, GJB1, BSCL2 et SETX) et 12 nouveaux variants candidats (11 %) dont la pathogénicité reste non démontrée. Le seul variant de TRPV4, p.E183D, retrouvé chez un patient présentant une neuropathie axonale sensitivo-motrice et une dégénérescence rétinienne, n’a pas pu faire l’objet d’une analyse de ségrégation, était prédit toléré par SIFT et Polyphen-2 et a été considéré comme un probable polymorphisme rare. Plusieurs incohérences internes dans les décomptes réduisent la confiance dans les chiffres exacts. | Les chercheurs ont lu tous les gènes de 110 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs dont la cause n’avait pas été trouvée par les tests habituels. Ils ont trouvé une cause connue dans 9 familles et de nouvelles causes possibles dans 12 autres, mais ces 12 causes n’ont pas pu être prouvées. Une personne avait une modification rare de TRPV4, mais les vérifications par ordinateur suggéraient qu’elle était probablement sans danger, et aucun membre de sa famille n’a pu être testé. | Des scientifiques ont lu tout le livre d’instructions de 110 personnes qui ont des problèmes de nerfs, pour y chercher des fautes de frappe. Ils ont trouvé la cause pour certaines familles. Une personne avait un petit changement sur la page TRPV4, qui ressemblait à une faute de frappe sans gravité, mais ils ne pouvaient pas en être complètement sûrs. |
| #82Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant ScaleMandarakas 2018 Lire l’analyse complète | Les auteurs ont élaboré la CMT Infant Scale (CMTInfS), un outil d’évaluation fonctionnelle de 15 items construit selon le modèle de Rasch et destiné aux enfants de 0 à 4 ans, à partir d’un ensemble de 31 items testés chez 128 enfants (26 avec une neuropathie héréditaire confirmée, 7 à risque, 95 témoins). Les scores sont exprimés en scores z par rapport à des valeurs normatives appariées sur l’âge et le sexe. L’échelle a montré une bonne adéquation au modèle de Rasch, une fiabilité intra- et inter-évaluateurs élevée, une capacité à distinguer les enfants atteints des témoins et une corrélation avec la CMTPedS (r = 0,76). La sensibilité au changement n’a été examinée que chez quatre enfants atteints de CMT1A, et un seul enfant atteint de CMT2C a été inclus. | Avant de pouvoir inclure de très jeunes enfants dans des essais, les chercheurs ont besoin d’un moyen fiable de mesurer à quel point la CMT les touche. Cette équipe a mis au point un test sous forme de jeux, qui dure environ 20 minutes et comporte 15 tâches, comme s’asseoir, se retourner ou déchirer du papier. Des examinateurs différents donnaient des scores très proches, et les enfants atteints de CMT obtenaient de moins bons scores que les enfants en bonne santé. Un seul enfant atteint de CMT2C a participé, et l’évolution dans le temps n’a été vérifiée que chez quatre enfants atteints d’une autre forme de CMT. | Des scientifiques ont créé une série de petites activités en forme de jeux, comme s’asseoir ou déchirer du papier, pour mesurer comment la CMT touche les bébés et les tout-petits. Ces jeux sont un peu comme une règle qui mesure ce que l’enfant arrive à faire en bougeant. Ils ont bien marché lors des tests, mais un seul enfant atteint de CMT2C y a participé. |
| #83Expanding the Genotype and Phenotype Diversity in a Chinese Cohort With TRPV4-Related DysplasiaDong 2026 Lire l’analyse complète | Dans une série rétrospective monocentrique de 10 patients chinois atteints de dysplasie squelettique liée à TRPV4 (6 SMDK, 4 MD), la scoliose (9/10), la platyspondylie, les anomalies métaphysaires et les rétractions articulaires étaient fréquentes, et deux patients MD présentaient des déficits neurologiques attribués à une compression médullaire. Des variants associés ailleurs à d’autres phénotypes (P799L, R616Q et R232C, associé à la neuropathie) étaient présents dans la SMDK, et un nouveau variant p.L543R a été classé VSI, ce qui concorde avec l’absence de corrélation génotype-phénotype nette. Aucune étude de la conduction nerveuse n’est rapportée : l’atteinte des nerfs périphériques n’a donc pas été évaluée de façon objective. | Des médecins ont repris les dossiers de 10 patients chinois dont la modification de TRPV4 perturbait la croissance des os. La plupart avaient une colonne vertébrale courbée et des articulations raides, et deux patients atteints de la forme la plus sévère avaient des troubles neurologiques parce que la colonne comprimait la moelle épinière. Une même modification de TRPV4 pouvait s’accompagner de maladies différentes : R232C, une modification également rapportée dans des maladies des nerfs, a été retrouvée chez un patient atteint d’une maladie des os, même si aucun examen des nerfs n’a été rapporté. | Des modifications de TRPV4 peuvent toucher les os comme les nerfs. Chez 10 patients qui avaient des problèmes d’os, une même modification du gène ne donnait pas toujours le même problème, un peu comme une même recette qui ne donne pas le même plat d’une cuisine à l’autre. |
| #84The distal hereditary motor neuropathiesRossor 2012 Lire l’analyse complète | Cette revue narrative porte sur les neuropathies motrices héréditaires distales, un groupe génétiquement hétérogène qui recoupe la CMT2 et dans lequel plus de 80 % des patients n’avaient pas de diagnostic génétique à l’époque. TRPV4 figure parmi les causes de la dHMN de type VII (paralysie des cordes vocales) et est aussi associé à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et à la CMT2C, avec une variabilité intrafamiliale marquée. Au vu des données in vitro alors disponibles, les auteurs considéraient un gain de fonction toxique comme le mécanisme le plus probable, tout en appelant à la prudence vis-à-vis des antagonistes, compte tenu des phénotypes des souris knock-out pour TRPV4. | Cette revue de 2012 décrit un groupe de maladies héréditaires des nerfs qui affaiblissent surtout les muscles des mains et des pieds : les neuropathies motrices héréditaires distales. Elles recoupent la forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. D’après la revue, les modifications de TRPV4 en sont une cause, souvent avec une faiblesse des cordes vocales, et les symptômes peuvent beaucoup varier d’un membre de la famille à l’autre. À l’époque, les scientifiques pensaient que le canal défectueux laissait probablement entrer trop de calcium, mais les données étaient contradictoires. | Dans certaines familles, des problèmes de nerfs rendent surtout les mains et les pieds faibles. TRPV4 est l’un des nombreux gènes qui peuvent en être la cause : c’est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. À l’époque, les scientifiques pensaient que cette porte laissait peut-être entrer trop de calcium, mais ils n’en étaient pas encore sûrs. |
| #85TRPV4: A trigger of pathological RhoA activation in neurological diseaseBagnell 2022 Lire l’analyse complète | Cette revue avance l’hypothèse que TRPV4 et la petite GTPase RhoA forment un complexe de signalisation mécanosensible : TRPV4 inactif séquestre RhoA liée au GDP, tandis que l’influx calcique médié par TRPV4 libère et active RhoA, ce qui entraîne un remodelage de l’actine dépendant de ROCK. S’appuyant principalement sur des modèles de rongeurs d’AVC, de traumatisme crânien et de lésion médullaire, les auteurs soutiennent que cet axe altère la régénération axonale et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et que des antagonistes de TRPV4 pourraient limiter l’activation pathologique de RhoA. Les données concernant la neuropathie héréditaire liée à TRPV4 se limitent à des travaux sur cellules et chez la drosophile, et l’expression neuronale de TRPV4 est décrite comme sujette à débat. | TRPV4 est un canal qui perçoit des signaux comme la pression ou le gonflement autour d’une cellule. RhoA est une protéine qui sert d’interrupteur : elle fait se resserrer et se rétracter la charpente interne de la cellule. Les auteurs suggèrent que lorsque TRPV4 est trop activé, par exemple après un AVC ou une lésion de la moelle épinière, il allume RhoA, ce qui peut empêcher les nerfs de repousser et rendre perméables les vaisseaux sanguins du cerveau. Ils proposent les médicaments bloquant TRPV4 comme traitement possible, mais cette idée repose surtout sur des études chez l’animal et n’a pas été testée chez des personnes atteintes de maladies des nerfs. | TRPV4 est comme une porte de la cellule qui commande aussi un interrupteur appelé RhoA. Quand la porte s’ouvre trop, l’interrupteur peut faire se recroqueviller la cellule. Les auteurs pensent que bloquer la porte pourrait aider après une blessure des nerfs, mais pour l’instant, cette idée a surtout été testée chez des animaux. |
| #86TRPV4 interacts with mitochondrial proteins and acts as a mitochondrial structure-function regulatorKumar 2018 Lire l’analyse complète | Dans des lignées cellulaires, des cellules endothéliales primaires, des mitochondries cérébrales isolées et des spermatozoïdes, le TRPV4 sauvage se localisait dans une sous-population de mitochondries ; son activation pharmacologique par le 4αPDD modifiait la morphologie mitochondriale, abaissait le potentiel de membrane, augmentait le calcium mitochondrial et réduisait l’activité des complexes II et IV, alors que le RN1734 avait des effets opposés ou nuls. Un fragment C-terminal recombinant se liait à Hsp60, Mfn1 et Mfn2 lors d’essais de pull-down. Aucun variant associé aux neuropathies n’a été étudié : tout rôle dans la pathogenèse de la CMT2C reste donc une hypothèse, et ce travail est une prépublication non évaluée par des pairs. | Les mitochondries sont de minuscules éléments à l’intérieur des cellules, qui produisent l’énergie. Cette étude suggère que TRPV4 se trouve sur certaines mitochondries et que, dans des cellules cultivées en boîte de Petri, activer TRPV4 avec une molécule modifiait leur forme et leur efficacité. Les auteurs suggèrent que cela pourrait relier TRPV4 à des maladies des nerfs comme la CMT, mais ils n’ont testé aucune des modifications du gène qui causent la CMT2C, et l’article n’a pas été vérifié par des relecteurs indépendants. | Les cellules ont de minuscules centrales électriques qu’on appelle les mitochondries. Ces scientifiques pensent que la porte à calcium TRPV4 pourrait aussi se trouver sur certaines de ces centrales et changer leur façon de fonctionner. C’est une première idée, qui vient d’expériences de laboratoire, et ils n’ont pas regardé la version de la porte qu’on trouve dans la CMT2C. |
| #87Hearing loss in inherited peripheral neuropathies: Molecular diagnosis by NGS in a French seriesLerat 2019 Lire l’analyse complète | Dans une série française rétrospective de 3 412 patients atteints de neuropathie périphérique héréditaire, une identification des cas à partir des dossiers a retrouvé une perte auditive chez 44 patients (1,30 %), dont 27 avaient des données exploitables ; le séquençage haut débit (NGS) par panel a permis un diagnostic moléculaire chez 16 patients sur 27 (59,26 %). La surdité était cochléaire et/ou rétrocochléaire, avec une neuropathie auditive chez cinq patients, dont un porteur du variant TRPV4 p.(Arg232Cys) atteint d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice familiale et d’une parésie bilatérale des cordes vocales. Un seul des cinq porteurs d’un variant de TRPV4 de la série avait une perte auditive documentée, mais le biais de détection des cas empêche toute estimation de sa fréquence. | Des chercheurs ont parcouru les dossiers de 3 412 patients français atteints d’une maladie héréditaire des nerfs, et n’ont trouvé une perte auditive notée que chez 44 d’entre eux. Les tests génétiques ont trouvé une cause chez 16 des 27 personnes pour lesquelles on disposait d’assez d’informations. Un homme portait une modification de TRPV4 : sa perte auditive venait du nerf auditif plutôt que de l’oreille interne, et il avait aussi des cordes vocales affaiblies. Comme la perte auditive a été repérée dans les dossiers, sans tester l’audition de chacun, l’étude ne peut pas dire à quelle fréquence la perte auditive survient dans la maladie liée à TRPV4. | Des médecins ont étudié le cas de beaucoup de personnes atteintes de maladies des nerfs, pour voir lesquelles avaient aussi du mal à entendre. Un homme qui avait une modification du gène TRPV4 avait un problème dans le nerf qui transporte les signaux des sons, comme une ligne de téléphone qui grésille, et il avait aussi des cordes vocales faibles. Les médecins ont surtout utilisé de vieux dossiers au lieu de tester l’audition de tout le monde, alors on ne sait pas à quel point c’est fréquent. |
| #88Disruption of genes associated with Charcot-Marie-Tooth type 2 lead to common behavioural, cellular and molecular defects in Caenorhabditis elegansSoh 2020 Lire l’analyse complète | Chez C. elegans, des allèles perte de fonction de neuf orthologues ou paralogues de gènes associés à la CMT2 ont entraîné des déficits locomoteurs dans la plupart des souches, une désorganisation des myofilaments et, pour lin-41, dyn-1, unc-116 et fzo-1, une baisse de la fréquence des courants postsynaptiques spontanés à la jonction neuromusculaire. Le mutant osm-9 (équivalent de TRPV4) présentait un déficit de nage apparaissant à l’âge adulte, une reptation réduite, des modifications structurales modérées des muscles et une réponse modifiée au lévamisole, mais une morphologie normale des motoneurones DA/DB, une motilité de population normale et une fréquence normale des courants à la jonction neuromusculaire. S’agissant de modèles nuls d’un gène dont la forme CMT2C est autosomique dominante, ces données renseignent sur la fonction normale du gène plutôt que sur la pathogenèse de la CMT2C. | Des chercheurs ont utilisé de minuscules vers pour étudier neuf gènes liés à la forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Pour chaque gène, ils ont pris des vers dont l’équivalent de ce gène, chez le ver, ne fonctionnait pas. Les vers privés de leur gène proche de TRPV4, appelé osm-9, nageaient et rampaient moins bien à l’âge adulte et avaient quelques modifications des muscles, mais leurs nerfs moteurs et les signaux entre nerfs et muscles semblaient normaux. Les personnes atteintes de CMT2C portent un gène TRPV4 modifié, et non absent : ces vers ne sont donc qu’un modèle lointain. | Des scientifiques ont étudié de minuscules vers à qui il manquait des gènes liés à la CMT. Les vers qui n’avaient pas leur version du gène TRPV4 bougeaient un peu moins bien quand ils étaient plus vieux. Mais les vers sont très différents des humains, et ces vers n’avaient pas le gène, au lieu d’avoir un gène modifié : on n’en apprend donc pas encore grand-chose sur la CMT2C. |
| #89Lysosomal Regulation of Inter-mitochondrial Contact Fate and Motility in Charcot-Marie-Tooth Type 2Wong 2019 Lire l’analyse complète | À l’aide de l’imagerie en super-résolution et confocale de cellules vivantes, principalement des cellules HeLa, les auteurs montrent que les mitochondries forment fréquemment entre elles des contacts qui limitent leur mobilité ; leur rupture est favorisée par les contacts mitochondrie-lysosome, via l’hydrolyse du GTP par RAB7, ainsi que par Drp1, tandis que leur formation est favorisée par Mfn1/2. La surexpression des mutants liés à la CMT2A (Mfn2 T105M), à la CMT2B (RAB7 V162M) et à la CMT2C (TRPV4 R269H) a, dans chaque cas, prolongé les contacts entre mitochondries et réduit leur mobilité. Pour TRPV4, ce résultat repose sur une seule expérience en cellules cultivées, sans exploration du mécanisme. | Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule. Cette étude a constaté qu’elles se collent souvent les unes aux autres pendant un court moment et que, tant qu’elles sont collées, elles se déplacent moins. Les lysosomes, les centres de recyclage de la cellule, les aident à se détacher. Lorsque les chercheurs ont apporté à des cellules cultivées au laboratoire une modification de TRPV4 liée à la CMT2C, les centrales énergétiques sont restées collées plus longtemps et se sont moins déplacées. Il s’agit d’une seule petite expérience sur des cellules de laboratoire, non sur des nerfs. | À l’intérieur des cellules, de petites centrales électriques, les mitochondries, se cognent les unes aux autres et restent collées un moment. Quand les cellules avaient un TRPV4 défectueux, les centrales restaient collées plus longtemps et bougeaient moins, un peu comme des voitures dans un embouteillage. Cela a seulement été testé sur des cellules en boîte de Petri (au laboratoire), pas sur de vrais nerfs. |
| #90A New Mutation in FIG4 Causes a Severe Form of CMT4J Involving TRPV4 in the Pathogenic CascadeGentil 2017 Lire l’analyse complète | Un génotype FIG4 hétérozygote composite (p.I41T et un nouveau variant IVS17-10 T>G) était associé à une CMT4J sévère, à une forte diminution de la protéine FIG4, à une vacuolisation et à une dispersion des compartiments endolysosomaux dans les fibroblastes du patient. La protéine TRPV4 était augmentée et retenue à la membrane plasmique, avec une récupération de fluorescence après photoblanchiment (FRAP) plus lente, et l’antagoniste de TRPV4 GSK2193874 retardait en partie la mort des motoneurones murins invalidés pour Fig4, sans corriger les anomalies vésiculaires. L’activité du canal TRPV4 n’a pas été mesurée : un gain de fonction de TRPV4 dans la CMT4J reste donc une inférence. | Cet article décrit un homme atteint d’une forme sévère de CMT due à un autre gène, FIG4. Dans ses cellules de peau, la protéine FIG4 manquait presque complètement, les cellules se remplissaient de bulles et il y avait plus de canaux TRPV4 que la normale à leur surface. Dans des cellules nerveuses de souris cultivées en boîte de Petri, une molécule qui bloque TRPV4 a aidé les cellules dépourvues de Fig4 à vivre plus longtemps. Mais les chercheurs n’ont jamais mesuré si ce surplus de TRPV4 laissait vraiment entrer plus de calcium. | Un autre gène, FIG4, aide les cellules à déplacer et à recycler leurs pièces. Quand il était abîmé, trop de portes TRPV4 s’entassaient à la surface de la cellule. Bloquer ces portes a aidé des cellules nerveuses de souris, cultivées dans une boîte au laboratoire, à vivre un peu plus longtemps. Mais personne n’a vérifié si ces portes laissaient vraiment entrer trop de choses. |
| #91Protein informatics combined with multiple data sources enriches the clinical characterization of novel TRPV4 variant causing an intermediate skeletal dysplasiaHines 2019 Lire l’analyse complète | Un variant hétérozygote de TRPV4, c.2401A>G (p.K801E), identifié par séquençage de l’exome chez une femme de 47 ans présentant un phénotype intermédiaire entre la dysplasie spondylo-épiphysaire de type Maroteaux et la dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, était également présent chez sa fille. Des modèles structuraux affinés par une méthode de Monte-Carlo prédisaient une stabilité réduite des sous-unités et une interaction plus faible entre sous-unités à proximité du pore. Les auteurs qualifient le variant de pathogène, avec un gain de fonction « plausibly likely » (plausiblement probable), mais aucun test fonctionnel n’a été réalisé, la ségrégation repose sur le cas index et sa fille atteinte, et la discussion indique qu’il est impossible de déterminer s’il s’agit d’un gain ou d’une perte de fonction. | Cet article décrit une femme atteinte d’une maladie héréditaire de la croissance des os, sa fille et son père, aujourd’hui décédé. Le test génétique a trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez la femme et chez sa fille. Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques de la protéine TRPV4 et ont prédit que la modification rend le canal moins stable. Ils présentent cette modification comme la cause de la maladie, mais ils n’ont pas testé le fonctionnement réel du canal dans des cellules, et ils disent ne pas pouvoir déterminer si elle rend le canal plus ou moins actif. | Une maman et sa fille ont le même petit changement, jamais vu avant, dans l’orthographe de leur gène TRPV4, et elles ont toutes les deux des problèmes d’os. Un dessin de la « porte » TRPV4 fait par ordinateur suggère que ce changement la rend plus bancale, mais personne n’a testé la vraie porte : on ne peut donc pas être sûr de ce qu’il fait. |
| #92Long-term follow-up of metatropic dysplasia caused by novel mutations in the TRPV4 gene: Case report and literature reviewLiu 2025 Lire l’analyse complète | Un variant faux-sens hétérozygote de novo de TRPV4 dans l’exon 11 (c.1811T > A, p.I604N) a été identifié chez une fillette atteinte d’une dysplasie métatropique radiologiquement typique, suivie de 3 mois à 7 ans, avec une cyphoscoliose évolutive traitée par résection vertébrale et arthrodèse à 5 ans. Les auteurs attribuent la faiblesse sévère de ses membres inférieurs à un phénotype mixte, squelettique et neuromusculaire, mais aucune exploration électrophysiologique ni histologie musculaire n’est rapportée : l’atteinte neuromusculaire n’est donc pas établie. S’agissant d’un cas unique, ce rapport élargit le spectre des variants de TRPV4, mais ne peut établir ni corrélation génotype-phénotype ni effet d’un traitement. | La dysplasie métatropique est une maladie rare dans laquelle les os grandissent de façon anormale : les membres sont courts et la colonne vertébrale se courbe de plus en plus avec le temps. Ce rapport suit une fillette atteinte de cette maladie, depuis qu’elle était bébé jusqu’à ses 7 ans, et trouve chez elle une modification nouvelle du gène TRPV4 que ses parents n’avaient pas. Ses jambes sont aussi devenues très faibles, ce qui, d’après les auteurs, pourrait vouloir dire que ses nerfs ou ses muscles sont touchés eux aussi ; mais ils n’ont pas fait d’examen des nerfs pour le vérifier. Elle a été opérée de la colonne vertébrale à 5 ans et a pu ensuite marcher avec des orthèses. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et une modification de TRPV4 peut changer la façon dont les os grandissent. Cette petite fille avait une nouvelle modification dans son gène TRPV4, la recette de la porte, et ses os et sa colonne vertébrale ont poussé de façon inhabituelle. Ses jambes sont aussi devenues très faibles, mais les médecins n’ont pas examiné ses nerfs : on ne sait donc pas pourquoi. |
| #93The Zinc-Finger Domain Containing Protein ZC4H2 Interacts with TRPV4, Enhancing Channel Activity and Turnover at the Plasma MembraneVangeel 2020 Lire l’analyse complète | À l’aide d’un criblage double hybride de type MAPPIT utilisant l’extrémité N-terminale de TRPV4 (acides aminés 1 à 466) comme appât, les auteurs ont identifié ZC4H2 comme partenaire d’interaction de TRPV4 et confirmé la liaison par co-immunoprécipitation dans des cellules HEK-293T. Co-exprimée, ZC4H2 augmentait le calcium intracellulaire basal et amplifiait les réponses de TRPV4 à l’acide arachidonique, au 4α-PDD et au gonflement hypotonique, sans effet sur TRPV3 et sans modifier l’ARNm de TRPV4, la quantité totale de protéine ni les niveaux membranaires à l’état d’équilibre. Le TIR-FRAP suggérait un adressage plus rapide de TRPV4 vers la membrane plasmique, ainsi qu’un retrait plus rapide. Aucun variant pathogène de TRPV4 n’a été testé. | TRPV4 ne travaille pas seul : d’autres protéines s’y accrochent et modifient son comportement. Cette équipe a passé en revue des milliers de protéines humaines et en a trouvé une, appelée ZC4H2, qui se fixe sur l’extrémité de TRPV4 située à l’intérieur de la cellule. Dans des cellules d’origine rénale cultivées en boîte de Petri, l’ajout de ZC4H2 faisait entrer davantage de calcium par TRPV4 et accélérait ses allers et retours à la surface de la cellule. Les chercheurs n’ont testé aucune des modifications de TRPV4 qui causent des maladies : on ne sait donc pas encore s’il existe un lien avec la CMT2C. | TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule. Les scientifiques ont trouvé une protéine qui aide la porte, ZC4H2 : avec elle, la porte laisse passer plus de calcium, et cette porte est installée puis enlevée plus vite, du moins dans des cellules cultivées au laboratoire, en boîte de Petri. Ils n’ont pas encore vérifié si cela compte pour la CMT2C. |
| #94Recent advances in the genetics of hereditary axonal sensory-motor neuropathies type 2Ajroud-Driss 2011 Lire l’analyse complète | Cet article de synthèse résume la génétique en pleine expansion des CMT2 autosomiques dominantes et récessives : plus de 10 gènes définissent les sous-types CMT2A à CMT2N, le gène de la CMT2C/SPSMA étant le plus récemment identifié. Les auteurs notent que, malgré des fonctions distinctes, certains gènes de CMT2 convergent vers des voies biologiques communes, pertinentes pour la pathogenèse. La place accordée à la CMT2C ne peut pas être évaluée à partir du résumé. | Cet article fait le point sur ce que l’on savait des gènes à l’origine de la CMT axonale, la forme dans laquelle ce sont les longues fibres nerveuses elles-mêmes qui sont abîmées. Plus de 10 gènes avaient été découverts, et celui de la CMT2C était le plus récent. Certains de ces gènes semblent intervenir dans les mêmes mécanismes à l’intérieur de la cellule, ce qui peut aider les scientifiques à comprendre la maladie. | Il existe beaucoup de sortes de CMT, et chacune est causée par un gène différent, un peu comme chaque serrure a sa propre clé. Cet article en dresse la liste, et quand il a été écrit, le gène de la CMT2C était le dernier découvert. |
| #95Charcot-Marie-Tooth disease (CMT): distinctive phenotypic and genotypic features in CMT type 2Gemignani 2001 Lire l’analyse complète | Cette revue propose une classification phénotypique des CMT2 en CMT2 classiques, variantes atypiques et formes complexes « CMT2 plus », et passe en revue les génotypes alors reconnus, dont la CMT2C, définie par une parésie des plis vocaux et citée sans locus cartographié. Les auteurs relèvent une correspondance imparfaite entre génotypes et sous-types cliniques. La façon dont la revue traite spécifiquement la CMT2C ne peut pas être évaluée d’après le résumé. | Cet article classe la forme axonale de la CMT, la CMT2, en groupes selon les symptômes, et dresse la liste des types génétiques connus à l’époque. La CMT2C y figure comme le type qui s’accompagne d’une faiblesse des cordes vocales. Selon les auteurs, trouver d’autres gènes devrait aider à comprendre pourquoi les nerfs sont abîmés. | Des médecins ont essayé de ranger les différentes sortes de CMT2 en groupes, comme on range des livres sur des étagères. La CMT2C a été placée sur l’étagère des formes qui peuvent rendre la voix faible. |
| #96Respiratory muscle weakness in peripheral neuropathiesBurakgazi 2010 Lire l’analyse complète | Cette synthèse indique que la faiblesse diaphragmatique est peu fréquente dans la plupart des neuropathies périphériques, mais qu’elle est décrite dans le syndrome de Guillain-Barré et dans certains sous-types de CMT, dont la CMT2C et la CMT4B1. Les données électrophysiologiques ne sont généralement pas corrélées aux signes respiratoires ni à la spirométrie, à l’exception de l’amplitude des réponses évoquées du nerf phrénique. Les auteurs recommandent une évaluation respiratoire structurée et suggèrent d’appliquer à d’autres neuropathies les critères de ventilation du syndrome de Guillain-Barré, mais les données sur lesquelles reposent ces recommandations ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Cet article fait le point sur la faiblesse des muscles de la respiration dans les maladies des nerfs. La plupart de ces maladies n’affaiblissent pas le diaphragme, le principal muscle de la respiration, mais certains types de CMT, dont la CMT2C, ont été associés à une faiblesse du diaphragme. Les examens habituels des nerfs reflètent souvent mal la qualité de la respiration, sauf ceux du nerf qui va au diaphragme. | Le diaphragme est un muscle placé sous les poumons : il marche comme une pompe qui aide à respirer. Dans quelques types de CMT, dont la CMT2C, cette pompe peut s’affaiblir. C’est pour ça que les médecins surveillent la respiration avec attention. |
| #97The genetics of spinal muscular atrophiesWee 2010 Lire l’analyse complète | Cette revue résume la caractérisation clinique et génétique d’au moins 16 amyotrophies spinales, dont 14 avec un gène identifié, parmi lesquels TRPV4, ATP7A, VRK1 et HSPB3, identifiés au cours de l’année précédente. Elle aborde aussi les avancées thérapeutiques précliniques dans la SMA proximale : thérapie génique, oligonucléotides antisens et petites molécules. La place qu’elle accorde à TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé. | Cet article fait le point sur les nombreuses maladies héréditaires dans lesquelles disparaissent les cellules nerveuses motrices qui commandent les muscles. À l’époque, TRPV4 faisait partie des gènes que l’on venait d’associer à ces maladies. Les progrès thérapeutiques décrits concernaient une autre forme, plus fréquente, et non la maladie liée à TRPV4. | Il existe de nombreuses maladies appelées amyotrophies spinales. Quand cet article a été écrit, on venait de découvrir plusieurs gènes qui causent certaines d’entre elles, et TRPV4 en faisait partie. |
| #98Molecular genetics and mechanisms of disease in distal hereditary motor neuropathies: insights directing future genetic studiesDrew 2011 Lire l’analyse complète | Cette revue décrit 11 gènes responsables de neuropathies motrices héréditaires distales, dont TRPV4, ainsi que cinq autres loci, et présente les mécanismes pathogéniques communs qui se dessinent : altération du transport axonal, défauts de maturation de l’ARN, agrégation protéique, perturbation de l’activité des canaux calciques et perte de la signalisation neuroprotectrice. Elle souligne le chevauchement génétique entre dHMN, CMT2 et SMA. La façon dont elle traite TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé. | Cet article fait le point sur des maladies héréditaires qui affaiblissent les muscles en abîmant les nerfs moteurs, avec peu ou pas d’effet sur la sensibilité. Il cite 11 gènes connus pour les causer, dont TRPV4, et décrit plusieurs façons dont ces gènes peuvent abîmer les nerfs, par exemple des problèmes de canaux qui laissent entrer le calcium dans les cellules. Certains de ces gènes causent aussi des formes de CMT. | Certains gènes, dont TRPV4, peuvent empêcher les nerfs qui font bouger les muscles de bien fonctionner. Les scientifiques cherchent encore à comprendre exactement comment cela se passe. |
| #99Distal hereditary motor neuropathiesTazir 2024 Lire l’analyse complète | Cette revue des neuropathies motrices héréditaires distales indique que plus de 30 gènes sont impliqués, mais qu’environ 60 à 70 % des cas restent sans caractérisation génétique, avec des estimations de prévalence de 2,14 et 2,3 pour 100 000. TRPV4 est cité parmi les gènes à transmission autosomique dominante qui recoupent la CMT2 et, avec SLC5A7 et DCTN1, comme cause de dHMN avec paralysie des cordes vocales. La place accordée à TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé. | Cet article passe en revue des maladies héréditaires qui affaiblissent lentement les muscles en abîmant les nerfs moteurs, sans toucher la sensibilité. Plus de 30 gènes sont en cause, mais la plupart des personnes atteintes n’ont toujours pas de réponse génétique. TRPV4 est l’un des trois gènes liés à la forme qui affaiblit aussi les cordes vocales, et c’est également l’une des causes de la CMT2. | Certaines maladies des nerfs, qui se transmettent dans les familles, rendent les muscles faibles, mais ne changent pas ce que l’on ressent quand on touche les choses. Il existe une forme qui affaiblit aussi la voix, et TRPV4 est l’un des gènes qui peuvent la causer. |
| #100Adult-onset spinal muscular atrophy: An updateJuntas Morales 2017 Lire l’analyse complète | Cette revue résume la clinique et la physiopathologie des amyotrophies spinales (SMA) génétiques à début adulte dont le gène est identifié, notamment la SMA liée à SMN1, la maladie de Kennedy, CHCHD10, TRPV4, DYNC1H1 et BICD2, et discute l’atrophie musculaire progressive comme une variante probable de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Des essais thérapeutiques ne sont mentionnés que pour la SMA liée à SMN1 et la maladie de Kennedy. La place accordée à TRPV4 ne peut pas être évaluée d’après le résumé. | Cet article passe en revue des maladies héréditaires dans lesquelles les cellules nerveuses motrices, celles qui commandent les muscles, disparaissent à partir de l’âge adulte. TRPV4 est l’un des six gènes qu’il aborde. Les nouveaux traitements qu’il mentionne concernent d’autres formes, plus fréquentes, et non la maladie liée à TRPV4. | Chez certaines personnes, les muscles s’affaiblissent à l’âge adulte, parce que les cellules nerveuses qui les font bouger arrêtent de fonctionner. TRPV4 est l’un des gènes qui peuvent provoquer cela. |
| #101[Experience in molecular diagnostic in hereditary neuropathies in a pediatric tertiary hospital]Fernández-Ramos 2015 Lire l’analyse complète | Dans une série rétrospective de 36 patients pédiatriques atteints de CMT, suivis dans un centre tertiaire (2003–2015), la CMT1A par duplication de PMP22 était le diagnostic le plus fréquent (44 %), et 12 patients restaient sans diagnostic moléculaire. Un enfant atteint d’arthrogrypose congénitale multiple et de paralysie des cordes vocales portait une mutation de TRPV4, avec un phénotype d’amyotrophie spinale congénitale associée à une neuropathie axonale distale légère, et sa mère présentait un syndrome scapulo-péronier. La sélection des patients, les méthodes et le variant en cause ne peuvent pas être évalués à partir du résumé. | Des médecins ont repris les dossiers de 36 enfants atteints de CMT vus dans un hôpital spécialisé entre 2003 et 2015. Le type le plus fréquent était la CMT1A. Un enfant, né avec des articulations raides et des cordes vocales paralysées, avait une modification du gène TRPV4, et sa mère avait une faiblesse des muscles des épaules et du bas des jambes. | Un hôpital pour enfants a cherché quel gène causait la CMT chez ses jeunes patients. Beaucoup avaient le type le plus courant, et un enfant avait une modification du gène TRPV4, qui peut causer la CMT2C. |
| #102Molecular basis of axonal dysfunction and traffic impairments in CMTGentil 2012 Lire l’analyse complète | Cette synthèse examine si des gènes responsables de CMT axonale, dont MFN2, KIF1B, DYNC1H1, Rab7, TRPV4, NEFL et HSPB1, convergent vers une altération du trafic intracellulaire et de la dynamique mitochondriale. Seuls KIF1B et DYNC1H1 sont directement liés au transport axonal, et les auteurs présentent un défaut de trafic commun comme un mécanisme possible plutôt qu’établi. Les données propres à TRPV4 ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Les fibres nerveuses sont très longues, et les cellules doivent y faire circuler du matériel et des mitochondries, les petites centrales énergétiques de la cellule. Cette synthèse se demande si les nombreux gènes différents qui causent la CMT axonale, dont TRPV4, perturbent tous ce transport. Les auteurs présentent cela comme un lien commun possible, pas comme un lien démontré. | Les nerfs longs ont besoin d’un système de livraison pour transporter du matériel d’un bout à l’autre, comme des trains sur une très longue voie ferrée. Les scientifiques pensent que beaucoup de gènes de la CMT pourraient dérégler ce système de livraison, mais ils n’en sont pas encore sûrs. |
| #173Autosomal dominant congenital spinal muscular atrophy: a true form of spinal muscular atrophy caused by early loss of anterior horn cellsOates 2012 Lire l’analyse complète | Dans une famille de quatre générations atteinte d’amyotrophie spinale congénitale autosomique dominante, TRPV4 a été exclu par analyse d’haplotypes et séquençage, et les loci connus de SMA dominante, de neuropathie motrice héréditaire distale et de CMT l’ont été par analyse de liaison. L’autopsie du cas index, une fillette de 14 mois, a montré une diminution des cellules de la corne antérieure dans la moelle lombo-sacrée et, à un moindre degré, cervicale, avec une atrophie des racines ventrales, mais des racines dorsales normales et des nerfs sural, phrénique et tibial normaux. L’absence de dégénérescence neuronale active a conduit les auteurs à conclure que la perte des cellules de la corne antérieure survient précocement et qu’elle est en grande partie achevée à la fin de la petite enfance. Ces conclusions reposent sur une seule autopsie, dans une famille dont le gène en cause reste inconnu. | Cette étude porte sur une famille touchée par une maladie héréditaire rare : dès la naissance ou la petite enfance, les enfants ont des muscles des jambes faibles et amaigris, et des articulations raides. Dans cette famille, la maladie n’était due ni à TRPV4 ni à d’autres gènes connus pour des maladies semblables. Une petite fille atteinte est morte bébé d’une infection sans rapport avec sa maladie. L’examen réalisé après son décès a montré qu’il y avait dans sa moelle épinière moins de cellules nerveuses chargées de commander les muscles, alors que les nerfs qui transmettent les sensations paraissaient normaux. Comme rien n’indiquait une atteinte encore en cours, les auteurs pensent que ces cellules nerveuses ont été perdues tôt dans la vie, mais cette conclusion repose sur un seul enfant. | Dans cette famille, les enfants ont les jambes faibles dès leur plus jeune âge. Une petite fille de la famille est morte d’une autre maladie, qui n’avait rien à voir avec ses jambes. En regardant l’intérieur de sa colonne vertébrale, les médecins ont vu qu’il manquait une partie des cellules nerveuses qui disent aux muscles des jambes de bouger. On aurait dit qu’elles avaient disparu tôt, comme un mur construit dès le départ avec des briques en moins, et non un mur dont les briques tombent plus tard. Ce n’était pas le gène TRPV4 qui était en cause. |
| #174Linkage mapping of the gene for Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome 1p (CMT2A) and the clinical features of CMT2ASaito 1997 Lire l’analyse complète | L’analyse de liaison dans deux familles japonaises atteintes de CMT2 a donné un score LOD multipoint cumulé maximal de 3,69 au marqueur D1S244, ce qui les rattache à la CMT2A en 1p35-36, les loci CMT2B et CMT2D étant exclus. La CMT2C n’est citée que comme une forme de CMT2 qui n’était alors liée à aucun locus connu. | Les chercheurs ont localisé la cause de la CMT, dans deux familles japonaises, sur une région du chromosome 1 appelée région CMT2A. L’article mentionne qu’à l’époque, la région du gène de la CMT2C n’avait pas encore été trouvée. | Cette étude a trouvé quelle partie de l’ADN causait la CMT dans deux familles, et il s’agissait d’une autre sorte de CMT que la CMT2C. |
| #175Charcot-Marie-Tooth disease: experience from a large Italian tertiary neuromuscular centerGentile 2020 Lire l’analyse complète | Dans une cohorte rétrospective monocentrique de 566 patients atteints de CMT suivis entre 1994 et 2016, 352 (62,19 %) ont reçu un diagnostic génétique, la duplication de PMP22 (CMT1A) étant la plus fréquente (51,13 %). Des mutations de TRPV4 ont été identifiées chez 2 patients. La stratégie de test et la sélection des patients ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé. | Des médecins en Sicile ont relu les dossiers de 566 personnes atteintes de CMT soignées dans leur centre sur 22 ans. Parmi elles, 352 ont reçu un diagnostic génétique, et le type de loin le plus fréquent était la CMT1A. Seules 2 personnes avaient une modification du gène TRPV4. | Un grand hôpital a regardé quels gènes de la CMT ses patients portaient. Très peu d’entre eux, seulement 2 personnes, avaient une modification du gène TRPV4 : cette forme de CMT y est donc rare. |
| #176Frequent genes in rare diseases: panel-based next generation sequencing to disclose causal mutations in hereditary neuropathiesDohrn 2017 Lire l’analyse complète | Un panel de séquençage de nouvelle génération personnalisé, appliqué à 612 cas index atteints de neuropathies héréditaires, a identifié au moins une mutation présumée pathogène chez 121 d’entre eux (19,8 %), le plus souvent dans PMP22, GJB1, MPZ, SH3TC2 et MFN2. TRPV4 figurait parmi les gènes moins fréquemment porteurs de variants probablement pathogènes ou de pathogénicité établie. Les auteurs jugent le séquençage par panel efficient en temps et en coût, bien que le résumé ne fournisse aucune donnée de coût. | Des chercheurs ont utilisé un test qui lit en une seule fois de nombreux gènes de neuropathie, chez 612 personnes atteintes de maladies héréditaires des nerfs. Une cause probable a été trouvée chez 121 d’entre elles. TRPV4 faisait partie des gènes trouvés moins souvent. | Des médecins ont utilisé un test qui vérifie plein de gènes des nerfs en même temps, comme si on fouillait beaucoup de tiroirs d’un coup. Quelques personnes avaient un changement dans TRPV4, mais la plupart des réponses se trouvaient dans d’autres gènes. |