Les publications sur la CMT2C expliquées

En brefChaque publication a une note de pertinence et une note de niveau de preuve sur 5, un court message à retenir et une analyse complète à déplier : ce que l’étude a fait, ce qu’elle a trouvé (avec de courtes citations de l’article), ses limites et des explications simples. Les analyses ont été rédigées avec l’aide d’une intelligence artificielle (IA) et chaque citation a été vérifiée dans la publication : voyez donc chacune comme une première lecture attentive. Comment lire les notes.

Les titres des publications et les citations qui en sont tirées sont donnés en version originale, en anglais.

Publications

1. #1Texte intégralRegistre multicentrique de patients (étude transversale, avec un suivi longitudinal limité), complété par un questionnaire rempli par les patients

   TRPV4 neuromuscular disease registry highlights bulbar, skeletal and proximal limb manifestations

   Kosmanopoulos GP, Donohue JK, Hoke M et al. · 2025 · Brain: a journal of neurology

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 4/5Limites : 3 modérées · 5 mineures

   C’est la plus grande description à ce jour de personnes atteintes de maladie neuromusculaire liée à TRPV4, dont la CMT2C. Elle suggère que la faiblesse des jambes (y compris autour des hanches), les troubles de la voix et de la respiration, ainsi que les problèmes de colonne vertébrale et de pieds sont fréquents. La vitesse d’évolution de la maladie reste incertaine, car la plupart des personnes n’ont été vues qu’une seule fois.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Registre multicentrique de patients (étude transversale, avec un suivi longitudinal limité), complété par un questionnaire rempli par les patients

   Qui ou quoi a été étudié

   Entre 2009 et 2023, 95 personnes porteuses de variants de TRPV4, issues de 74 familles, ont été incluses dans 12 centres de l’Inherited Neuropathy Consortium aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Italie. L’analyse porte sur les 68 personnes porteuses d’un variant pathogène ou probablement pathogène (ou d’un variant dont le caractère pathogène était étayé par des données de laboratoire). L’âge médian à la première visite était de 39 ans (écart interquartile de 18 à 60 ans). Parmi ces 68 personnes, 40 (34 adultes et 6 enfants) ont rempli un questionnaire propre à TRPV4, et 13 ont eu des scores d’examen CMT répétés sur une période de 2 à 9 ans. Le groupe TRPV4 a été comparé à 1 680 personnes atteintes de CMT1A suivies dans la même étude d’histoire naturelle.

   Ce qui a été fait

   Des évaluateurs formés ont évalué chaque personne avec les échelles standard de la CMT (CMTNS, CMTES, CMTSS, une version vidéo et, pour certains enfants, le CMTPedS). L’équipe a aussi rédigé un questionnaire propre à TRPV4, rempli une seule fois, sur la voix, la respiration, le squelette, la vessie, la peau et d’autres symptômes. Les chercheurs ont comparé les patients TRPV4 aux patients atteints de CMT1A et ont examiné comment les scores variaient selon l’âge, le variant du gène et l’âge de début des symptômes.

   Ce qui a été trouvé

   • Les symptômes commençaient le plus souvent très tôt. Parmi les personnes ayant répondu au questionnaire, 54 % situaient le début de leurs symptômes au cours des 2 premières années de vie, avec un second pic, plus petit, entre 34 et 48 ans. Le diagnostic arrivait souvent bien plus tard.

     “Patient-reported age of symptom onset showed a bimodal distribution, with 54% having symptom onset within the first 2 years of life”Résultats, « TRPV4-related neuromuscular disease is motor predominant with bimodal age of onset »

   • Par rapport à la CMT1A, les personnes atteintes de la maladie liée à TRPV4 avaient davantage de faiblesse dans les jambes et de difficultés à marcher, ainsi qu’une faiblesse plus marquée autour des hanches et des épaules (faiblesse proximale). À l’examen, 40 % présentaient une faiblesse proximale des jambes, contre 4 % dans la CMT1A.

     “These patient-reported symptoms were consistent with clinical exams showing that 40% of TRPV4 patients had proximal leg weakness versus 4% of CMT1A patients”Résultats, « TRPV4 clinical features are distinct from CMT1A »

   • La plupart des personnes (68 %) ne signalaient aucun symptôme sensitif, mais l’examen montrait souvent une baisse de la sensibilité : sensibilité à la piqûre diminuée chez 47 % d’entre elles, et sensibilité aux vibrations diminuée aussi souvent que dans la CMT1A (84 % contre 83 %).

     “However, clinical examination showed diminished pinprick sensation in 47% of TRPV4 patients and diminished vibration sensation at similar rates to CMT1A patients”Résultats, « TRPV4 clinical features are distinct from CMT1A »

   • Les atteintes de la voix, de la respiration et du squelette étaient fréquentes : faiblesse des cordes vocales chez 55 %, essoufflement chez 55 %, assistance ventilatoire chez 11 %, scoliose chez 64 % et arthrogrypose chez 33 % (chiffres issus du questionnaire).

     “Many patients were affected by vocal fold weakness (55%) and shortness of breath (55%), and 11% required ventilatory support. Skeletal abnormalities were common, including scoliosis (64%), arthrogryposis (33%) and foot deformities.”Résumé ; détails dans les Résultats, « Patient quality of life is driven by motor and bulbar symptoms »

   • Chez les 13 personnes examinées à plusieurs reprises sur une période de 2 à 9 ans, le score d’examen CMT (CMTES) a évolué en moyenne de +0,81 point par an, mais cette évolution variait beaucoup d’une personne à l’autre. Sur l’ensemble du groupe, l’âge n’était que faiblement lié à la sévérité (R² = 0,066).

     “Analysing the change in CMTES from baseline in this cohort showed an average change of +0.81 in CMTES per year”Résultats, « Charcot-Marie-Tooth disease exam scores demonstrate minimal disease progression »

   • La faiblesse des épaules et du haut des bras n’allait pas de pair avec une atteinte sensitive moindre : les auteurs n’ont donc pas pu s’en servir pour distinguer la CMT2C de l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA). Les personnes dont les symptômes avaient commencé à 2 ans ou avant signalaient moins de troubles sensitifs et moins d’aggravation que celles dont les symptômes avaient commencé plus tard.

     “Thus, we were not able to validate proximal arm weakness as a clinical sign to distinguish between CMT2C and SPSMA.”Discussion, « Clinical heterogeneity and subtype analysis »

   Ce que concluent les auteurs

   La maladie neuromusculaire liée à TRPV4 touche surtout la motricité plutôt que la sensibilité. Elle s’accompagne souvent d’une faiblesse autour des hanches et des épaules et atteint fréquemment les cordes vocales, la respiration et le squelette. La CMT2C et la SPSMA semblent se chevaucher au sein d’un même spectre, tandis que la forme à début infantile pourrait être une forme distincte, qui évolue moins avec le temps. Les scores CMT standard pourraient mal refléter l’évolution : les futurs essais de médicaments devraient donc mesurer la faiblesse proximale, la marche, la fonction des cordes vocales et la respiration.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréeSurreprésentation probable des formes sévères

     Les personnes gravement atteintes et les parents d’enfants sévèrement touchés ont peut-être été plus motivés pour participer. Cela pourrait faire paraître la maladie plus sévère, et le début précoce plus fréquent, qu’en réalité.

     “there are likely to be ascertainment biases in our cohort due to increased motivation to participate in patients with severe disease and in parents of severely affected children”Discussion, « Limitations and future directions »

   • ModéréeLe plus souvent, une seule visite

     La plupart des conclusions sur l’évolution viennent de la comparaison de personnes d’âges différents, vues une seule fois, et non du suivi des mêmes personnes dans le temps. Seules 13 personnes ont eu des scores répétés, et leurs résultats variaient beaucoup : la vitesse d’évolution reste donc incertaine.

     “the patient data in our analysis is largely cross-sectional and thus provides a limited assessment of disease progression”Discussion, « Limitations and future directions »

   • ModéréeDe nombreux chiffres déclarés par les patients eux-mêmes

     Les chiffres sur les cordes vocales, la respiration, le squelette, la vessie et l’âge de début viennent d’un questionnaire rempli une seule fois par 40 des 68 personnes. Des termes comme stridor, arthrogrypose ou dysplasie squelettique, ainsi que l’âge de début reconstitué de mémoire, peuvent être mal rapportés. Les auteurs eux-mêmes appellent à la prudence.

     “Thus, the validity of patient responses to such questionnaire items should be viewed with some degree of caution.”Discussion, « Limitations and future directions »

   • MineureDes pourcentages qui diffèrent selon la source des données

     Le tableau 2 (registre, environ 66 personnes) indique une scoliose chez 26 personnes (39 %) et un fauteuil roulant nécessaire chez 21 (32 %), alors que le questionnaire donne 64 % de scolioses et que la comparaison avec la CMT1A donne 19 % d’utilisation du fauteuil roulant. Le texte et le tableau diffèrent aussi légèrement pour la chirurgie des pieds (48 % contre 49 %). Ces chiffres viennent de sous-groupes et de questions différents : aucun pourcentage ne doit donc être pris pour une valeur exacte.

     “and a wheelchair (1% CMT1A versus 19% TRPV4)”Résultats, « TRPV4 clinical features are distinct from CMT1A » ; à comparer avec le tableau 2

   • MineurePetite incohérence interne sur le suivi des enfants

     Les Résultats indiquent que des scores CMTPedS longitudinaux étaient disponibles pour deux patients, mais la partie sur les limites de l’étude parle de trois sur 13. Cela ne change pas les principaux résultats, mais montre combien peu d’enfants ont eu des scores répétés.

     “we had longitudinal CMTPedS scores for only 3 of 13 patients”Discussion, « Limitations and future directions » (à comparer avec les Résultats : « longitudinal scores were available for two patients »)

   • MineureSeules des personnes ayant des symptômes ont été incluses

     Le registre n’incluait que des personnes ayant des symptômes, et certaines ont été retenues sur la base du résultat génétique d’un apparenté au premier degré plutôt que du leur. Il ne permet donc pas de savoir à quelle fréquence les porteurs d’un variant de TRPV4 n’ont aucun symptôme (pénétrance réduite).

     “Only patients with personal genetic testing results or results from a first degree relative and symptoms consistent with TRPV4-related neuromuscular disease were considered for analysis.”Matériel et méthodes, « Study design and patient enrolment »

   • MineureDe nombreuses comparaisons, sans correction annoncée

     Les comparaisons entre début infantile et début plus tardif ont testé de nombreux symptômes un par un, dans de petits groupes définis par l’âge de début rapporté de mémoire. L’article ne mentionne aucune correction pour comparaisons multiples : certaines différences « significatives » pourraient donc être dues au hasard. Les auteurs précisent que la différence entre les groupes selon l’âge de début doit être confirmée par des études prospectives.

     “Two-tailed P- values of <0.05 were considered statistically significant.”Matériel et méthodes, « Statistical analysis »

   • MineureLiens avec l’industrie déclarés

     Plusieurs auteurs participent à une étude d’histoire naturelle de la maladie liée à TRPV4 soutenue par une entreprise (Actio Biosciences), l’un d’eux reçoit le soutien de cette entreprise pour des travaux de laboratoire, et d’autres sont consultants pour des laboratoires pharmaceutiques. Ces liens sont déclarés en toute transparence ; l’article lui-même ne teste aucun médicament.

     “is supported by Actio Biosciences”Liens d’intérêts

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Dans un registre multicentrique de 68 patients porteurs de variants pathogènes de TRPV4, l’atteinte était à prédominance motrice, avec une faiblesse proximale fréquente, non dépendante de la longueur des nerfs, une faiblesse des plis vocaux (55 %) et une atteinte squelettique ; un déficit sensitif infraclinique était fréquent à l’examen. L’âge de début suivait une distribution bimodale : 54 % des répondants au questionnaire rapportaient un début au cours des 2 premières années de vie. La faiblesse proximale des membres supérieurs ne permettait pas de distinguer la CMT2C de la SPSMA. Les patients à début infantile rapportaient une atteinte sensitive moindre, et la corrélation entre l’âge et le CMTES était faible chez eux. Les données étant en grande partie transversales, en partie autodéclarées et probablement soumises à un biais de recrutement, les estimations de la progression restent provisoires.

   Plus simple

   Des chercheurs ont rassemblé des informations sur 68 personnes porteuses de modifications du gène TRPV4 qui causent la maladie, dont des personnes atteintes de CMT2C. La faiblesse, surtout dans les jambes et parfois dans les muscles proches des hanches et des épaules, était plus fréquente que les engourdissements, même si les médecins constataient souvent une baisse de la sensibilité quand ils la testaient. Un peu plus de la moitié des personnes signalaient une faiblesse des cordes vocales (les muscles du larynx, l’organe de la voix), et tout autant signalaient un essoufflement. Les problèmes de colonne vertébrale et de pieds étaient fréquents. La plupart des participants n’ont été vus qu’une fois et étaient volontaires : on ne sait donc pas encore clairement à quelle vitesse la maladie évolue.

   Très simple

   Des scientifiques ont examiné 68 personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4. Beaucoup avaient les jambes faibles, une voix faible, du mal à respirer, le dos courbé ou des pieds d’une forme inhabituelle. La plupart n’ont été vues qu’une seule fois, alors on ne sait pas encore exactement à quelle vitesse la maladie change avec le temps.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: C’est la plus grande étude à ce jour sur des personnes atteintes de maladie neuromusculaire liée à TRPV4, dont la CMT2C. Elle décrit les symptômes et leur évolution dans le temps d’une façon qui parle aux patients.

   Niveau de preuve 4/5: C’est une grande cohorte multicentrique à l’échelle d’une maladie rare, évaluée avec des scores d’examen standard. Mais les données viennent surtout d’une seule visite, sont en partie déclarées par les patients eux-mêmes et surreprésentent probablement les cas les plus sévères.

   Financement et conflits d’intérêts

   L’étude a été financée par les National Institutes of Health américains (NINDS K08 NS102509, NINDS R35 NS122306), la Muscular Dystrophy Association (629305) et l’Inherited Neuropathies Consortium (U54 NS065712, qui fait partie du Rare Diseases Clinical Research Network du NCATS). Plusieurs auteurs participent à une étude d’histoire naturelle de la maladie liée à TRPV4 (NCT05600764) soutenue par Actio Biosciences ; un auteur reçoit un soutien d’Actio Biosciences pour des travaux de laboratoire sur TRPV4 ; deux auteurs déclarent des activités de consultant ou de conseil pour divers laboratoires pharmaceutiques.

   PubMed 38917025 · DOI

2. #2Texte intégralÉtude de liaison génétique dans deux familles, complétée par des expériences sur cellules, sur œufs de grenouille (ovocytes) et sur la structure de la protéine

   Mutations in TRPV4 cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2C

   Landouré G, Zdebik AA, Martinez TL et al. · 2010 · Nature genetics

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 4/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

   C’est l’un des articles qui ont les premiers relié la CMT2C à TRPV4. Il montre qu’une faiblesse des membres, des muscles respiratoires et de la voix, une perte auditive et des besoins urgents d’uriner peuvent se retrouver dans les mêmes familles, avec une gravité très différente, même entre une mère et sa fille. L’idée qu’un canal trop actif abîme les nerfs vient d’expériences sur des cellules, et non d’études chez des patients.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude de liaison génétique dans deux familles, complétée par des expériences sur cellules, sur œufs de grenouille (ovocytes) et sur la structure de la protéine

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur deux grandes familles touchées par la CMT2C (dont une déjà décrite), avec des personnes atteintes sur 3 générations ; leurs données cliniques figurent dans un tableau. Les variants ont été recherchés chez 209 témoins de même origine ethnique. Les travaux de laboratoire ont utilisé des cellules de ganglions de la racine dorsale (DRG) en culture, des cellules HEK293 et HeLa et des œufs de grenouille (xénope) modifiés pour produire le canal TRPV4 normal ou muté, des échantillons humains de moelle épinière et de cartilage, des souris dépourvues de TRPV4 et des souris normales, ainsi que la structure cristallographique du domaine à répétitions ankyrine du TRPV4 de poulet.

   Ce qui a été fait

   L’équipe a examiné des membres de deux familles atteintes de CMT2C et s’est servie de marqueurs génétiques pour restreindre la région en cause sur le chromosome 12. Elle a séquencé l’ensemble des 38 gènes de cette région qui, d’après les prédictions, codent une protéine, et a trouvé des modifications de TRPV4. Elle a ensuite introduit le TRPV4 normal ou muté dans des cellules en culture et dans des œufs de grenouille, pour voir comment le canal se comportait et s’il endommageait les cellules.

   Ce qui a été trouvé

   • Les deux familles montraient une liaison génétique avec la région 12q24 du chromosome 12 (scores LOD de 3,1 et 6,9). Le séquençage a révélé deux modifications différentes à la même position de TRPV4, R269C dans une famille et R269H dans l’autre, et aucune des deux n’a été retrouvée chez les 209 témoins.

     “These sequence variants were not present in 209 ethnically matched controls. The identified mutations predict substitutions at the same amino acid (R269C, R269H) in the TRPV4 protein.”Texte principal, résultats génétiques

   • La sévérité variait beaucoup au sein des familles : une mère avait une faiblesse légère, apparue tard dans sa vie, tandis que sa fille avait une faiblesse sévère des quatre membres et une insuffisance respiratoire.

     “Marked variability of disease severity is demonstrated by mild, late onset weakness in subject F1.III.2, but severe quadriparesis and respiratory failure in her daughter, subject F1.IV.4.”Légende de la figure 1

   • Les personnes atteintes avaient une faiblesse des extrémités des membres, ainsi que du diaphragme et des muscles du larynx, avec moins de plaintes sensitives. Une perte auditive a été constatée chez dix personnes, et neuf ont signalé des besoins urgents d’uriner et une incontinence.

     “Bilateral sensorineural hearing loss was documented in ten subjects, and nine subjects complained of bladder urgency and incontinence.”Texte principal, description clinique

   • Deux autres familles atteintes d’une maladie ressemblant à la CMT2C n’avaient aucune modification de TRPV4, ce qui suggère que plusieurs gènes peuvent être à l’origine de ce tableau.

     “Sequencing of TRPV4 in two other families with a CMT2C-like phenotype failed to identify mutations, and in one linkage to chromosome 12q24.11 was excluded, suggesting that CMT2C may be genetically heterogeneous”Texte principal, résultats génétiques

   • Dans les œufs de grenouille, les canaux mutés laissaient passer plus de courant que le TRPV4 normal, au repos comme sous l’effet de la chaleur ou d’un activateur chimique. La quantité de canaux à la surface des cellules était à peu près la même : ce surcroît d’activité ne venait donc pas d’un plus grand nombre de canaux.

     “Oocytes expressing R269C and R269H TRPV4 showed a 2.5 fold increase in channel currents compared to WT under resting conditions (18°C)”Texte principal, électrophysiologie ; figure 3

   • Le TRPV4 muté tuait davantage de cellules en culture que le TRPV4 normal : quatre fois plus de mort cellulaire dans les cellules DRG à 48 heures et, dans les cellules HEK293, deux fois plus à 24 heures et environ six fois plus à 48 heures. Des bloqueurs du canal (rouge de ruthénium, RN1734) ou une modification qui bouche le pore du canal (M680K) empêchaient cet effet.

     “The CMT2C mutations caused a four-fold increase in cell death in DRG neurons compared to wild type (WT) TRPV4 at 48 hours”Texte principal, expériences de toxicité ; figure 2

   Ce que concluent les auteurs

   Les modifications de TRPV4 causent la CMT2C, ce qui montre qu’un gène déjà associé à des dysplasies squelettiques peut aussi provoquer une dégénérescence des nerfs périphériques. Les canaux mutés sont trop actifs et laissent entrer trop de calcium, ce qui a endommagé des cellules de type neuronal en culture, alors même que les cellules nerveuses produisent peu de TRPV4. Comme R269 se trouve sur une face de la région à répétitions ankyrine différente de celle où se situent les modifications connues dans les dysplasies squelettiques, les auteurs suggèrent que ces différentes maladies pourraient venir d’effets sur des protéines partenaires différentes. Ils suggèrent aussi que la perte auditive et les troubles urinaires pourraient refléter en partie une perte de la fonction normale de TRPV4.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréePorteurs jugés non atteints après un examen limité à domicile

     Deux proches portaient le segment d’ADN associé à la maladie, mais ont été jugés non atteints après un bref examen à domicile, sans qu’aucun test des nerfs soit décrit. On ne peut pas savoir s’ils avaient des signes légers, si des symptômes allaient apparaître plus tard ou s’ils étaient réellement non atteints. Les arbres généalogiques classent aussi certaines personnes en « unknown disease status » (statut inconnu vis-à-vis de la maladie). L’article ne fait aucune affirmation sur la pénétrance : il s’agit donc d’un manque d’information plutôt que d’une conclusion erronée.

     “Two individuals in family 1 carried the disease allele but were not found to be affected during limited examination in their homes.”Texte principal, résultats de liaison

   • ModéréeDes modèles de laboratoire éloignés des nerfs humains

     Les expériences sur le canal ont utilisé des cellules et des œufs de grenouille modifiés pour produire de grandes quantités de TRPV4. Les travaux sur les œufs de grenouille portaient sur une version de TRPV4 de souris, et l’article cité pour les cellules DRG décrit une lignée cellulaire de DRG immortalisée. Une mort cellulaire observée en boîte de Petri (au laboratoire) ne montre pas que le même processus se produit dans les nerfs des patients.

     “For expression in Xenopus oocytes, TRPV4 cDNA constructs were obtained by PCR of mouse kidney cDNA and inserted into pTLB.”Matériel et méthodes, expression dans des cellules de mammifère et des ovocytes de xénope

   • ModéréeUn mécanisme affirmé plus fermement que les données ne le permettent

     La discussion affirme que l’équipe « have shown » (a démontré) que les mutations sont toxiques par surcharge en calcium. Cela a été montré sur des cellules en culture, et non chez des patients ou des animaux porteurs de la mutation. L’idée que les troubles de l’audition et les troubles urinaires traduisent une perte de fonction repose sur des souris dépourvues de TRPV4, et non sur les patients.

     “Here we have shown that despite low expression levels of TRPV4 in neurons, the TRPV4 CMT2C mutations are highly toxic due to increased channel activity causing calcium overload.”Texte principal, discussion

   • MineureMesures cliniques incomplètement décrites

     La faiblesse et la perte de sensibilité sont classées en légères, modérées ou sévères, sans référence à une échelle précise. La méthode utilisée pour documenter la perte auditive n’est pas indiquée, certains éléments n’ont pas été évalués, et l’aggravation au froid repose sur ce que rapportent les patients. Il est donc difficile de comparer précisément ce tableau clinique à celui d’autres études.

     “Most affected patients reported worsening of hand weakness in the cold.”Texte principal, description clinique

   • MineurePetite erreur dans une légende de figure

     La légende de la figure 2 renvoie à un panneau « f », alors qu’elle ne décrit que les panneaux a à e. Cela ne change pas les résultats.

     “Data in d, f are averaged from three independent experiments; error bars, s.e.m.”Légende de la figure 2

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Les arbres généalogiques classent les personnes comme atteintes, non atteintes ou « unknown disease status » (statut inconnu vis-à-vis de la maladie), mais l’article ne précise pas comment les apparentés non atteints ont été évalués. Deux proches de la famille 1 portaient l’allèle de la maladie, mais « were not found to be affected during limited examination in their homes » (n’ont pas été trouvés atteints lors d’un examen limité à leur domicile) ; aucune étude de la conduction nerveuse n’est décrite pour eux.

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   L’analyse de liaison dans deux familles de CMT2C à transmission autosomique dominante (LOD 3,1 et 6,9) a localisé la maladie dans un intervalle de 2,6 Mb en 12q24, où le séquençage a identifié des variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4 touchant le même résidu conservé du domaine à répétitions ankyrine (R269C, R269H), absents chez 209 témoins. Dans des systèmes d’expression hétérologue, les mutants présentaient un gain de fonction, avec des courants basaux et stimulés accrus sans hausse de l’expression membranaire, et induisaient une mort cellulaire dépendante de TRPV4, prévenue par des inhibiteurs du canal. L’expression phénotypique était très variable au sein des familles, et deux porteurs semblaient non atteints lors d’un examen limité à domicile.

   Plus simple

   Les chercheurs ont étudié deux grandes familles atteintes de CMT2C et ont localisé la maladie sur un petit segment du chromosome 12. Ils y ont trouvé un changement d’orthographe dans le gène TRPV4, au même endroit dans les deux familles. Quand ils ont introduit le gène modifié dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal qu’il fabrique laissait entrer plus de calcium que la normale, et beaucoup de cellules sont mortes. La gravité de la maladie variait beaucoup, même entre une mère et sa fille.

   Très simple

   TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans deux familles atteintes de CMT2C, le gène de cette porte avait une petite erreur qui la laissait trop ouverte, du moins dans des cellules cultivées dans une boîte, au laboratoire. Dans une même famille, la maladie pouvait toucher les gens de façons très différentes.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: C’est l’un des articles fondateurs qui ont montré que des modifications de TRPV4 causent la CMT2C, avec des données cliniques sur les membres atteints des familles.

   Niveau de preuve 4/5: La liaison familiale est solide, avec des modifications du même acide aminé dans les deux familles et aucune chez les témoins, et des expériences de laboratoire cohérentes la confortent. Ces expériences utilisent toutefois des cellules et des œufs de grenouille modifiés pour surproduire le canal, et non des nerfs humains.

   Financement et conflits d’intérêts

   Travaux financés par des fonds intra-muros du NINDS (NIH), le département de neurologie de l’université Johns Hopkins, la David and Elaine Potter Charitable Foundation, la subvention NIH R01GM081340 et une bourse McKnight Scholar Award. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts financier.

   PubMed 20037586 · DOI

3. #3Texte intégralÉtude d’identification d’un gène dans deux familles, avec analyses anatomopathologiques de tissus et expériences sur cellules (article de recherche court, au format lettre)

   Scapuloperoneal spinal muscular atrophy and CMT2C are allelic disorders caused by alterations in TRPV4

   Deng HX, Klein CJ, Yan J et al. · 2010 · Nature genetics

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 4/5Limites : 2 modérées · 5 mineures

   Cet article fait partie des premières preuves que des modifications de TRPV4 causent la CMT2C, et que ce même gène est responsable d’une maladie apparentée, la SPSMA. Ses premiers résultats en laboratoire suggéraient que le canal défectueux laisse entrer trop de calcium, mais cela n’a été montré que dans des cellules d’origine rénale.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude d’identification d’un gène dans deux familles, avec analyses anatomopathologiques de tissus et expériences sur cellules (article de recherche court, au format lettre)

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur deux familles déjà décrites : une grande famille de Nouvelle-Angleterre d’origine canadienne-française, touchée par l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA), et une famille américaine d’ascendance anglaise et écossaise, touchée par la CMT2C. Plus de 600 échantillons d’ADN témoins ont servi pour le variant de la SPSMA, et plus de 700 pour celui de la CMT2C. Les chercheurs ont aussi étudié des tissus (muscle, cerveau et moelle épinière) d’une personne atteinte de SPSMA, ainsi que des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293) modifiées pour produire un TRPV4 normal ou muté. Le texte ne précise pas combien de personnes ont été testées dans chaque famille.

   Ce qui a été fait

   À partir de l’ADN de la famille touchée par la SPSMA, les auteurs ont séquencé les gènes de la région du chromosome 12 déjà reliée aux deux maladies, puis ils ont analysé TRPV4 dans la famille touchée par la CMT2C. Ils ont vérifié si chaque variant était présent chez les apparentés atteints et absent chez les témoins. Ils ont ensuite introduit un TRPV4 normal ou muté dans des cellules HEK293 et mesuré où se plaçait le canal, quelle quantité de calcium entrait et quel courant circulait.

   Ce qui a été trouvé

   • Après le séquençage de tous les gènes connus de la région commune, la seule modification qui suivait la maladie dans la famille touchée par la SPSMA était un variant de TRPV4, R316C.

     “We then sequenced a total of 62 genes, including all the 56 known and predicted genes in the minimum 4-Mb CMT2C region, using DNA samples from individuals with SPSMA.”Texte principal, analyse génétique

   • Dans la famille, R316C ségrégeait avec la SPSMA (le variant suivait la maladie), et il était absent de plus de 600 échantillons témoins.

     “The mutation causing this substitution was not present in the SNP database or in over 600 control samples.”Texte principal

   • La famille dans laquelle la CMT2C avait été décrite à l’origine portait un autre variant de TRPV4, R269H, qui ségrégeait avec la maladie et était absent chez plus de 700 témoins. Cela a montré que la SPSMA et la CMT2C sont alléliques (dues à des modifications du même gène).

     “The G806A mutation was not present in the SNP database, and we did not detect it in over 700 control samples.”Texte principal

   • Dans les cellules HEK293, les deux canaux mutés atteignaient normalement la surface de la cellule, mais ils entraînaient un taux de calcium au repos plus élevé et des réponses plus fortes à plusieurs stimuli que le TRPV4 normal.

     “the presence of the TRPV4 mutant protein resulted in substantially higher basal calcium levels than wtTRPV4 protein, suggesting an increased constitutive activity for the mutants.”Texte principal, imagerie calcique ; figures 4 et 5

   • Des enregistrements électriques sur un petit nombre de cellules ont montré que les cellules porteuses du canal R269H, associé à la CMT2C, avaient une conductance TRPV4 environ six fois supérieure à celle des cellules dotées d’un TRPV4 normal.

     “The conductance of R269H-expressing cells was ~6 times larger (0.35 ± 0.5 in wild type and 2.1 ± 0.6 in the mutant, 9 and 6 cells, respectively, P < 0.01).”Légende de la figure 6

   • Chez la seule personne atteinte de SPSMA étudiée après son décès, le muscle montrait des lésions typiques d’une maladie des nerfs, alors que les motoneurones de la moelle épinière étaient présents en nombre normal, ce qui oriente vers un problème des nerfs moteurs périphériques.

     “brain and spinal cord sections revealed normal numbers of motor neurons in the motor cortex and spinal cord.”Texte principal, premier paragraphe après le résumé

   Ce que concluent les auteurs

   La SPSMA et la CMT2C sont dues à des modifications différentes d’un même gène, TRPV4. Les variants associés à la maladie augmentent l’activité calcique du canal dans les cellules, ce qui suggère un gain de fonction ; selon les auteurs, cela oriente vers un mécanisme de la maladie et vers de possibles traitements futurs. Ils proposent de regrouper ces maladies apparentées sous le nom de neuropathie périphérique et dysplasie osseuse associées à TRPV4 (TRPV4-PNAB).

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréeLes membres des familles et la façon dont ils ont été évalués ne sont pas décrits

     Pour la description clinique des deux familles, l’article renvoie à des publications antérieures. Il indique seulement que les membres atteints dont l’ADN était disponible portaient le variant. Il ne précise ni combien de personnes ont été testées, ni comment les apparentés non atteints ont été évalués, ni si certains porteurs étaient non atteints : cet article ne permet donc pas de juger la pénétrance.

     “All the affected members whose DNA samples were available for sequencing analysis had the R316C substitution.”Légende de la figure 2

   • ModéréeDes tests en laboratoire sur des cellules d’origine rénale qui surproduisent le canal

     Les mesures du calcium et du courant ont été faites dans des cellules HEK293 modifiées pour produire davantage de TRPV4, et non dans des cellules nerveuses ou des cellules de patients. Cela montre que le canal muté peut être plus actif dans ce contexte, mais on ne sait pas bien dans quelle mesure cela reflète ce qui se passe dans les nerfs humains.

     “we analyzed the calcium channel activity of transiently transfected HEK293 cells”Texte principal, imagerie calcique

   • MineureCertaines données à l’appui ne sont pas montrées

     Deux résultats à l’appui, la mesure de la protéine à la surface des cellules et le blocage de l’entrée excessive de calcium par le rouge de ruthénium, sont annoncés mais non montrés : les lecteurs ne peuvent donc pas les vérifier.

     “The increased calcium channel activity could be inhibited by the TRPV antagonist ruthenium red (data not shown).”Texte principal, imagerie calcique

   • MineureDes enregistrements du courant limités et sélectifs

     Les enregistrements électriques n’ont été réalisés que pour R269H, et sur un petit nombre de cellules (9 et 6). Environ la moitié des cellules ayant reçu TRPV4 ne présentaient pas de courant TRPV4 typique : le choix des cellules analysées pourrait donc influer sur le résultat.

     “about half of the wild-type (22 out of 47) and mutant (15 out of 27) TRPV4-transfected HEK293 cells did not show rectifying TRPV4 currents.”Texte principal, électrophysiologie

   • MineureDes données anatomopathologiques provenant d’une seule personne

     Les observations sur les tissus qui plaident pour une origine dans les nerfs périphériques proviennent d’une seule personne atteinte de SPSMA : elles ne sont peut-être pas représentatives de toutes les personnes atteintes, et aucun tissu de personne atteinte de CMT2C n’a été étudié.

     “Pathological studies of biopsy and autopsy samples from an individual with SPSMA revealed”Texte principal, premier paragraphe après le résumé

   • MineurePetites incohérences

     Le texte cite l’épinoche parmi les espèces chez lesquelles les sites touchés sont conservés, alors que la légende de la figure 2 cite à la place le chien et les bovins. Le rouge de ruthénium est indiqué à 10 μM dans un passage des Méthodes et à 20 μM ailleurs. Ces points n’ont pas d’incidence sur le principal résultat génétique.

     “Both Arg316 and Arg269 of TRPV4 are conserved among human, rat, mouse, chicken, stickleback and zebrafish”Texte principal ; légende de la figure 2 ; méthodes en ligne (Online Methods)

   • MineureLes hypothèses sur le mécanisme et le traitement sont spéculatives

     Le résumé affirme que les résultats indiquent un mécanisme de la maladie et de possibles pistes de traitement, et la discussion avance quatre mécanismes envisageables. Ce sont des hypothèses raisonnables, mais elles n’ont pas été testées dans cet article.

     “implying a pathogenic mechanism and possible options for therapy for these disorders.”Résumé

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Non décrit dans cet article. Le classement des personnes comme atteintes repose sur des descriptions cliniques et neurophysiologiques antérieures des deux familles, et le texte indique seulement que les membres atteints dont l’ADN était disponible portaient le variant. Il ne précise pas comment les apparentés non atteints ont été évalués, ni si certains d’entre eux portaient le variant. Citation : « All the affected members whose DNA samples were available for sequencing analysis had the R316C substitution. » (légende de la figure 2).

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Le séquençage de l’intervalle de liaison commun en 12q24 a identifié des mutations faux-sens hétérozygotes de TRPV4 dans la région contenant les répétitions ankyrine : R316C dans une grande famille touchée par la SPSMA et R269H dans une grande famille touchée par la CMT2C. Chaque mutation ségrégeait avec la maladie chez les membres atteints testés et était absente chez plus de 600 et plus de 700 témoins respectivement, ce qui établit que la SPSMA et la CMT2C sont alléliques. Dans des cellules HEK293 transfectées de façon transitoire, les deux mutants étaient adressés à la membrane plasmique et donnaient des taux de calcium basal et après stimulation plus élevés que le type sauvage ; R269H produisait en outre une conductance plus importante, sensible au rouge de ruthénium, ce qui suggère un gain de fonction. Le phénotypage des familles et la pénétrance ne sont pas rapportés ici.

   Plus simple

   Les chercheurs ont étudié deux grandes familles, l’une touchée par la SPSMA et l’autre par la CMT2C, et ont découvert que ces deux maladies viennent de modifications du même gène, TRPV4. Chaque famille avait sa propre modification : elle était présente chez tous les membres atteints dont l’ADN a été analysé, mais absente de centaines d’échantillons témoins provenant de personnes sans lien avec ces familles. Quand les chercheurs ont introduit le gène modifié dans des cellules de rein cultivées en laboratoire, le canal laissait entrer plus de calcium que la normale. L’article ne décrit pas comment les apparentés apparemment en bonne santé ont été examinés.

   Très simple

   Deux familles, touchées par des maladies différentes des nerfs et des muscles, avaient en fait de petites erreurs dans le même gène, TRPV4. Ce gène est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans des cellules étudiées au laboratoire, la porte mal fabriquée laissait entrer plus de calcium que d’habitude, comme une porte qui ne ferme pas bien.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: C’est l’un des premiers articles à avoir identifié TRPV4 comme le gène responsable de la CMT2C, à partir de la famille dans laquelle la CMT2C avait été décrite à l’origine.

   Niveau de preuve 4/5: Les données génétiques sont solides (séquençage de toute la région, ségrégation du variant avec la maladie dans deux grandes familles, des centaines de témoins), mais les familles ne sont pas décrites en détail ici et le travail en laboratoire se limite à des cellules d’origine rénale qui surproduisent le canal.

   Financement et conflits d’intérêts

   Financement : National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS050641), Les Turner ALS Foundation, Vena E. Schaff ALS Research Fund, Harold Post Research Professorship, Herbert and Florence C. Wenske Foundation, David C. Asselin MD Memorial Fund, Help America Foundation, Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske Foundation Professorship et Epilepsy Foundation. Conflits d’intérêts : non précisés dans cette version.

   PubMed 20037587 · DOI

4. #4Texte intégralÉtude génétique familiale (analyse de liaison et séquençage), complétée par des expériences sur cellules

   Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2C

   Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papić L et al. · 2010 · Nature genetics

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 4/5Limites : 3 modérées · 4 mineures

   C’est l’un des premiers articles à montrer que des modifications de TRPV4 causent la CMT2C et des maladies apparentées, et que des apparentés porteurs de la même modification peuvent recevoir des diagnostics différents. Ses expériences sur cellules allaient dans le sens d’un fonctionnement réduit du canal, mais elles ont été menées dans une lignée cellulaire non nerveuse, et les auteurs n’ont pas pu exclure d’autres explications.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude génétique familiale (analyse de liaison et séquençage), complétée par des expériences sur cellules

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur cinq familles (FAM_1, FAM_2, A5, FAM_3 et FAM_4) atteintes d’une amyotrophie spinale distale congénitale, d’une amyotrophie spinale scapulo-péronière ou d’une HMSN2C (CMT2C), dont une famille des Pays-Bas (FAM_2) et une de Nouvelle-Zélande (A5). La famille FAM_1 comptait dix personnes atteintes encore en vie. Trois variants de TRPV4 ont été identifiés (R269H, R315W, R316C). Des témoins européens sains ont été analysés (162 pour l’exon 5 et 304 pour l’exon 6). Les formes normale et mutée de TRPV4 humain ont été exprimées dans des cellules HeLa, et des biopsies de muscle et de nerf sural d’une personne atteinte d’une HMSN2C ont été analysées après coloration.

   Ce qui a été fait

   Dans une grande famille, les auteurs ont réalisé un criblage pangénomique par marqueurs SNP pour restreindre la région en cause au chromosome 12q23-24, puis ils ont séquencé les gènes de cette région et trouvé une modification de TRPV4. Ils ont ensuite recherché des modifications de TRPV4 dans d’autres familles et chez des témoins sains. Enfin, ils ont introduit les formes normale et mutée de TRPV4 humain dans des cellules HeLa, puis mesuré où la protéine se localisait et quelle quantité de calcium et de courant électrique les canaux laissaient passer.

   Ce qui a été trouvé

   • Une grande famille (FAM_1) comptait des personnes ayant reçu chacun des trois diagnostics, avec des formes allant de légères à sévères : une même cause héréditaire peut donc se manifester différemment d’un apparenté à l’autre.

     “We identified a large family (FAM_1; see anonymized pedigree, Supplementary Fig. 1) with ten living individuals showing a mild to severe congenital distal SMA, SPSMA or HMSN2C phenotype.”Texte principal, page 2

   • Trois variants faux-sens de TRPV4 (R269H, R315W, R316C), tous situés dans le domaine à répétitions ankyrine, ont été identifiés dans cinq familles. Ils étaient présents chez toutes les personnes atteintes testées et absents chez des centaines de témoins européens sains.

     “The mutations causing these three substitutions were present in all affected individuals but were not found in 162 (looking at exon 5) and 304 (looking at exon 6) healthy European control individuals.”Texte principal, page 2

   • Dans les cellules HeLa, les protéines TRPV4 mutées s’agglutinaient à l’intérieur de la cellule au lieu d’atteindre sa surface, et leur quantité à la surface était nettement réduite, et même nulle pour R316C.

     “mutant TRPV4 proteins formed cytoplasmic aggregates without plasma membrane involvement”Texte principal, pages 3 à 4 ; figure 2

   • Les cellules qui n’exprimaient que la forme mutée de TRPV4 réagissaient moins au gonflement : les pics de calcium baissaient d’environ 30 % pour R269H et R316C et d’environ 75 % pour R315W ; les courants, eux, étaient réduits de 90 %.

     “The R269H and R316C mutants showed a significantly decreased (~30%) calcium peak compared to wild-type (Fig. 4c), whereas the calcium peak of the R315W mutant was decreased by ~75%.”Texte principal, page 4 ; figures 4 et 5

   • Quand les formes normale et mutée de TRPV4 étaient exprimées ensemble (ce qui se rapproche davantage de la situation d’une personne porteuse d’une seule copie modifiée), les réponses des cellules ne différaient pas significativement de la normale.

     “When HeLa cells coexpressed wild-type and any of the mutant TRPV4 proteins, we observed no significant change in basal calcium level (data not shown) or response to hypo-osmotic challenge”Texte principal, page 4 ; figure 4d

   • Les auteurs ont avancé qu’une quantité insuffisante de canaux fonctionnels (haploinsuffisance) était le mécanisme le plus probable, tout en reconnaissant qu’ils ne pouvaient pas exclure une interférence de la protéine mutée avec la protéine normale.

     “Haploinsufficiency can be considered the most likely underlying pathomechanism, although we cannot fully exclude adverse interaction of wild-type and mutant TRPV4 subunits.”Texte principal, page 5

   Ce que concluent les auteurs

   Des modifications du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 causent trois maladies : amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et HMSN2C. Les auteurs les décrivent comme une nouvelle canalopathie. Ils avancent l’hypothèse que ces modifications perturbent la maturation du canal, si bien que moins de canaux fonctionnels atteignent la surface de la cellule ; pour eux, ce déficit (haploinsuffisance) est le mécanisme le plus probable. Ils suggèrent que ces résultats peuvent aider au diagnostic et à la mise au point de traitements.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréeMécanisme testé uniquement en surexpression, dans une lignée cellulaire non nerveuse

     Les cellules HeLa sont une lignée de cellules cancéreuses humaines, et non des cellules nerveuses ou musculaires ; de plus, la protéine TRPV4 y était produite en grande quantité à partir d’ADN ajouté. Le canal peut se comporter autrement dans ces cellules que dans les nerfs humains : la conclusion selon laquelle les variants réduisent l’activité du canal reste donc incertaine.

     “To evaluate the consequences of the TRPV4 mutations, we expressed differentially tagged (polyhistidine (His)- or Flag-tagged) mutant and wild-type human TRPV4 in HeLa cells.”Texte principal, page 3

   • ModéréeL’expérience la plus proche de la situation des patients ne montrait aucune anomalie

     Les personnes atteintes de ces maladies portent une copie normale et une copie modifiée de TRPV4. Quand les cellules recevaient les deux, elles se comportaient comme des cellules normales : à eux seuls, les résultats sur cellules n’expliquent donc pas comment une seule copie modifiée provoque la maladie. Le mécanisme privilégié par les auteurs (l’haploinsuffisance) reste ainsi une hypothèse plutôt qu’un résultat démontré.

     “Coexpression (+) of the mutant channels with the wild-type protein did not result in a significant difference in the Fura-2 ratio change evoked by the hypo-osmotic solution.”Légende de la figure 4 ; texte principal, page 4

   • ModéréeL’article ne dit pas si des apparentés non atteints sont porteurs

     L’article indique que les variants ont été retrouvés chez toutes les personnes atteintes, mais le texte principal ne dit pas si des apparentés apparemment non atteints ont été testés, ni si certains d’entre eux portaient un variant. L’article ne renseigne donc en rien sur une éventuelle pénétrance réduite dans ces familles.

     “present in all affected individuals”Texte principal, page 2

   • MineureDeux familles non réexaminées

     Dans deux des cinq familles, les personnes atteintes n’ont pas été réexaminées pour cette étude : leurs diagnostics reposent donc sur des descriptions antérieures.

     “The affected individuals from families FAM_2 and A5 were not re-examined for this study.”Méthodes en ligne, Sujets

   • MineureDonnées de liaison en partie non présentées

     Le premier criblage désignait trois régions possibles, avec des scores LOD supérieurs à 2, ce qui est évocateur plutôt que concluant, et ces données n’étaient pas présentées. Le séquençage réalisé ensuite dans plusieurs familles renforce le résultat : cette lacune limite surtout la possibilité, pour les lecteurs, de vérifier la première étape.

     “observed linkage to three chromosomal regions with log10 of odds (lod) scores >2 for several SNP markers, including the chromosome 12q23-24 region (data not shown)”Texte principal, page 2

   • MineurePetites incohérences dans la présentation et faibles nombres de cellules

     Selon les méthodes, au moins cinq cellules ont été enregistrées par construction, mais les légendes des figures indiquent un effectif (n) d’au moins 4. Les méthodes annoncent des valeurs exprimées en erreur standard, alors que la légende de la figure 4 parle d’écart-type. Les enregistrements électriques reposent sur de petits nombres de cellules.

     “Whole membrane currents were measured for at least five randomly selected Ds-Red-positive cells per TRPV4 expression construct”Méthodes en ligne, Électrophysiologie ; légende de la figure 5

   • MineureLa plupart des détails cliniques ne figurent pas dans le texte principal

     Le texte principal donne peu d’informations sur les symptômes de chaque personne, les résultats des examens des nerfs, l’âge de début ou la sévérité. Ces informations se trouvent dans des tableaux supplémentaires qui ne faisaient pas partie de la copie analysée ici : la présentation clinique dans chaque famille n’a donc pas pu être vérifiée.

     “Although many of the affected individuals in our study showed mild to severe scoliosis (Supplementary Table 3)”Texte principal, page 3

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Selon les méthodes, les apparentés non atteints et les conjoints ont été examinés par des neurologues, des cliniciens et des généticiens expérimentés, avec notamment des tests des nerfs : « Affected and unaffected family members and spouses underwent a detailed clinical, neurological and neurophysiological examination following standard methods » (les membres de la famille, atteints ou non, et les conjoints ont eu un examen clinique, neurologique et neurophysiologique détaillé selon les méthodes habituelles). En revanche, les membres atteints de deux familles (FAM_2 et A5) n’ont pas été réexaminés pour cette étude, et le texte principal ne dit pas si des apparentés non atteints portaient les variants de TRPV4.

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   L’analyse de liaison dans une grande famille, puis le séquençage dans cinq familles, ont identifié des variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4 (R269H, R315W, R316C) touchant des arginines conservées du domaine à répétitions ankyrine. Ces variants étaient présents chez tous les sujets atteints (amyotrophie spinale distale congénitale, SPSMA ou HMSN2C) et absents chez les témoins européens. Dans les cellules HeLa, les canaux mutés formaient des agrégats cytoplasmiques, avec une expression membranaire réduite et des réponses diminuées au stimulus hypo-osmotique et au 4αPDD ; en revanche, la co-expression avec la forme sauvage donnait une réponse de type sauvage. Les auteurs privilégiaient l’haploinsuffisance, sans exclure une interaction dominante négative.

   Plus simple

   Les chercheurs ont découvert que des modifications du gène TRPV4 causaient, dans cinq familles, trois maladies héréditaires des nerfs apparentées, dont la CMT2C, et que ces modifications étaient absentes chez des centaines de personnes en bonne santé. Dans une grande famille, on retrouvait les trois maladies : la même modification du gène peut donc se manifester différemment d’un membre de la famille à l’autre. Dans des cellules cultivées au laboratoire (qui n’étaient pas des cellules nerveuses), la protéine TRPV4 modifiée restait bloquée à l’intérieur de la cellule et laissait entrer moins de calcium. Mais quand protéine normale et protéine modifiée étaient mélangées, les cellules se comportaient normalement : la façon dont la modification provoque la maladie restait donc incertaine.

   Très simple

   Des scientifiques ont découvert qu’un changement dans le gène TRPV4 provoque la CMT2C et deux autres maladies qui lui ressemblent, et que, dans une même famille, chacun peut être touché de façon différente. Le gène TRPV4 est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans les cellules de leur laboratoire, les portes modifiées restaient coincées à l’intérieur au lieu d’arriver à la surface de la cellule. Mais les scientifiques n’étaient pas sûrs que ce soit bien ce qui se passe dans les vrais nerfs.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: C’est l’un des articles qui ont, les premiers, identifié TRPV4 comme le gène responsable de la CMT2C (HMSN2C) et des maladies qui lui sont apparentées.

   Niveau de preuve 4/5: Le lien génétique s’appuie sur cinq familles, avec des variants présents chez tous les membres atteints et absents chez des centaines de témoins ; en revanche, le mécanisme proposé repose sur une surexpression dans une seule lignée cellulaire, qui n’est pas d’origine nerveuse.

   Financement et conflits d’intérêts

   Ces travaux ont été soutenus par l’Austrian Science Fund (FWF, P19455-B05), l’Oesterreichische Nationalbank (ÖNB, projet 13010) et l’Interdisciplinary Centre for Clinical Research BIOMAT de la faculté de médecine de la RWTH Aachen ; un auteur était titulaire d’une bourse Heisenberg de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). Aucune déclaration de liens d’intérêts ne figure dans ce manuscrit d’auteur.

   PubMed 20037588 · DOI

5. #5Texte intégral (scan)Étude de liaison génétique dans une grande famille

   The gene for HMSN2C maps to 12q23-24: a region of neuromuscular disorders

   Klein CJ, Cunningham JM, Atkinson EJ et al. · 2003 · Neurology

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 4/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

   Cette étude ancienne, menée sur une grande famille, a permis de cerner l’endroit du chromosome 12 où se trouve le gène de la CMT2C, sans identifier le gène lui-même. Elle montre aussi à quel point la maladie touchait différemment les membres d’une même famille, d’un bébé gravement atteint à des adultes dont le seul signe était une voix rauque.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude de liaison génétique dans une grande famille

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur une grande famille américaine d’origine anglaise et écossaise, atteinte de HMSN2C (CMT2C). Des évaluations cliniques, des lignées cellulaires et de l’ADN étaient disponibles pour 73 personnes. Le criblage pangénomique a porté sur 41 d’entre elles (17 atteintes, 17 non atteintes et 7 conjoints non atteints sans lien de parenté), et la légende de l’arbre généalogique indique que l’analyse génétique a été réalisée chez 44 personnes. Au total, 18 personnes ont été jugées cliniquement atteintes. Le criblage initial a utilisé 382 marqueurs d’ADN.

   Ce qui a été fait

   L’équipe a revu la famille à plusieurs reprises sur environ 10 ans. Elle a déterminé qui était atteint à l’aide d’un score de déficit neuropathique (NIS) et d’un score combiné des études de la conduction nerveuse, complétés chez certaines personnes par une évaluation de la voix et du larynx et par une stimulation du nerf phrénique (le nerf du diaphragme). Les chercheurs ont ensuite exploré tout le génome à la recherche de marqueurs d’ADN partagés par les apparentés atteints, ont affiné la région grâce à des marqueurs supplémentaires et à l’analyse des haplotypes, puis ont recherché une expansion de répétitions de triplets dans le gène de l’ataxine 2, situé dans cette région.

   Ce qui a été trouvé

   • Dans cette famille, la maladie était liée au bras long du chromosome 12 (12q24), avec un score LOD bipoint maximal de 4,73 et un score LOD multipoint de 5,17 à 119,0 cM.

     “The initial genome-wide scan identified a region at 12q24, and fine mapping provided a maximal lod score of 4.73”Résumé, page 1 (p. 1151 de la revue) ; tableau, page 3 (p. 1153)

   • L’analyse des haplotypes a réduit la région à environ 5,0 cM (12q23.3-24.21). Tous les patients identifiés comme atteints partageaient un même haplotype conservé.

     “Haplotype analysis narrowed the region to approximately 5.0 cM between D12S1646,D12S1330 and D12S105,D12S1339 (12q23.3-24.21).”Résumé, page 1 (p. 1151) ; Résultats, page 4 (p. 1154)

   • Le gène de l’ataxine 2 (SCA2) se trouve dans cette région, mais aucune expansion de répétitions de triplets ni aucune mutation ponctuelle dans la répétition n’a été trouvée : chez les quatre premières personnes testées, la répétition comptait 21 triplets, et aucun autre membre de la famille ne présentait d’expansion. Le gène de la maladie lui-même n’a pas été identifié.

     “Ataxin-2, the gene responsible for spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2), localizes to this region, but no triplet repeat expansion or point mutations within the repeat were found.”Résumé, page 1 (p. 1151) ; Résultats, page 4 (p. 1154)

   • L’atteinte des muscles de la voix et de la respiration était très fréquente : 16 des 18 personnes atteintes présentaient une faiblesse, souvent discrète, des cordes vocales, du diaphragme ou des muscles intercostaux (les muscles situés entre les côtes), et chez plusieurs d’entre elles, une voix rauque était le seul signe.

     “Of the 18 clinically felt to be affected, all but 2 had varying degrees of vocal cord, diaphragm, or intercostal weakness.”Résultats, page 2 (p. 1152)

   • La sévérité variait beaucoup au sein de la famille, avec des scores d’atteinte allant de 8 à 164 points. Dans la plus jeune génération, la maladie s’est manifestée dès l’âge de 1 mois chez le cas index, contre 80 ans chez sa grand-mère, et sa mère (NIS 50) était légèrement atteinte.

     “The NIS of affected individuals varied from 8 (IV-50) to 164 (IV-58) points, which are both unequivocally abnormal.”Sujets et méthodes, page 2 (p. 1152) ; légende de la figure 1 ; Résultats, page 4 (p. 1154)

   • Un apparenté classé comme non atteint portait le même haplotype lié à la maladie que les apparentés atteints.

     “Also of note is one individual classified as unaffected who carried the affected haplotype combination.”Résultats, page 4 (p. 1154)

   Ce que concluent les auteurs

   Le gène de la HMSN2C (CMT2C) se situe en 12q23-24, dans une région également liée à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière, à l’amyotrophie spinale distale congénitale et à la SCA2 (ataxie spinocérébelleuse de type 2). Les auteurs suggèrent que ces maladies pourraient avoir une cause génétique commune, et indiquent que d’autres études sont nécessaires pour trouver la modification précise du gène.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • MineureUne localisation, mais pas de gène identifié

     L’étude restreint la recherche à une région chromosomique, mais n’identifie ni le gène ni la mutation. Les auteurs le disent clairement, et leur conclusion ne va donc pas trop loin. L’article ne permet cependant pas de dire quel gène cause la CMT2C.

     “Whereas we have identified the approximate location of the gene for HMSN2C (CMT2C), further studies are needed to demonstrate the specific gene alteration”Discussion, page 6 (p. 1156)

   • ModéréeCertains statuts « atteint » ne reposent pas sur un examen

     Des personnes sans signes de la maladie étaient comptées comme atteintes si elles avaient à la fois un parent atteint et un enfant atteint, et l’arbre généalogique indique aussi certains ancêtres comme « affected by history » (atteints d’après l’histoire familiale). C’est une approche reconnue dans les études de liaison, mais elle implique que tous les statuts « atteint » ne reposent pas sur un examen : les membres de la famille classés de cette façon ne doivent pas être comptés comme des patients examinés.

     “Also designated as affected were persons (without overt manifestations) in a lineage having both an affected parent and child.”Sujets et méthodes, page 2 (p. 1152) ; légende des symboles de la figure 2, page 3 (p. 1153)

   • ModéréeLe porteur non atteint n’est pas décrit

     Une personne classée comme non atteinte portait l’haplotype de la maladie. Cela pourrait traduire une pénétrance réduite, une forme légère passée inaperçue, ou un âge trop jeune pour que les signes soient apparus. L’article ne donne ni l’âge de cette personne, ni son score NIS, ni les résultats de ses examens des nerfs, et n’en discute pas la signification : aucune conclusion sur la pénétrance ne peut donc être tirée.

     “IV-53 is clinically unaffected.”Légende de la figure 4, page 4 (p. 1154)

   • MineureGène candidat vérifié en partie seulement

     Seule la région des répétitions de triplets du gène de l’ataxine 2 a été examinée : d’autres modifications de ce gène n’ont donc pas été exclues. Les auteurs le signalent.

     “Further work will be required to exclude alternative mutations in the SCA2 gene.”Discussion, page 5 (p. 1155)

   • MineureUne anticipation déduite de trois personnes

     Le début plus précoce à chaque génération (grand-mère à 80 ans, mère à 37 ans, fille à 1 mois) repose sur trois personnes. Les auteurs notent qu’une expression variable peut imiter une anticipation : ce schéma n’apporte donc pas la preuve que la CMT2C s’aggrave d’une génération à l’autre.

     “These three individuals were chosen because of possible anticipation seen in each successive generation”Résultats, page 4 (p. 1154)

   • MineureDes noms de marqueurs différents entre le texte et les figures

     La légende de la figure 3 cite D12S29, alors que le texte et la figure elle-même utilisent D12S79, et la légende de la figure 4 donne comme marqueurs flanquants D12S105,D12S1583, alors que le résumé indique D12S105,D12S1339. Il s’agit apparemment de fautes de frappe, qui ne changent pas le résultat principal.

     “Multipoint lod scores utilizing five markers at 12q24 (D12S78, D12S1583, D12S1646, D12S29, D12S86).”Légende de la figure 3, page 4 (p. 1154)

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Les apparentés ont été examinés. Une personne n’était dite « putatively unaffected » (présumée non atteinte) que si elle avait plus de 23 ans, ne présentait pas de symptômes de neuropathie, avait un NIS inférieur à 2 et des scores de conduction nerveuse additionnés inférieurs au 50e percentile des valeurs normales : « Persons designated as putatively unaffected 1) were older than 23 years, were without neuropathic symptoms, and had an NIS of <2 points; and 2) had summated nerve conduction scores at <50th percentile of normal. » (Sujets et méthodes, p. 1152). Cependant, certaines personnes ont été classées comme atteintes d’après l’histoire familiale ou la structure de la famille, et une personne classée non atteinte (IV-53) portait l’haplotype de la maladie, sans qu’aucun autre détail ne soit donné.

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Une analyse de liaison pangénomique dans une seule grande famille atteinte de HMSN2C, de transmission autosomique dominante, a donné un score LOD bipoint maximal de 4,73 et un score LOD multipoint de 5,17 en 12q24, et les haplotypes recombinants ont réduit le locus à environ 5,0 cM en 12q23.3-24.21. Aucune expansion de CAG ni mutation ponctuelle n’a été retrouvée dans la répétition de l’ataxine 2. L’expressivité était très variable (NIS de 8 à 164), et un apparenté cliniquement non atteint portait l’haplotype de la maladie, ce qui soulève la question d’une pénétrance réduite sans la trancher.

   Plus simple

   Les chercheurs ont étudié une très grande famille atteinte de CMT2C pour trouver quelle partie de l’ADN se transmet avec la maladie. Les membres atteints partageaient le même segment du chromosome 12, ce qui a permis de limiter la recherche à une petite région, mais l’équipe n’a pas trouvé le gène lui-même. La sévérité variait énormément au sein de la famille, et beaucoup de personnes atteintes avaient une faiblesse du larynx (l’organe de la voix) ou des muscles respiratoires. Un apparenté qui semblait non atteint portait le même segment d’ADN, mais l’article ne donne aucun détail sur cette personne.

   Très simple

   Des scientifiques ont étudié l’ADN d’une grande famille atteinte de CMT2C, comme des détectives qui cherchent la rue où se cache un gène. Ils ont trouvé la bonne rue, sur le chromosome 12, mais pas la maison exacte. Certains membres de la famille étaient très faibles, d’autres avaient seulement une voix enrouée.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: L’étude porte directement sur une famille atteinte de CMT2C. Elle documente l’atteinte de la voix et de la respiration, une grande variabilité et un possible porteur non atteint, même si son principal résultat est une région chromosomique plutôt qu’un gène.

   Niveau de preuve 4/5: Le classement rigoureux des personnes, fondé sur l’examen clinique et les études de la conduction nerveuse, et des scores LOD supérieurs à 3 pour plusieurs marqueurs apportent des preuves solides de la localisation. Mais il s’agit d’une seule famille, et le gène n’a pas été trouvé.

   Financement et conflits d’intérêts

   L’étude a été financée en partie par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS36797), la Muscular Dystrophy Association et le Mayo Gene Discovery Shared Resource (Mayo Comprehensive Cancer Center Grant) du National Cancer Institute (CA15083). Les liens d’intérêts ne sont pas indiqués.

   PubMed 12682323 · DOI

6. #6Texte intégralArticle de synthèse clinique rédigé par des experts (chapitre de GeneReviews, créé en mai 2014, dernière mise à jour en décembre 2025)

   Autosomal Dominant TRPV4-Related Disorders

   McCray BA, Schindler A, Hoover-Fong JE et al. · 2014 (mise à jour en décembre 2025) · University of Washington, Seattle (WA)

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

   Ce chapitre est une synthèse clinique de référence sur la maladie neuromusculaire liée à TRPV4, y compris la CMT2C. Il décrit un large éventail de signes possibles. Il précise aussi que l’âge de début et la sévérité ne peuvent pas être prédits pour une personne donnée, et que les traitements qui ciblent la cause n’ont pour l’instant été testés que chez l’animal.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Article de synthèse clinique rédigé par des experts (chapitre de GeneReviews, créé en mai 2014, dernière mise à jour en décembre 2025)

   Qui ou quoi a été étudié

   Le chapitre résume les recherches publiées sur les maladies liées à TRPV4 à transmission autosomique dominante : trois formes neuromusculaires (la CMT2C, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et l’amyotrophie spinale distale congénitale) et cinq dysplasies squelettiques. Aucun nouveau patient n’a été étudié. Le chapitre s’appuie sur les études qu’il cite, dont une cohorte de 40 personnes issue d’un registre et des études de dépistage portant sur 422 et 443 personnes atteintes de CMT2 ou de neuropathie motrice héréditaire.

   Ce qui a été fait

   Quatre cliniciens et chercheurs ont résumé la littérature publiée : comment se présentent les maladies liées à TRPV4, comment on les diagnostique, comment elles se transmettent et comment on les prend en charge. Faute de recommandations de pratique clinique, les parties sur la prise en charge et la surveillance reposent sur l’expérience personnelle des auteurs. La dernière mise à jour complète du chapitre date du 4 décembre 2025.

   Ce qui a été trouvé

   • La CMT2C, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et l’amyotrophie spinale distale congénitale ont d’abord été décrites comme trois maladies distinctes, mais selon le chapitre, elles forment probablement un seul et même spectre, dont les formes se chevauchent. Des formes différentes peuvent coexister au sein d’une même famille.

     “these phenotypes likely represent an overlapping spectrum of disease and can often not be clearly distinguished”Description clinique, maladies neuromusculaires

   • L’âge de début varie énormément. Les symptômes apparaissent en général entre la petite enfance et l’âge de 25 ans, mais le début peut se situer aussi bien à la naissance qu’au-delà de la huitième décennie de vie.

     “disease onset can range from birth, with breathing difficulties and delayed walking, to after the eighth decade”Description clinique, maladies neuromusculaires

   • La maladie touche surtout la motricité. La faiblesse peut être répartie de façon irrégulière (non dépendante de la longueur des nerfs) et inégale d’un côté à l’autre ; elle touche souvent les épaules (décollement de l’omoplate) en plus des pieds et des mains. La faiblesse des cordes vocales est présentée comme un signe caractéristique. Une faiblesse respiratoire, une apnée du sommeil, une perte auditive, une scoliose, des rétractions articulaires, des troubles de la vessie et des modifications de la peau peuvent aussi survenir. Un syndrome de la moelle attachée a été signalé chez 7,5 % des 40 personnes d’une cohorte issue d’un registre.

     “Laryngeal dysfunction is a hallmark of TRPV4-related neuromuscular disease and can occur in each subtype”Description clinique, maladies neuromusculaires ; Signes évocateurs

   • La pénétrance est réduite et l’expressivité très variable : le résultat génétique ne permet donc pas de prédire la forme de la maladie, l’âge de début ni la sévérité chez une personne donnée.

     “Specific phenotype, age of onset, and disease severity cannot be accurately predicted because of reduced penetrance and highly variable expressivity.”Résumé, conseil génétique

   • L’essentiel des données issues de cellules, de mouches et de souris suggère que les variants pathogènes rendent le canal trop actif (gain de fonction). Des souris knock-in (modifiées pour porter un variant pathogène) ont été sauvées de la maladie par un médicament qui bloque TRPV4. Des médicaments bloquant TRPV4 sont à l’étude comme traitement possible, mais aucun traitement modifiant l’évolution de la maladie n’est encore disponible pour les patients.

     “Trpv4 knock-in mice develop a severe, rapidly progressive fatal neuromuscular phenotype that can be rescued by pharmacologic inhibition of TRPV4 ion channel activity”Pathogenèse moléculaire ; Traitements à l’étude

   • Des variants de TRPV4 sont retrouvés chez environ 1 % à 3,5 % des personnes atteintes de CMT2 ou de neuropathie motrice héréditaire. Cette proportion est plus élevée, de 9 % à 16 %, chez les personnes atteintes de CMT2 qui présentent aussi des signes inhabituels, comme une faiblesse des cordes vocales ou du diaphragme.

     “estimates ranging from ~1% to 3.5% of Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2 (CMT2) / hereditary motor neuropathy (HMN)”Prévalence

   Ce que concluent les auteurs

   La maladie neuromusculaire liée à TRPV4 est une atteinte des nerfs à prédominance motrice, dont la sévérité et l’âge de début varient beaucoup. Elle touche souvent le larynx, la respiration, l’audition et le squelette, et sa prise en charge idéale repose sur une équipe centrée sur les symptômes. Les variants pathogènes entraînent très probablement un gain de fonction du canal. Des médicaments bloquant TRPV4 sont à l’étude après des succès chez la souris, mais il n’existe pas encore de traitement modifiant l’évolution de la maladie.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • MineureUne synthèse, pas de données nouvelles

     Le chapitre résume d’autres études. La confiance que l’on peut accorder à chaque affirmation dépend de l’étude sur laquelle elle repose, et le chapitre n’évalue pas le niveau de preuve de ces données.

   • ModéréeDes conseils de prise en charge fondés sur l’expérience personnelle

     Les examens de suivi et les traitements proposés viennent de l’expérience clinique des auteurs, et non d’essais ou de recommandations officielles. Ce sont des avis d’experts raisonnables, mais aucune étude n’a vérifié qu’ils améliorent le devenir des patients.

     “In the absence of published guidelines, the following recommendations are based on the authors' personal experience managing individuals with this disorder.”Prise en charge

   • ModéréeUne pénétrance réduite affirmée sans chiffres ni méthode

     Le chapitre indique que la pénétrance est réduite, mais il n’estime pas à quelle fréquence les porteurs restent non atteints et ne dit pas comment les porteurs apparemment non atteints des études sources ont été examinés. Il note ailleurs que certaines personnes sont si peu atteintes que leur maladie passe inaperçue : certains porteurs « non atteints » peuvent donc en réalité être légèrement atteints.

     “Penetrance is reduced with the neuromuscular disease-associated pathogenic variants.”Pénétrance

   • MineureUne incohérence de calcul dans un chiffre de prévalence

     Une proportion de 13 sur 422 dépasse nettement 1 % : la mention « <1% » ne correspond donc pas aux chiffres donnés. La fourchette globale citée dans le même paragraphe (environ 1 % à 3,5 %) n’est pas concernée, mais l’erreur suggère qu’il faudrait vérifier ce chiffre dans l’étude d’origine.

     “Fawcett et al [2012] determined that 13 (<1%) of 422 individuals with a CMT2 (axonal CMT) phenotype were heterozygous for a TRPV4 pathogenic variant”Prévalence

   • MineureDes auteurs qui passent en revue leurs propres travaux ; aucune déclaration de liens d’intérêts

     Les deux auteurs principaux sont des chercheurs de premier plan : leurs propres laboratoires ont produit une grande partie des travaux cités sur le mécanisme et les médicaments, et une entreprise (Actio Biosciences) figure parmi les soutiens de la recherche dans ce domaine. Cela ne veut pas dire que la synthèse soit fausse, mais le chapitre ne comporte pas de déclaration de liens d’intérêts distincte : les lecteurs ne peuvent donc pas savoir si l’un des auteurs a un lien financier avec les traitements à l’étude.

     “Her laboratory discovered TRPV4 pathogenic variants that cause neuromuscular disease, developed cell and animal models of disease, and demonstrated that TRPV4 small-molecule antagonists can ameliorate disease features in these models.”Notes du chapitre, notes sur les auteurs

   • MineureLes données sur le traitement viennent pour l’instant de souris

     Les résultats prometteurs décrits pour les médicaments proviennent de souris génétiquement modifiées, et non d’êtres humains. Le chapitre prend d’ailleurs soin de préciser qu’un élément clé du mécanisme observé chez la souris n’a pas été démontré chez les patients.

     “These findings suggest that disruption of neural vascular barriers could contribute to disease pathogenesis, although such a mechanism has not been demonstrated in affected individuals.”Pathogenèse moléculaire, mécanisme à l’origine de la maladie

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Il s’agit d’un article de synthèse et non d’une étude familiale : les auteurs n’ont évalué personne eux-mêmes. Le chapitre indique que la pénétrance est réduite, mais ne décrit pas comment les porteurs apparemment non atteints des études sources ont été évalués. Il avertit qu’un parent apparemment non atteint peut se révéler atteint à l’examen : « Evaluation of parents may determine that one is affected but has escaped previous diagnosis because of a milder phenotype (possibly associated with parental mosaicism) or reduced penetrance in the parent with the pathogenic variant. » (L’examen des parents peut montrer que l’un d’eux est atteint mais avait jusque-là échappé au diagnostic, en raison d’une forme plus légère, peut-être liée à un mosaïcisme parental, ou d’une pénétrance réduite chez le parent porteur du variant pathogène.)

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   La maladie neuromusculaire liée à TRPV4 (CMT2C, SPSMA et CDSMA) est présentée comme un spectre de neuropathies ou de neuronopathies autosomiques dominantes, à prédominance motrice, souvent non dépendantes de la longueur, avec une atteinte laryngée, respiratoire, auditive et squelettique fréquente. La pénétrance est réduite et l’expressivité très variable, au sein d’une même famille comme d’une famille à l’autre. La plupart des variants neuromusculaires sont des faux-sens touchant des arginines conservées du domaine à répétitions ankyrine, et la majorité des données plaide en faveur d’un gain de fonction du canal. Les antagonistes de TRPV4 corrigent le phénotype des modèles murins knock-in, mais leur efficacité chez les patients n’a pas été démontrée.

   Plus simple

   La CMT2C et deux maladies des nerfs apparentées sont dues à des modifications du même gène, TRPV4 : mieux vaut les voir comme une seule maladie aux multiples visages. Elle affaiblit surtout les muscles, souvent ceux des épaules, et touche fréquemment la voix (le larynx), la respiration, l’audition et la colonne vertébrale. Des personnes porteuses de la même modification, même au sein d’une seule famille, peuvent être atteintes de façon très différente, et certains porteurs n’ont que peu de signes, voire aucun. La modification du gène semble rendre un canal à calcium trop actif ; le bloquer a aidé chez la souris, mais cela n’a pas encore été démontré chez l’être humain.

   Très simple

   TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette maladie, la porte semble coincée, trop grande ouverte, ce qui peut affaiblir les muscles, la voix et la respiration. Dans une même famille, les personnes peuvent être touchées de façon très différente. Les médicaments qui ferment la porte n’ont pour l’instant été essayés que sur des souris.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: Il s’agit d’une synthèse clinique consacrée spécifiquement à la maladie neuromusculaire liée à TRPV4, qui cite nommément la CMT2C parmi les phénotypes principaux.

   Niveau de preuve 3/5: C’est une synthèse d’experts rigoureuse et bien documentée, mais elle n’apporte aucune donnée nouvelle, ses conseils de prise en charge reposent sur l’expérience des auteurs et la pénétrance y est décrite sans chiffres.

   Financement et conflits d’intérêts

   Le chapitre ne comporte aucune déclaration formelle de financement ni de liens d’intérêts. Selon les remerciements, la recherche sur les maladies neuromusculaires liées à TRPV4 a été soutenue par l’Inherited Neuropathies Consortium, le NINDS, la Muscular Dystrophy Association, Actio Biosciences, ainsi que par des personnes atteintes et leurs familles. D’après les notes sur les auteurs, le laboratoire de la Dre Sumner a montré que de petites molécules antagonistes de TRPV4 atténuent les signes de la maladie dans des modèles, et les deux auteurs principaux participent activement à la recherche clinique sur cette maladie.

   PubMed 24830047 · Chapitre de GeneReviews ; la série a commencé en 1993.

7. #7Texte intégralCas clinique, avec revue de la littérature et expériences sur cellules

   TRPV4 mutations causing mixed neuropathy and skeletal phenotypes result in severe gain of function

   Taga A, Peyton MA, Goretzki B et al. · 2022 · Annals of clinical and translational neurology

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 3 mineures

   Certaines personnes atteintes de neuropathie liée à TRPV4 ont aussi des particularités du squelette. Dans les cas publiés passés en revue ici, ces formes mixtes avaient tendance à commencer tôt et à s’aggraver avec le temps. Sur des cellules, un bloqueur de TRPV4 agissait moins bien contre certains variants que contre d’autres, ce qui pourrait compter pour les futurs essais de médicaments ; cela n’a pas été testé chez l’humain.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Cas clinique, avec revue de la littérature et expériences sur cellules

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur une fillette de 2 ans et 7 mois (31 mois) porteuse d’un nouveau variant de TRPV4, R616G. Elle passe aussi en revue 36 cas déjà publiés de personnes porteuses de 19 variants différents de TRPV4, qui avaient à la fois une atteinte des nerfs et du squelette (neuf familles, plus plusieurs personnes chez qui le variant est apparu de novo, sans être hérité). Enfin, elle teste en laboratoire le TRPV4 normal et sept formes mutées (R269C, D333G, S542Y, R616Q, R616G, L619P, W785C) dans des cellules MN-1 (une lignée cellulaire hybride issue de motoneurones et de neuroblastome de souris), des cellules HEK293T et des cellules rénales de chien MDCK.

   Ce qui a été fait

   Les auteurs ont décrit les symptômes de la fillette, ses examens et son résultat génétique. Ils ont recherché dans PubMed les publications en anglais parues jusqu’en février 2021 sur des personnes porteuses d’un variant de TRPV4 qui avaient à la fois une atteinte des nerfs et du squelette, et ont résumé ces cas dans un tableau. Ils ont ensuite fait produire certaines formes de TRPV4 par des cellules, puis mesuré le taux de calcium, la mort cellulaire et la capacité du composé GSK2193874 (GSK219), un bloqueur de TRPV4, à fermer le canal. Enfin, ils se sont servis d’une structure 3D existante pour proposer une explication à l’effet si marqué de deux variants.

   Ce qui a été trouvé

   • La fillette avait une neuropathie sensitivo-motrice sévère, avec une paralysie des deux cordes vocales, une apnée du sommeil et une moelle attachée ; elle a fini par avoir besoin d’une trachéotomie. Son variant était apparu de novo (il n’a été retrouvé chez aucun de ses deux parents) et n’était présent que dans 25 % des lectures de séquençage, ce qui suggère qu’il pourrait n’exister que dans une partie de ses cellules. Elle n’avait pas de dysplasie squelettique certaine, alors qu’un autre variant à la même position (R616Q) est décrit comme responsable de dysplasies squelettiques.

     “We report a novel R616G mutation causing an asymmetric sensorimotor neuropathy with complete bilateral vocal cord paralysis and no definitive evidence of skeletal dysplasia.”Discussion 4.1 ; Résultats 3.1

   • La revue de la littérature a retrouvé 36 personnes déjà décrites, porteuses de 19 variants différents de TRPV4, qui avaient à la fois une atteinte des nerfs et du squelette. Le diagnostic était une CMT2C ou une HMSN2 chez 9 d’entre elles (25 %), une amyotrophie spinale distale congénitale chez 14 (39 %) et une amyotrophie spinale scapulo-péronière chez 4 (11 %).

     “we identified 36 individual cases of mixed neuropathy and skeletal phenotypes arising from 19 different mutations.”Résultats 3.2

   • Dans ces formes mixtes, les symptômes commençaient en moyenne plus tôt (2,7 ± 3,9 ans) que dans les cas de neuropathie isolée examinés par les auteurs (10,9 ± 16,0 ans). La faiblesse touchait souvent les cuisses, et pas seulement le bas des jambes (faiblesse proximale des membres inférieurs chez 21 des 29 personnes évaluées, soit 72 %).

     “Age of onset varied from congenital to young adulthood, with an average age of 2.7 ± 3.9 years.”Résultats 3.2

   • Quand des données de suivi avaient été publiées, la maladie s’était aggravée avec le temps chez 21 personnes sur 23 (91 %), y compris chez certaines personnes atteintes d’amyotrophie spinale distale congénitale, une forme souvent considérée comme plutôt stable.

     “there was evidence of disease progression in 21 out of 23 patients (91%) for which longitudinal information was reported.”Résultats 3.2 ; Discussion 4.2

   • Dans les cellules, R616G et L619P étaient les variants qui augmentaient le plus le calcium au repos et qui provoquaient le plus de mort cellulaire (26,3 % et 28,5 %, contre 7,2 % pour le TRPV4 normal). Il fallait aussi beaucoup plus de bloqueur pour les fermer (CI50 d’environ 216 nM et 198 nM, contre 8 nM pour le TRPV4 normal).

     “the most dramatic effects seen in the R616G and L619P mutants, in which IC50 values were 216 nM and 198 nM, respectively”Résultats 3.4 ; tableau 4

   • Aucune règle claire ne reliait un variant donné à un tableau mixte, associant atteinte des nerfs et du squelette. Dans certaines familles, seule une partie des membres porteurs du même variant avait une atteinte du squelette.

     “we did not observe definitive genotype-phenotype correlation between specific TRPV4 mutations and combined neuropathy and skeletal dysplasia phenotypes”Résultats 3.2 ; Discussion 4.2

   Ce que concluent les auteurs

   Les formes de maladie liée à TRPV4 qui touchent à la fois les nerfs et le squelette sont plus fréquentes qu’on ne le pensait au départ ; elles commencent tôt et s’aggravent le plus souvent. Les variants à l’origine des formes sévères ou mixtes ont tendance à maintenir le canal ouvert même au repos, à abîmer davantage les cellules et à moins bien répondre à un bloqueur de TRPV4, ce que les auteurs relient à une désorganisation de la structure du segment S5 du canal. Ils suggèrent de vérifier la dose de bloqueur pour chaque variant avant les essais cliniques et de rechercher une atteinte du squelette chez les personnes porteuses d’un variant de TRPV4 ; selon eux, les enfants pourraient être le meilleur groupe pour montrer un bénéfice lors des essais.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréeMéthode de la revue de la littérature

     Seules les publications en anglais indexées dans PubMed ont été recherchées, les cas ont été retenus selon le jugement des auteurs sur une possible dysplasie squelettique, et le nombre d’articles examinés n’est pas indiqué. Les cas publiés ont tendance à être les plus inhabituels ou les plus sévères : les chiffres sur l’âge de début et sur l’aggravation pourraient donc ne pas refléter l’ensemble des personnes porteuses de ces variants.

     “A PubMed review of English language literature using the search terms”Méthodes 2.2

   • ModéréeComparaison des âges de début sans test statistique

     Le groupe de comparaison, celui des neuropathies isolées, n’est pas défini dans les Méthodes, aucun test statistique n’est rapporté et les âges sont très dispersés. Le début plus précoce des formes mixtes est une tendance observée dans les cas publiés, pas un résultat mesuré dans un groupe défini.

     “By comparison, the average age of onset for patients with isolated neuropathy in the case reports reviewed was 10.9 ± 16.0 years.”Résultats 3.2

   • ModéréeUne interprétation qui va au-delà des résultats

     Selon le résumé, les résultats « demonstrate » (démontrent) que le taux de calcium basal « correlates » (est corrélé) avec les phénotypes mixtes. Or seuls sept variants ont été testés, aucune corrélation n’a été calculée, la partie Résultats indique qu’aucun profil net n’a été trouvé, et ni R616G (sans dysplasie squelettique certaine) ni R616Q (dysplasie squelettique avec une légère hausse du calcium) ne correspondent à une règle simple.

     “did not reveal definitive patterns of channel function that uniformly distinguished neuropathy, skeletal dysplasia, and mixed phenotype mutants.”Résultats 3.3 ; Résumé, Interprétation

   • ModéréeDes modèles cellulaires éloignés de l’humain

     Les canaux ont été surexprimés, avec un marqueur fluorescent, dans une lignée cellulaire hybride de souris, dans des cellules HEK293T et dans des cellules rénales de chien. Les cellules MN-1 ne fabriquent pas de TRPV4 par elles-mêmes : elles ne portaient donc que des canaux mutés, alors que les patients ont une copie normale et une copie modifiée du gène. Les doses de bloqueur efficaces en boîte de Petri (au laboratoire) peuvent ne pas correspondre à ce qui est nécessaire, ou sans danger, chez l’humain.

     “these cells do not express endogenous TRPV4”Résultats 3.3

   • MineureL’explication structurale est une prédiction

     L’idée que R616G et L619P cassent une hélice du canal repose sur la position de ces acides aminés, observée sur une structure publiée, et non sur une mesure de la structure des canaux mutés.

     “the R616G and L619P mutations are predicted to disrupt the S5 helix structure”Résultats 3.5

   • MineureUne patiente très jeune, avec un possible mosaïcisme

     La fillette avait 31 mois : des anomalies du squelette pourraient encore apparaître. La proportion de 25 % des lectures de séquençage suggérait un mosaïcisme, mais les auteurs disent n’en avoir aucune preuve directe. Son cas ne permet donc pas de montrer que R616G n’atteint jamais les os.

     “Finally, we cannot rule out that additional and more significant skeletal abnormalities will appear in our patient during further follow-up.”Discussion 4.1

   • MineurePetites erreurs dans le texte

     L619P est écrit « L169P » à un endroit et « L619Q » dans une légende de figure, et la réponse de D333G au bloqueur (CI50 de 20,7 nM) est présentée comme semblable à celle du TRPV4 normal (8,0 nM). Il semble s’agir d’inadvertances ; le tableau 4 donne les valeurs.

     “the dramatic toxicity of the nearby L169P mutation”Résultats 3.5 ; légende de la figure 4 ; tableau 4

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Pour le nouveau cas, le séquençage ciblé n’a retrouvé le variant chez aucun des deux parents, et l’article indique « no family history of neurological disorders » (aucun antécédent familial de maladie neurologique). Son frère de 2 mois est décrit comme « healthy without signs of neuromuscular disease » (en bonne santé, sans signe de maladie neuromusculaire) ; l’article ne dit pas s’il a été examiné par un neurologue ni s’il a eu un test génétique. Dans la revue de la littérature, le statut atteint ou non atteint a été repris des publications sans être réévalué, et l’une des familles étudiées (R186Q) était décrite comme présentant une pénétrance incomplète.

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Un variant TRPV4 R616G de novo, possiblement en mosaïque, était responsable d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice congénitale avec paralysie bilatérale des plis vocaux, sans dysplasie squelettique avérée, alors que le variant R616Q, qui touche le même résidu, est décrit dans des dysplasies squelettiques. La revue de 36 cas publiés associant neuropathie et atteinte squelettique (19 variants) montrait un âge moyen de début précoce et une progression fréquente, mais aucune corrélation génotype-phénotype nette. En expression hétérologue, R616G et L619P entraînaient une élévation constitutive marquée du calcium, une cytotoxicité et un déplacement vers la droite de la courbe d’inhibition par GSK219 (CI50 de 216 et 198 nM contre 8 nM), que la modélisation structurale attribue à une rupture de l’hélice S5. Ces données suggèrent que l’ampleur du gain de fonction pourrait être liée aux phénotypes sévères ou mixtes ainsi qu’à la sensibilité aux antagonistes.

   Plus simple

   Les chercheurs décrivent une petite fille en bas âge porteuse d’une nouvelle modification du gène TRPV4. Elle avait des nerfs très abîmés et des cordes vocales paralysées, mais pas de maladie des os évidente, alors qu’une autre modification au même endroit est connue pour provoquer une maladie des os. Ils ont aussi rassemblé 36 cas publiés de personnes qui avaient à la fois des problèmes de nerfs et d’os : ces problèmes commençaient en général dans la petite enfance et s’aggravaient souvent. Dans des cellules cultivées en laboratoire, les modifications les plus fortes laissaient entrer le calcium en permanence, tuaient davantage de cellules, et il fallait beaucoup plus d’un produit bloquant pour fermer le canal. Cela suggère que les futurs essais de médicaments devront peut-être vérifier la dose pour chaque modification du gène.

   Très simple

   TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Avec certaines modifications du gène, la porte reste coincée grande ouverte tout le temps. Dans des cellules de laboratoire, ces portes faisaient plus de dégâts et étaient plus difficiles à fermer avec un produit qui bloque les portes. Certains enfants qui ont ces modifications ont des problèmes à la fois dans leurs nerfs et dans leurs os.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: L’article porte sur des personnes atteintes de neuropathie liée à TRPV4, dont la CMT2C, qui ont en plus une atteinte du squelette, et il montre sur des cellules qu’un bloqueur de TRPV4 peut agir différemment selon le variant.

   Niveau de preuve 3/5: Un seul cas, une revue de cas publiés et des expériences rigoureuses sur cellules ; les travaux sur cellules restent loin de la réalité des patients, et la revue n’est pas une revue systématique en bonne et due forme.

   Financement et conflits d’intérêts

   Travaux financés par l’American Academy of Neurology (bourse Neuroscience Research Training Fellowship), la Deutsche Forschungsgemeinschaft (subvention 390713860), le Max Planck Graduate Center, la Muscular Dystrophy Association (subvention 629305) et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke des États-Unis (K08 NS102509 et R35 NS122306). Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

   PubMed 35170874 · DOI

8. #8Texte intégral (scan)Étude de criblage génétique dans une cohorte monocentrique, avec la description de deux cas et l’arbre généalogique d’une famille

   Incidence and Clinical Features of TRPV4-Linked Axonal Neuropathies in a USA Cohort of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2

   Deng S, Feely SME, Shi Y et al. · 2020 · Neuromolecular medicine

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 majeure · 4 modérées · 4 mineures

   Dans un groupe de patients suivis dans un centre américain, TRPV4 expliquait la CMT2 de 2 des 62 personnes chez qui aucune cause n’avait encore été trouvée. Au sein d’une même famille, la maladie allait de légère à sévère, avec des troubles de la voix et de la respiration chez certains. L’affirmation selon laquelle certains proches portent le variant sans être malades ne s’appuie ni sur un examen ni sur un test de ces proches.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude de criblage génétique dans une cohorte monocentrique, avec la description de deux cas et l’arbre généalogique d’une famille

   Qui ou quoi a été étudié

   L’étude porte sur 62 personnes sans lien de parenté atteintes de CMT2, issues d’une cohorte américaine (Wayne State University, Detroit) : aucune mutation n’avait été trouvée chez elles dans les gènes MFN2, GARS, NEFL ou GDAP1. S’y ajoutent 192 échantillons témoins. Deux patients chez qui un variant pathogène de TRPV4 a été trouvé sont décrits en détail : un homme de 61 ans porteur du variant R316C, avec des antécédents familiaux de la maladie, et un homme de 30 ans porteur du variant R269C, dont les antécédents familiaux étaient inconnus. Les proches de l’homme de 61 ans ne sont décrits qu’à travers l’histoire familiale.

   Ce qui a été fait

   Les chercheurs ont séquencé par la méthode Sanger l’ensemble des 15 exons codants du gène TRPV4 chez 62 personnes atteintes de CMT2 dont la cause génétique restait inconnue. Ils ont recherché un troisième variant, au rôle incertain, chez 192 témoins et dans une base de données publique. Chez les deux personnes porteuses d’un variant pathogène, ils ont décrit les symptômes, la force musculaire et les résultats des examens des nerfs, et ils ont établi l’arbre généalogique de l’une d’elles.

   Ce qui a été trouvé

   • Sur les 62 personnes atteintes d’une CMT2 inexpliquée, 2 portaient un variant pathogène de TRPV4 (R316C et R269C), soit 3,2 %, comme l’indiquent les auteurs.

     “accounting for 3.2% (2/62) in this cohort”Discussion, p. 70

   • Un troisième variant, I571M, a aussi été retrouvé chez l’un des 192 témoins. Les chiffres d’une base de données suggèrent qu’environ 15 % des personnes d’origine latino-américaine en sont porteuses : les auteurs l’ont donc jugé bénin ou de très faible pénétrance.

     “suggests that the TRPV4-I571M is either a benign variant or has a very low penetrance”Résultats, p. 69

   • Chez l’homme porteur du variant R316C, les symptômes remontaient à l’enfance. Il présentait une faiblesse distale des jambes, une perte de la sensibilité vibratoire et thermique aux pieds, une hernie discale et une perte auditive sur les fréquences aiguës. Ses vitesses de conduction nerveuse étaient normales, avec des amplitudes légèrement diminuées sur certains nerfs.

     “In addition, he had hearing loss at high frequencies.”Résultats, p. 70

   • Dans la famille de l’homme porteur du variant R316C, la gravité de la maladie variait beaucoup. Les premiers symptômes apparaissaient entre 10 ans et la vingtaine. Une paralysie des cordes vocales a été rapportée chez trois proches, et une nièce avait des troubles respiratoires dus à une paralysie des cordes vocales et du nerf phrénique, ainsi qu’une scoliose sévère. Les auteurs décrivent aussi une absence de pénétrance chez trois proches.

     “the disease onset ranged from 10 to 20s, but non-penetrance of the disease was also observed in three members (II-2, IV-5, and IV-11)”Discussion, p. 71

   • L’homme porteur du variant R269C avait depuis l’enfance des troubles de l’équilibre, trébuchait souvent et avalait difficilement les liquides. Il présentait aussi une faiblesse distale des bras et des jambes, un tremblement fin et une paralysie des cordes vocales. Son audition semblait normale lors d’un test simple au lit du malade, et les examens des nerfs suggéraient une neuropathie axonale.

     “who complained of increasing difficulty with balancing, tripping, and liquid swallowing since childhood”Résultats, p. 70

   Ce que concluent les auteurs

   Les auteurs concluent que la CMT2C liée à TRPV4 représente une part non négligeable de leur cohorte américaine de CMT2 (2 des 62 cas inexpliqués, soit 2,1 % de la cohorte initiale de 96 patients). Selon eux, la maladie varie beaucoup d’une personne à l’autre, et plusieurs signes devraient orienter les médecins vers TRPV4 : la paralysie des cordes vocales et du nerf phrénique, la faiblesse et la fonte des muscles scapulaires (autour des omoplates), la dysplasie squelettique et la perte auditive.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • MajeureAbsence de pénétrance affirmée sans examen ni test des proches

     Selon l’article, trois proches (II-2, IV-5 et IV-11) montrent une absence de pénétrance, c’est-à-dire qu’ils portent le variant sans être malades. Aucun d’eux n’a eu de test ADN, et l’article ne dit pas que l’un d’eux ait été examiné par un neurologue ou ait eu une étude de la conduction nerveuse. Leur statut de porteur est déduit de l’arbre généalogique (IV-5 et IV-11 ont chacun une fille atteinte), et leur absence d’atteinte n’est pas documentée. II-2 est seulement décrite comme ne semblant pas avoir de problèmes. C’est un argument faible en faveur d’une pénétrance réduite : une forme légère de la maladie a pu passer inaperçue.

     “His maternal grandmother (II-2) did not appear to have motor and sensory problems”Résultats, p. 70

   • ModéréeVariant non confirmé chez les proches, eux-mêmes décrits de seconde main

     Seuls les deux patients ont été génotypés : l’article ne montre donc pas que les proches atteints portent le variant R316C (aucune étude de ségrégation). Les symptômes de la mère, du frère, des nièces et de l’arrière-grand-père sont rapportés sous forme de descriptions ou de diagnostics antérieurs, et non d’examens réalisés par l’équipe de l’étude. Les détails comme l’âge de début ou la paralysie des cordes vocales chez les proches sont donc de seconde main.

     “DNA samples from other family members were unavailable for testing.”Résultats, p. 70

   • ModéréeDes conclusions fondées sur de très petits effectifs

     L’estimation de la fréquence et la description du tableau clinique reposent sur deux personnes et une seule famille. Un chiffre fondé sur 2 cas sur 62 est très incertain, et y voir une part non négligeable relève de l’interprétation plutôt que d’un résultat mesuré.

     “This suggests that TRPV4-linked CMT2C accounts for a sizable fraction of our CMT2 cohort.”Discussion, p. 70

   • ModéréeLa comparaison annoncée avec les patients sans variant de TRPV4 n’est pas présentée

     Le résumé indique que les patients porteurs d’un variant de TRPV4 ont été comparés à ceux qui n’en ont pas, mais l’article ne présente aucune donnée clinique sur ces derniers. L’affirmation selon laquelle certains signes orientent vers TRPV4 n’est donc pas confrontée à ce groupe de comparaison.

     “Clinical features of TRPV4-linked patients were compared with those lacking TRPV4 mutations.”Résumé, p. 68

   • ModéréeCertains signes évocateurs viennent d’études antérieures, pas de cette cohorte

     La conclusion cite la faiblesse et la fonte des muscles scapulaires et la dysplasie squelettique parmi les signes évocateurs. Or, dans cet article, personne n’est explicitement décrit comme ayant une faiblesse scapulaire, et l’imagerie n’a mis en évidence aucune dysplasie squelettique (une nièce avait une scoliose sévère). Ces éléments de la conclusion s’appuient sur des études antérieures.

     “Consistent with the previous findings (Auer-Grumbach et al. 2010; Deng et al. 2010; Landoure et al. 2010; Zimon et al. 2010; Echaniz-Laguna et al. 2014; Klein et al. 2011), our data suggest”Discussion, p. 71

   • MineureNom du variant incohérent

     La Discussion appelle le deuxième variant R269H, alors que le résumé, les Résultats, la figure et les tableaux l’appellent R269C. Cela ressemble à une faute de frappe, mais peut semer la confusion chez les lecteurs.

     “We identified two disease-causing TRPV4 mutations (R316C and R269H)”Discussion, p. 70

   • MineureCas sporadique non vérifié

     Le patient porteur du variant R269C est présenté comme un cas apparemment sporadique, mais ses antécédents familiaux étaient inconnus et ses parents n’ont pas été testés : on ne sait donc pas si le variant est apparu chez lui (de novo) ou s’il a été hérité.

     “His family history was unknown.”Résultats, p. 70

   • MineureAudition évaluée de façon sommaire

     Chez le patient porteur du variant R269C, l’audition a été jugée normale parce qu’il entendait un frottement de doigts, un simple test au lit du malade. L’article ne précise pas non plus comment a été mesurée la perte auditive sur les fréquences aiguës du cas index. Une perte auditive légère pourrait passer inaperçue ou être insuffisamment décrite.

     “He could hear finger rubbing bilaterally, suggesting normal hearing.”Résultats, p. 70

   • MineureLe chiffre d’une seule cohorte hospitalière, présenté comme une « incidence »

     La cohorte provient d’un seul centre américain et avait déjà été étudiée. L’article parle d’incidence, mais son chiffre correspond à la proportion de patients dans ce groupe hospitalier, et non à un taux dans l’ensemble de la population américaine.

     “A CMT2 cohort of 96 unrelated patients (Wayne State University, Detroit, MI) was previously studied by Saporta et al. (2011).”Matériel et méthodes, p. 69

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   D’après ce que rapporte l’article, aucun proche n’a été examiné ni testé génétiquement. L’absence de pénétrance chez II-2, IV-5 et IV-11 est déduite de l’arbre généalogique. II-2 n’est décrite que d’après les antécédents rapportés (« did not appear to have motor and sensory problems », c’est-à-dire qu’elle ne semblait pas avoir de troubles moteurs ni sensitifs), et l’article ne dit rien de la façon dont IV-5 et IV-11 ont été évalués. L’article indique : « DNA samples from other family members were unavailable for testing. » (aucun échantillon d’ADN des autres membres de la famille n’était disponible pour les analyses).

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Le séquençage Sanger de l’ensemble des 15 exons codants de TRPV4 chez 62 cas index atteints de CMT2 sans diagnostic génétique a identifié deux variants pathogènes déjà décrits, R316C et R269C, soit un rendement diagnostique de 3,2 % (2/62), ou de 2,1 % (2/96) sur l’ensemble de la cohorte ; un troisième variant, I571M, a été jugé bénin ou de très faible pénétrance. Les phénotypes étaient très variables et comprenaient une paralysie des cordes vocales et du nerf phrénique, une scoliose et une surdité sur les fréquences aiguës, avec une électrophysiologie compatible avec une neuropathie axonale. L’absence de pénétrance chez trois apparentés est déduite de l’arbre généalogique, sans génotypage ni examen documenté : cette famille ne permet donc aucune estimation de la pénétrance.

   Plus simple

   L’équipe a analysé le gène TRPV4 chez 62 personnes atteintes de la forme de CMT qui touche la fibre nerveuse elle-même (le type 2) et dont la cause était inconnue. Deux d’entre elles portaient une modification de TRPV4 déjà connue pour provoquer la maladie. Chez ces deux hommes et chez les proches de l’un d’eux, la maladie prenait des formes très différentes : certains avaient des cordes vocales paralysées, qui affaiblissaient la voix ou gênaient la respiration, l’un entendait mal les sons aigus, et la gravité variait beaucoup. L’article affirme que certains proches portent la modification sans avoir de symptômes, mais ces proches n’ont pas été testés et, d’après l’article, pas non plus examinés.

   Très simple

   Des scientifiques ont étudié un gène, TRPV4, chez 62 personnes atteintes d’une maladie des nerfs appelée CMT, et ont trouvé une modification de ce gène chez 2 d’entre elles. Le gène TRPV4 est la recette d’une toute petite porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et des études plus anciennes suggèrent que ces modifications laissent la porte trop ouverte. Même dans une seule famille, la maladie était très différente d’une personne à l’autre. On ne peut pas être sûr que certains proches portent la modification sans être malades, parce que personne n’a vérifié.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: L’article décrit des personnes atteintes de CMT2C liée à TRPV4, notamment leurs troubles de la voix, de la respiration et de l’audition, ainsi que la variabilité de la maladie au sein d’une même famille. Il estime aussi la part des CMT2 qui s’expliquent par TRPV4 dans une cohorte de patients suivis dans un centre américain.

   Niveau de preuve 3/5: Le criblage génétique d’une cohorte bien définie est correct, mais seules deux personnes porteuses d’un variant de TRPV4 ont été trouvées, les proches n’ont été ni testés ni examinés, et la cohorte provient d’un seul centre.

   Financement et conflits d’intérêts

   Travaux financés par les NIH (subventions NS078287 et NS099623 à H.-X.D., et U54NS065712 à M.E.S.) ; M.E.S. reçoit aussi le soutien de la MDA et de la CMTA. Conflits d’intérêts : le Dr Michael E. Shy est consultant pour Alnylam, Inflectis et Acceleron ; les autres auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts financier.

   PubMed 31468327 · DOI

9. #9Texte intégralÉtude de criblage génétique, avec la description de deux familles et des expériences sur cellules

   TRPV4 mutations and cytotoxic hypercalcemia in axonal Charcot-Marie-Tooth neuropathies

   Klein CJ, Shi Y, Fecto F et al. · 2011 · Neurology

   Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 4 mineures

   Dans cette étude, des variants de TRPV4 n’ont été trouvés que dans 2 des 17 familles présentant un tableau de CMT2C. Dans une famille, le même variant a entraîné une faiblesse des cordes vocales chez une personne, mais pas chez deux autres. Les résultats sur cellules appuient l’idée d’un canal défectueux qui laisse entrer trop de calcium, mais l’effet de son blocage n’a été montré ici que sur des cellules en culture.

   Analyse complète : résultats, limites et explications simples

   L’étude

   Type

   Étude de criblage génétique, avec la description de deux familles et des expériences sur cellules

   Qui ou quoi a été étudié

   53 cas index sans lien de parenté : 17 familles présentant un tableau de CMT2C (atteinte des cordes vocales et du diaphragme) et 36 personnes ou familles atteintes de CMT2 sans ces signes, ainsi que 800 échantillons témoins. Deux familles porteuses de variants de TRPV4 sont décrites en détail : une famille porteuse du variant R232C (un homme de 43 ans, sa mère et sa sœur) et la famille d’un homme de 30 ans porteur d’un nouveau variant, R316H, absent chez ses parents. Les expériences de laboratoire ont utilisé deux lignées cellulaires courantes (HEK293 et HeLa), modifiées pour produire la protéine TRPV4 normale ou ses formes R232C, R316H ou R269H, cette dernière déjà connue.

   Ce qui a été fait

   Les chercheurs ont séquencé la partie codante du gène TRPV4 chez les 53 cas index, puis recherché chaque variant trouvé chez les apparentés et chez 800 témoins. Ils ont décrit les deux familles porteuses de variants à partir de l’examen clinique, des études de la conduction nerveuse, des épreuves fonctionnelles respiratoires et de l’observation directe des cordes vocales. Ils ont ensuite fait produire la protéine TRPV4, normale ou mutée, par des lignées cellulaires en culture, pour voir où elle allait, quelle quantité de calcium pénétrait dans les cellules et si celles-ci mouraient, avec ou sans rouge de ruthénium, un bloqueur du canal.

   Ce qui a été trouvé

   • Des variants de TRPV4 n’ont été trouvés que dans 2 des 17 familles présentant un tableau de CMT2C, et chez aucune des 36 personnes ou familles atteintes de CMT2 sans atteinte des cordes vocales ni du diaphragme.

     “only 2 out of 17 screened CMT2C families had identified mutations in TRPV4 and no TRPV4 mutation was found in 36 screened undifferentiated CMT2 families”Discussion

   • Un homme de 30 ans qui présentait un essoufflement, une voix faible et une parésie des cordes vocales portait un nouveau variant, R316H, absent chez ses deux parents (la filiation a été vérifiée par analyse génétique) ; l’examen des deux parents était normal.

     “R316H has not been reported before and is a de novo mutation.”Résultats

   • Dans la famille R232C, seul le fils, âgé de 43 ans, avait une paralysie des cordes vocales. Sa mère et sa sœur n’avaient aucun symptôme, mais l’examen a révélé une faiblesse distale, et l’étude de la conduction nerveuse une neuropathie axonale.

     “R232C is from a CMT2C family, but only the proband has vocal cord involvement whereas other affected do not.”Discussion ; Méthodes, « CMT2C kindred 1 »

   • Dans les deux lignées, les deux canaux mutés atteignaient normalement la surface de la cellule : les variants ne semblaient donc pas empêcher la fabrication du canal ni son acheminement.

     “Both mutant TRPV4 proteins had normal subcellular localization in HEK293 and HeLa cells.”Résumé ; Résultats

   • Les cellules porteuses de R232C ou de R316H avaient un taux de calcium au repos plus élevé que les cellules dotées du TRPV4 normal. Après stimulation par un activateur de TRPV4, R232C (comme R269H, déjà connu) donnait aussi une réponse plus forte, alors que R316H ne différait pas de façon significative.

     “TRPV4R232C and TRPV4R316H showed increased basal intracellular calcium concentration vs the wtTRPV4 (p < 0.0005)”Résultats ; légende de la figure 4

   • Dans les cellules HeLa, les canaux mutés provoquaient davantage de mort cellulaire que le TRPV4 normal, ce que le rouge de ruthénium empêchait. Dans les cellules HEK293, la hausse de la mort cellulaire n’était pas statistiquement significative.

     “All observed cell death could be suppressed by TRPV antagonist ruthenium red”Résultats ; figure 5

   Ce que concluent les auteurs

   Des variants du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4, dont un nouveau variant apparu pour la première fois chez un patient, provoquent une CMT2 axonale. Des personnes porteuses du même variant peuvent avoir une CMT2 avec ou sans faiblesse des cordes vocales. Les canaux mutés laissent entrer trop de calcium dans les cellules (gain de fonction), et non pas trop peu ; en boîte de Petri, le blocage du canal a empêché la mort des cellules. Les auteurs voient dans le blocage des canaux calciques une piste de traitement qui mérite d’être étudiée.

   Les limites de l’étude

   Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

   • ModéréeDes expériences sur cellules, loin de l’être humain

     Les canaux ont été surproduits dans deux lignées cellulaires de laboratoire courantes. Aucune cellule nerveuse, aucun animal et aucun patient n’ont été étudiés, et le rouge de ruthénium n’a été utilisé qu’en boîte de Petri. Les résultats montrent ce que les canaux mutés peuvent faire dans ces cellules, pas ce qui se passe dans les nerfs humains.

     “HEK293 or HeLa were transfected, incubated either with or without ruthenium red (20 μM) for 48 hours”Méthodes, « Cell viability assay »

   • ModéréeCalcium et mort cellulaire mesurés dans des lignées différentes

     Le calcium n’a été mesuré que dans les cellules HEK293, où la mort cellulaire n’a pas augmenté de façon significative. La hausse de la mort cellulaire n’était significative que dans les cellules HeLa. La Discussion affirme pourtant que les trois mutations augmentent le calcium « with decreased cell viability » (avec une baisse de la viabilité des cellules), ce qui revient à mêler des résultats obtenus dans deux systèmes différents.

     “We observed a trend toward increased cell death in mutant TRPV4-expressing HEK293 without reaching statistical significance”Résultats

   • ModéréeLa variabilité de l’atteinte des cordes vocales repose sur une seule petite famille

     L’affirmation selon laquelle un même variant peut provoquer une CMT2 avec ou sans faiblesse des cordes vocales s’appuie sur trois personnes atteintes, issues d’une seule famille. Le texte indique que la mère et la sœur n’avaient pas d’atteinte des cordes vocales ni du diaphragme, mais ne précise pas quels examens ont été pratiqués chez elles.

     “His mother and sister were asymptomatic, but distal muscle weakness was elicited and vocal cord and diaphragm involvement was absent.”Méthodes, « CMT2C kindred 1 »

   • MineureUne piste de traitement spéculative

     L’idée que les bloqueurs des canaux calciques méritent d’être étudiés vient de travaux menés dans la maladie de Parkinson et d’essais du rouge de ruthénium sur des cellules en culture. Aucun médicament n’a été testé chez des personnes atteintes de CMT2C. Les auteurs présentent cette idée comme une piste de recherche, ce qui est justifié, mais il ne s’agit pas d’une preuve qu’un traitement fonctionne.

     “Calcium channel inhibitors provide a rational new approach for investigation of TRPV4-mediated axonal neuropathies.”Discussion

   • MineureUn titre qui peut prêter à confusion

     On peut comprendre « hypercalcemia » (hypercalcémie) comme un excès de calcium dans le sang. Dans cet article, le mot désigne une hausse du calcium à l’intérieur de cellules en culture. Le calcium sanguin des patients n’a pas été étudié.

     “Intracellular hypercalcemia is a common pathway of diverse pathogenesis.”Discussion

   • MineureDes statistiques qui comptent chaque cellule comme un échantillon

     Les résultats sur le calcium regroupent plus de 3 000 cellules par condition, et l’article n’indique pas combien de fois ces mesures ont été répétées de façon indépendante. On peut ainsi obtenir des valeurs de p très faibles même si l’expérience n’a été réalisée que quelques fois.

     “(n >3,000 cells for each condition)”Légende de la figure 4

   • MineureDe petites incohérences dans la présentation des résultats

     Le texte donne p < 0,0005 pour les différences de calcium, alors que la légende de la figure 4 indique p < 0,005. Les Résultats décrivent aussi l’ensemble des 53 cas index comme atteints d’une paralysie des cordes vocales, alors que les 36 cas de CMT2 indifférenciée sont présentés ailleurs comme n’ayant aucune atteinte des cordes vocales ni du diaphragme.

     “a total of 53 unrelated CMT2 probands with vocal cord paralysis including subjects with diaphragmatic weakness (n = 17) and undifferentiated CMT2 (n = 36)”Résultats ; légende de la figure 4 ; Introduction

   Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

   Les apparentés ont été examinés en personne. Selon les Méthodes, « Family history or clinical involvements were confirmed by direct examination in kindred evaluation » (les antécédents familiaux ou l’atteinte clinique ont été confirmés par l’examen direct des membres de la famille). Dans la famille R232C, la mère et la sœur n’avaient aucun symptôme, mais l’examen a mis en évidence une faiblesse distale et les études de la conduction nerveuse une neuropathie axonale : elles ont donc été comptées comme atteintes. Dans la famille R316H, les parents étaient « unaffected by neuropathy as determined by normal clinical examinations » (indemnes de neuropathie d’après des examens cliniques normaux) ; le texte ne dit pas s’ils ont aussi eu une étude de la conduction nerveuse, ni sur quoi repose le statut « normal » attribué aux 2 frères et sœurs de cet homme et à ses enfants. Les auteurs notent que, dans la famille R269H qu’ils avaient étudiée auparavant, il avait fallu des examens répétés, dont des études spécialisées de la conduction nerveuse, pour repérer les personnes très légèrement atteintes.

   Trois façons de l’expliquer

   Scientifique

   Le séquençage de TRPV4 chez 53 cas index atteints de CMT axonale a identifié deux variants hétérozygotes du domaine à répétitions ankyrine, R232C (qui ségrège dans une famille où seul le cas index présentait une parésie des plis vocaux) et R316H, survenu de novo, dans 2 des 17 familles CMT2C et dans aucun des 36 cas de CMT2 indifférenciée. Dans des cellules transfectées, les deux mutants présentaient un adressage normal à la membrane plasmique, augmentaient la concentration calcique intracellulaire basale (HEK293) et accroissaient la mort cellulaire dans les cellules HeLa, effet prévenu par le rouge de ruthénium. Les auteurs y voient un gain de fonction constitutif à l’origine d’une cytotoxicité calcique, tout en reconnaissant que d’autres facteurs peuvent intervenir.

   Plus simple

   L’équipe a analysé le gène TRPV4 chez 53 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs de type CMT2. Elle n’a trouvé de modification que dans deux familles, toutes deux atteintes de la forme CMT2C. Dans l’une, un homme avait une corde vocale paralysée, mais pas sa mère ni sa sœur, qui portaient pourtant la même modification et dont les examens montraient une légère atteinte des nerfs. Chez un autre homme, la modification était nouvelle : elle ne venait pas de ses parents. Dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal défectueux laissait entrer du calcium en trop et, dans l’un des types de cellules, il en mourait davantage, sauf si le canal était bloqué par un produit chimique.

   Très simple

   TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans des cellules que l’on fait pousser dans une boîte, au laboratoire, les portes détraquées trouvées dans deux familles laissaient entrer trop de calcium. Dans un type de cellules, cela les abîmait, sauf quand on bloquait les portes. Dans une même famille, des personnes qui avaient la même porte détraquée n’avaient pas les mêmes symptômes.

   Pourquoi ces notes

   Pertinence 5/5: L’article décrit des personnes atteintes de CMT2C porteuses de variants de TRPV4, et montre notamment que l’atteinte des cordes vocales peut varier au sein d’une même famille.

   Niveau de preuve 3/5: Une petite série génétique, avec des examens cliniques soigneux et des expériences sur cellules ; mais seules deux familles portaient des variants de TRPV4, et le travail de laboratoire a utilisé des lignées cellulaires courantes plutôt que des cellules nerveuses.

   Financement et conflits d’intérêts

   Le texte ne comporte pas de déclaration de financement pour l’ensemble de l’étude. La plupart des auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts. Le Dr Siddique fait état de fonctions de conseil auprès des NIH et de fonctions éditoriales, d’un brevet sur la protéine humaine de transport de l’alpha-tocophérol et de financements de recherche des NIH et de plusieurs associations caritatives de lutte contre la SLA. Le Dr Dyck reçoit des financements de recherche des NIH et de la FDA. Aucun financement de ce travail par une entreprise n’est mentionné.

   PubMed 21288981 · DOI

10. #10Texte intégralÉtude génétique de deux familles, avec modélisation structurale et expériences sur cellules

    Novel mutations highlight the key role of the ankyrin repeat domain in TRPV4-mediated neuropathy

    Sullivan JM, Zimanyi CM, Aisenberg W et al. · 2015 · Neurology. Genetics

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

    Cet article ajoute à la liste deux nouveaux variants responsables de CMT2C, tous deux situés dans la même partie de la protéine TRPV4, là où se trouvent de nombreux variants de CMT2C ; les quatre personnes étudiées avaient toutes une atteinte de la voix. Les résultats de laboratoire concordent avec l’idée d’un canal trop actif, mais ils proviennent de cellules en boîte de Petri, pas de personnes.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude génétique de deux familles, avec modélisation structurale et expériences sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    4 personnes présentant le phénotype CMT2C, issues de 2 familles sans lien de parenté (2 personnes examinées et testées dans chaque famille), vues en consultation à Stanford et à l’université de Washington. Le travail de laboratoire a utilisé des cellules HEK293T et des cellules de souris MN-1 (issues de la fusion de motoneurones et de cellules de neuroblastome), modifiées pour produire la protéine TRPV4 normale ou mutée, ainsi qu’un modèle informatique du canal TRPV4 humain et de ses quatre sous-unités, construit à partir de la structure du TRPV1 de rat.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a examiné les patients et réalisé une analyse des gènes de la CMT, qui a révélé deux nouveaux variants de TRPV4 à la même position. Les chercheurs ont placé ces variants sur un modèle 3D du canal, à côté des mutations déjà connues dans les neuropathies et dans les maladies du squelette. Ils ont ensuite fait produire les canaux mutés par des cellules et mesuré où allait la protéine, le taux de calcium à l’intérieur des cellules et la mort cellulaire, avec et sans une molécule qui bloque TRPV4 (HC-067047).

    Ce qui a été trouvé

    • Deux nouvelles modifications d’une seule lettre de l’ADN ont été trouvées à la même position, l’arginine 237, dans le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 : p.Arg237Gly (c.709C>G) dans la famille 1 et p.Arg237Leu (c.710G>T) dans la famille 2.

      “we report 2 novel heterozygous missense mutations in the TRPV4-ARD convex face (p.Arg237Gly and p.Arg237Leu)”Résumé (Résultats) ; Résultats, « Detection of novel mutations in TRPV4 »

    • Les 4 personnes avaient une faiblesse distale des membres, une voix rauque et une faiblesse des cordes vocales. Chez 3 personnes sur 4, les examens des nerfs montraient une neuropathie axonale ; la laryngoscopie a confirmé une parésie des cordes vocales chez 2 d’entre elles, et aucune n’avait d’anomalie du squelette. Chez une personne, le mouvement des cordes vocales atteignait 15 % à 20 % de la normale.

      “In individual IV.1 of family 2, laryngoscopy revealed bilateral vocal fold paresis with vocal fold movement at 15%-20% of normal.”Résultats, « Clinical findings »

    • Aucun des deux variants ne figure dans les grandes bases de données de population ; la position est très conservée chez les vertébrés, et les outils de prédiction ont classé les deux variants comme délétères.

      “Neither nucleotide substitution is present in the NHLBI Exome Sequencing Project Exome Variant Server, the 1000 Genomes Project, Exome Aggregation Consortium, or dbSNP.”Résultats, « Detection of novel mutations in TRPV4 »

    • L’arginine 237 se trouve sur la face externe (convexe) du domaine à répétitions ankyrine, à côté d’autres positions touchées dans la CMT2C (Arg232 et Arg269). Six des 10 arginines exposées sur cette face sont désormais associées à une neuropathie, et 8 des 12 mutations connues responsables de neuropathie se situent dans ce domaine.

      “Six of the 10 exposed arginine residues present on the convex face of TRPV4-ARD have now been associated with neuropathy.”Discussion

    • Dans les cellules, les deux canaux mutés atteignaient normalement la surface cellulaire, mais augmentaient le taux de calcium au repos et provoquaient davantage de mort cellulaire, à un degré comparable à celui d’une mutation connue de CMT2C (R269C). Une molécule bloquant TRPV4 empêchait ces deux effets, ce qui oriente vers un canal trop actif (gain de fonction).

      “Taken together, the above results suggest that the p.Arg237Gly and p.Arg237Leu mutants traffic normally to the plasma membrane but exhibit a gain of function in channel activity.”Résultats, « p.Arg237Gly and p.Arg237Leu mutations alter TRPV4 function » ; figure 3

    • Dans le modèle informatique, la face du domaine où se regroupent les mutations de neuropathie est tournée vers l’intérieur de la cellule, près de la membrane, là où elle pourrait se lier à d’autres protéines. Les mutations de dysplasie squelettique se regroupaient ailleurs, près de la porte du canal et entre les sous-unités.

      “This orientation suggests that the ARD convex face would likely be readily accessible for protein-protein/protein-ligand interactions.”Résultats, « Structural analyses localize Arg237 to the convex face of the ARD »

    Ce que concluent les auteurs

    Ces deux nouvelles mutations s’ajoutent aux arguments en faveur d’un rôle central du domaine à répétitions ankyrine dans la neuropathie liée à TRPV4. Toutes deux semblent augmenter l’activité du canal, et les auteurs suggèrent que la neuropathie pourrait venir d’interactions modifiées entre la face convexe du domaine et des partenaires de liaison encore non identifiés. Ils notent que le blocage du canal pourrait, le cas échéant, constituer une piste de traitement.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréePeu de personnes testées dans chaque famille

      Seules deux personnes par famille ont eu un test génétique : l’article ne peut donc pas montrer que le variant suit la maladie dans chaque famille. L’argument selon lequel ces variants causent la CMT2C repose surtout sur leur absence des bases de données, sur les outils de prédiction, sur la conservation de la position et sur les expériences sur cellules.

      “was also detected in the 2 examined individuals in family 2”Résultats, « Detection of novel mutations in TRPV4 »

    • MineureLe statut des apparentés n’est pas expliqué

      Les arbres généalogiques classent les apparentés en atteints, non atteints ou « unclear disease status » (statut incertain), mais seules 4 personnes ont été examinées, et l’article ne dit pas comment les autres apparentés ont été classés. Cela n’a d’importance que si l’on se sert de ces arbres pour juger de la pénétrance ou de la variabilité ; l’article lui-même n’avance rien de tel.

      “white = unaffected, black = affected, gray = unclear disease status, *DNA collected”Légende de la figure 1B

    • ModéréeDes expériences sur cellules, loin des nerfs humains

      Les tests fonctionnels ont utilisé des lignées cellulaires (cellules HEK293T et cellules de souris MN-1) modifiées pour produire le canal muté, avec des effets mesurés sur 24 heures. Ils montrent que le canal est trop actif en boîte de Petri, mais ne permettent pas de savoir dans quelle mesure cela se produit dans les nerfs humains, ni quelle importance cela y a.

      “we performed a series of in vitro studies examining the effects of heterologous expression of these mutant channels.”Résultats, « p.Arg237Gly and p.Arg237Leu mutations alter TRPV4 function »

    • MineureDes conclusions structurales fondées sur un modèle

      Seul le domaine à répétitions ankyrine avait une structure mesurée ; le reste du canal a été modélisé d’après un canal apparenté (le TRPV1 du rat). Les auteurs admettent que le vrai canal peut prendre d’autres formes : l’idée de partenaires de liaison est donc une hypothèse.

      “It is also likely that the channel adopts other conformations not yet seen experimentally”Discussion

    • MineurePeu d’expériences répétées pour la mort cellulaire

      Les résultats sur le calcium portent sur plus de 100 cellules, mais ceux sur la mort cellulaire proviennent de 3 expériences indépendantes, ce qui est peu pour juger de la fiabilité des différences.

      “data in E are averaged from 3 independent transfections”Légende de la figure 3

    • MineureTableau des données cliniques absent de la version analysée

      Le texte fourni pour cette analyse ne reprenait pas le contenu du tableau récapitulatif des données cliniques : l’âge de chaque personne, les degrés de sévérité et les valeurs des examens des nerfs n’ont donc pas pu être vérifiés ici.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Seules 4 personnes atteintes (2 par famille) ont été examinées et ont eu un test génétique. Les arbres généalogiques classent les autres apparentés en atteints, non atteints ou de statut incertain (« white = unaffected, black = affected, gray = unclear disease status, *DNA collected » [blanc = non atteint, noir = atteint, gris = statut incertain, * = ADN prélevé], légende de la figure 1B). Pour la famille 2, les antécédents décrits comme « 3-generation history of limb weakness and hoarseness on the maternal side » (faiblesse des membres et voix rauque sur trois générations, du côté maternel) reposent sur l’histoire familiale rapportée. L’article ne dit pas comment le statut des apparentés a été établi.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Deux nouveaux variants faux-sens hétérozygotes touchant le même résidu, p.Arg237Gly et p.Arg237Leu, ont été identifiés dans deux familles CMT2C non apparentées ; ils se situent sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4, à côté d’autres arginines associées aux neuropathies. Dans des cellules HEK293T et MN-1 transfectées, les deux variants présentaient un adressage normal mais augmentaient le Ca2+ intracellulaire basal et entraînaient une cytotoxicité abolie par l’antagoniste de TRPV4 HC-067047, ce qui est compatible avec un gain de fonction. Un modèle par homologie suggère que la face convexe est accessible à des partenaires de liaison encore non identifiés ; les données de ségrégation se limitent à deux sujets atteints par famille.

    Plus simple

    Les chercheurs ont trouvé deux nouvelles modifications dans l’orthographe du gène TRPV4, toutes deux au même endroit (la position 237), dans deux familles atteintes de CMT2C. Cet endroit se trouve dans une partie de la protéine appelée domaine à répétitions ankyrine, où se situent beaucoup d’autres variants de CMT2C. Dans des cellules cultivées en laboratoire, les canaux modifiés laissaient entrer trop de calcium et davantage de cellules mouraient ; une molécule qui bloque TRPV4 empêchait cela. Seules quatre personnes ont été étudiées, et des cellules de laboratoire peuvent ne pas se comporter comme des nerfs humains.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans deux familles atteintes de CMT2C, la porte était modifiée au même petit endroit. Dans des cellules de laboratoire, cette porte laissait entrer trop de calcium et abîmait les cellules. Un produit qui fermait la porte a aidé les cellules dans leur boîte, mais il n’a pas été essayé sur des personnes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article porte directement sur des familles atteintes de CMT2C : il décrit leurs symptômes et de nouvelles mutations de TRPV4, avec des travaux de laboratoire sur le mécanisme de la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Un bon travail de laboratoire, avec des mutations de comparaison bien choisies et un contrôle par une molécule bloquante, mais seulement quatre patients, peu d’apparentés testés et des lignées cellulaires plutôt que des nerfs humains.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travail financé par les subventions NIH R21NS08757902 et MDA 277551 (toutes deux attribuées à C.J.S.), la subvention NIH R01GM081340 (R.G.) et une bourse postdoctorale du Jane Coffin Childs Memorial Fund (C.M.Z.) ; les déclarations des auteurs donnent certains de ces numéros de façon légèrement différente (par exemple MDA 2777551). Plusieurs auteurs déclarent des brevets, des activités de conseil, des prises en charge de frais de déplacement et des financements de recherche venant de l’industrie, portant surtout sur d’autres maladies comme l’amyotrophie spinale, la dystrophie myotonique et l’ataxie ; aucun de ces liens n’est présenté comme concernant TRPV4.

    PubMed 27066566 · DOI

11. #11Texte intégralCommunication brève : étude familiale avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Exome sequencing identifies a novel TRPV4 mutation in a CMT2C family

    Landouré G, Sullivan JM, Johnson JO et al. · 2012 · Neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 1 mineure

    Cette famille illustre le tableau typique de la CMT2C, avec une faiblesse des membres et une atteinte de la voix et de la respiration ; une personne de la famille avait aussi une perte auditive. Elle montre également que, dans cette famille, un test génétique plus ancien est passé à côté d’une modification de TRPV4 pour des raisons techniques.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Communication brève : étude familiale avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille atteinte de CMT2C (la famille 3 de l’étude publiée par la même équipe en 2010) : 9 membres de la famille ont été évalués (3 atteints et 6 non atteints), et 200 témoins ont été inclus. Pour les expériences au laboratoire, des cellules HEK293 ont été transfectées de façon transitoire pour produire un TRPV4 normal (WT), R186Q ou R269C (n = 8 par groupe pour le calcium, n = 3 par groupe pour la mort cellulaire).

    Ce qui a été fait

    Un séquençage Sanger antérieur n’avait pas trouvé de modification de TRPV4 dans cette famille. L’équipe a lu les parties codantes de tous les gènes (séquençage de l’exome) chez une personne atteinte, a trouvé une nouvelle modification de TRPV4 et l’a vérifiée par séquençage Sanger, avec de nouvelles amorces, chez les 9 apparentés et chez 200 témoins. Elle a ensuite fait produire le canal modifié par des cellules cultivées en laboratoire pour voir s’il augmentait le taux de calcium et tuait les cellules.

    Ce qui a été trouvé

    • Trois des 9 apparentés présentaient des signes de CMT2C : une faiblesse et une fonte musculaire évolutives à l’extrémité des membres, une voix rauque et une respiration bruyante (stridor) à l’effort. Les examens des nerfs ont montré une neuropathie axonale avec atteinte du nerf phrénique, et la laryngoscopie une diminution des mouvements des cordes vocales.

      “Nerve conduction studies confirmed an axonal neuropathy with phrenic nerve involvement; laryngoscopy showed reductions in vocal fold opening and closing.”Résultats

    • Deux personnes atteintes avaient une scoliose, sans dysplasie squelettique visible sur les radiographies, et une personne avait une perte d’audition aux deux oreilles.

      “Two individuals had scoliosis, but skeletal dysplasia was not evident on bone radiographs. One individual had bilateral sensorineural hearing loss.”Résultats

    • Une nouvelle modification de TRPV4, c.557G>A (R186Q), était présente chez les 3 apparentés atteints et absente chez les 6 apparentés non atteints comme chez les 200 témoins. Aucun variant significatif n’a été trouvé dans les autres gènes de CMT.

      “revealed the c.557G>A sequence change in all 3 individuals with CMT2C, but not in the 6 unaffected individuals (figure 1B), nor in 200 controls.”Résultats

    • Le test Sanger antérieur était passé à côté de la modification parce que ses amorces se trouvaient sur des variations courantes de l’ADN (SNP), si bien que seule la copie normale du gène a probablement été lue.

      “A review of the Sanger sequencing primers used to amplify this region of TRPV4 revealed that the forward and reverse primers each contained a single nucleotide polymorphism (SNP).”Résultats

    • R186 se trouve sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine, là où se situent d’autres modifications responsables de neuropathie ; les modifications de ce domaine responsables de dysplasies squelettiques se trouvent sur la face concave.

      “R186 is an exposed arginine residue situated on the convex face of the TRPV4 ankyrin repeat domain (ARD)”Résultats ; légende de la figure 1D

    • Dans les cellules, R186Q n’entraînait qu’une légère hausse du calcium à 24 heures, mais davantage de mort cellulaire que le TRPV4 normal à 36 heures ; R269C avait des effets plus marqués. Le rouge de ruthénium, un bloqueur des canaux TRP, empêchait ces deux effets.

      “Approximately 10% of cells expressing R186Q-TRPV4 and 15% of cells expressing R269C-TRPV4 compared to approximately 5% of cells expressing WT-TRPV4 were dead at 36 hours post-transfection”Légende de la figure 1F

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que R186Q est une nouvelle mutation de TRPV4 qui provoque, dans cette famille, une CMT2C sans dysplasie squelettique, qu’elle augmente probablement l’activité permanente (constitutive) du canal, et que sa position sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine conforte l’importance de cette région pour les nerfs. Ils ajoutent que le séquençage de l’exome peut détecter des mutations qui échappent au séquençage Sanger.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne petite famille

      Seuls 3 apparentés atteints et 6 non atteints ont été testés. Dans une famille de cette taille, la ségrégation n’apporte à elle seule qu’un appui limité, même si l’absence de la modification chez 200 témoins et les résultats sur cellules renforcent l’argument.

      “We evaluated 9 family members (figure 1A), 3 of whom exhibited features consistent with the CMT2C phenotype”Résultats

    • ModéréeUn modèle cellulaire loin des nerfs humains

      Les tests ont utilisé des cellules HEK293 cultivées en boîte de Petri et amenées à produire le canal à partir d’ADN ajouté (transfection transitoire), et non des cellules nerveuses de patients. Ils montrent ce que la modification peut faire dans ce système, pas comment elle se comporte dans les nerfs humains.

      “Calcium imaging and cell death assays were performed using transiently transfected HEK293 cells as previously described.”Méthodes

    • ModéréeUn effet faible sur le calcium et des expériences cellulaires de petite taille

      Avec R186Q, la hausse du calcium n’était que modeste et, contrairement à celle observée avec R269C, elle n’est pas indiquée comme significative. La conclusion selon laquelle R186Q rend le canal trop actif repose surtout sur le résultat de mort cellulaire (3 échantillons par groupe) et sur l’expérience avec le bloqueur. L’article a utilisé des tests t non appariés et ne mentionne aucune correction pour comparaisons multiples.

      “Basal calcium levels are modestly increased in HEK293 cells expressing R186Q-TRPV4 and significantly increased in cells expressing R269C-TRPV4”Légende de la figure 1E

    • MineureL’évaluation des apparentés non atteints et les détails individuels ne figurent pas dans le texte principal

      Le texte principal ne dit pas si les 6 apparentés non atteints ont eu une étude de la conduction nerveuse ou une laryngoscopie, ni quelle personne avait une perte auditive ou une scoliose ; ces détails figurent dans un tableau en ligne (tableau e-1) qui n’est pas inclus ici. Comme aucun des apparentés non atteints ne portait la modification, cela ne remet en cause aucune conclusion sur la pénétrance, mais le lecteur ne peut pas vérifier le statut clinique attribué à chacun.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    L’article indique que 9 membres de la famille ont été « evaluated » (évalués) et que deux auteurs ont « examined patients » (examiné les patients), mais le texte principal ne dit pas si les 6 apparentés non atteints ont eu une étude de la conduction nerveuse ou une laryngoscopie ; les détails individuels figurent dans un tableau en ligne (tableau e-1) qui n’est pas inclus ici. Les 6 apparentés non atteints ont tous eu un résultat négatif pour la modification : « not in the 6 unaffected individuals (figure 1B), nor in 200 controls. »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une famille atteinte de CMT2C chez qui le séquençage Sanger était resté négatif, le séquençage de l’exome a identifié un nouveau variant faux-sens hétérozygote de TRPV4, c.557G>A (R186Q), qui ségrège avec la maladie (3 porteurs atteints, 6 non-porteurs non atteints) et est absent chez 200 témoins ; des SNP situés sous les amorces d’origine ont probablement entraîné une amplification monoallélique de l’allèle sauvage. R186 se trouve sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine, comme d’autres mutations responsables de neuropathie. Dans des cellules HEK293 transfectées, R186Q entraînait une hausse modeste du calcium basal et une augmentation de la mort cellulaire, toutes deux bloquées par le rouge de ruthénium, ce que les auteurs interprètent comme une activité constitutive accrue (gain de fonction).

    Plus simple

    Dans une famille, trois personnes avaient une CMT2C, avec une faiblesse des mains et des pieds, une voix rauque et une respiration bruyante. Un test génétique plus ancien n’avait pas trouvé la cause, parce que ses points de départ tombaient sur des différences de l’ADN courantes et sans conséquence. Une méthode plus récente, qui lit tous les gènes, a trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez les trois personnes atteintes, et chez aucun des six membres non atteints de la famille ni chez 200 personnes sans lien de parenté avec elle. Dans des cellules cultivées en laboratoire, le canal modifié laissait entrer un peu plus de calcium et tuait davantage de cellules, ce qui suggère qu’il est trop actif.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, toutes les personnes malades avaient le même minuscule changement d’orthographe dans le gène TRPV4. Dans des cellules de laboratoire, la porte modifiée semblait laisser entrer un peu trop de calcium, et elle abîmait les cellules. Le premier test n’avait pas vu ce changement parce qu’il ne lisait que la copie saine du gène : c’est comme si on ne lisait qu’un seul des deux exemplaires d’une page.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’étude porte directement sur une famille atteinte de CMT2C, avec des observations sur la voix, la respiration, l’audition et le squelette, et soulève un point pratique : un test génétique standard est passé à côté de la modification de TRPV4.

    Niveau de preuve 3/5: Les données génétiques sont solides pour une petite famille (ségrégation, absence chez 200 témoins, acide aminé conservé), et le travail sur cellules va dans le même sens mais reste limité ; les détails cliniques individuels figurent dans un tableau en ligne qui n’est pas inclus ici.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude financée par des fonds intramuros du National Institute of Neurological Disorders and Stroke, au sein des NIH, par la subvention des NIH R01NS062869 accordée à C.J.S., par le programme de recherche intramuros du NIA (Z01-AG000949-02) et par la subvention des NIH R01GM081340 accordée à R.G. Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts en rapport avec le manuscrit.

    PubMed 22675077 · DOI

12. #12Texte intégralÉtude familiale (deux familles) complétée par un petit criblage génétique

    CMT2C with vocal cord paresis associated with short stature and mutations in the TRPV4 gene

    Chen DH, Sul Y, Weiss M et al. · 2010 · Neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 4 mineures

    Dans ces deux familles, les personnes porteuses du même variant de TRPV4 étaient touchées très différemment : cela allait de l’absence de tout problème de cordes vocales jusqu’à une trachéotomie définitive, et certaines étaient plus petites que la moyenne. Deux familles ne suffisent pas pour savoir si la petite taille fait régulièrement partie de la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale (deux familles) complétée par un petit criblage génétique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur deux familles touchées par la CMT2C sur plusieurs générations, suivies à l’Université de Washington, à Seattle. La famille 1 portait un variant inédit, S542Y ; l’article y décrit au moins quatre femmes et deux hommes atteints. La famille 2, dont la première description remonte à 1994, portait R315W ; l’article y présente trois personnes atteintes sur trois générations : le cas index, une femme de 47 ans, sa fille et son père. L’étude comprenait aussi 20 personnes sans lien de parenté atteintes de CMT familiale (16 CMT2 et 4 CMT1), sans faiblesse des cordes vocales, ainsi que 200 témoins. Le tableau des données cliniques et les arbres généalogiques étaient des images, absentes du texte utilisé pour cette analyse.

    Ce qui a été fait

    Les membres des familles ont été vus en consultation de neurogénétique, avec des études de la conduction nerveuse et un EMG, et leurs cordes vocales ont été examinées en consultation d’ORL (oto-rhino-laryngologie). Le gène TRPV4 a été séquencé chez les personnes atteintes, puis les variants trouvés ont été recherchés chez d’autres apparentés et chez 200 témoins. Les tailles ont été comparées aux données de référence américaines, et le gène TRPV4 a aussi été analysé chez 20 autres personnes atteintes de CMT familiale.

    Ce qui a été trouvé

    • Les deux familles présentaient une neuropathie axonale à prédominance motrice. La faiblesse des cordes vocales variait d’une personne à l’autre, d’inexistante à sévère, et deux personnes ont eu besoin d’une trachéotomie définitive.

      “The vocal cord paresis varied from absent to severe, requiring permanent tracheotomy in 2 subjects.”Résumé, Résultats

    • Dans la famille 1, les quatre femmes atteintes examinées mesuraient en moyenne 142,2 cm, contre une moyenne de référence de 164,8 cm chez les Américaines blanches non hispaniques, et les deux hommes atteints se situaient eux aussi à plus de 2 écarts-types (DS) en dessous de la moyenne. Leurs mains, leurs pieds et leurs membres étaient proportionnés à leur taille.

      “The 4 affected and examined women in this family have an average height of 4 feet 8 inches (142.2 cm), which is more than 2 SD below the mean”Résultats, famille 1

    • Le nouveau variant S542Y (famille 1) et R315W (famille 2) ont été retrouvés chez les membres atteints, mais ni chez les apparentés non atteints disponibles ni chez 200 témoins.

      “These 2 nucleotide changes were not detected in 200 controls (400 chromosomes).”Résultats, études génétiques

    • Chez le cas index de la famille 2, des examens des nerfs réalisés à 20 ans d’intervalle ont montré une nouvelle baisse des réponses motrices et la disparition complète des réponses sensitives, qui étaient encore présentes à 27 ans.

      “Twenty years later, there was further reduction of CMAP amplitudes and complete loss of previously preserved SNAPs”Résultats, famille 2

    • Aucune des 20 personnes atteintes de CMT familiale sans faiblesse des cordes vocales ne portait de variant pathogène de TRPV4.

      “No pathologic nucleotide changes were identified in those cases.”Résultats, études génétiques

    • Certaines personnes présentaient d’autres signes : une atteinte du troisième nerf crânien et des apnées du sommeil sont rapportées dans chaque famille, et une femme de la famille 1, dont les réponses du nerf phrénique étaient diminuées et le diaphragme peu mobile, est décédée à 44 ans de problèmes respiratoires et d’une insuffisance cardiaque.

      “Third cranial nerve involvement and sleep apnea occurred in one subject in each family.”Résumé, Résultats ; Résultats, famille 1

    Ce que concluent les auteurs

    La CMT2C associant neuropathie axonale, faiblesse des cordes vocales et petite taille est un syndrome à part entière, dû à des variants de TRPV4, et ces variants peuvent toucher l’os, le nerf, ou les deux. Les variants de TRPV4 ne sont pas une cause fréquente de CMT, mais, selon les auteurs, les neurologues devraient penser à TRPV4 devant une neuropathie axonale avec faiblesse des cordes vocales, surtout en cas de petite taille, et rechercher une neuropathie discrète dans les familles atteintes d’une dysplasie osseuse liée à TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn lien avec la petite taille fondé sur peu de personnes

      La comparaison des tailles ne porte que sur une poignée de personnes atteintes, un homme non atteint de taille normale et une femme non atteinte, petite, qui ne portait pas le variant. Dans la famille 2, des tailles de 152 cm et 156 cm sont indiquées sans comparaison avec des valeurs de référence. Les auteurs eux-mêmes indiquent que la petite taille pourrait avoir plus d’une cause dans la famille 1.

      “However, the short stature of the unaffected 95-year-old woman in family 1 suggests there could be more than one type of short stature in this family.”Discussion

    • ModéréeUn syndrome unique revendiqué à partir de deux familles

      Qualifier de syndrome unique la CMT2C avec petite taille, c’est employer une étiquette forte pour deux familles, dont l’une avait, d’après le résumé, une petite taille « less remarkable » (moins marquée).

      “CMT2C with axonal neuropathy, vocal cord paresis, and short stature is a unique syndrome associated with mutations in the TRPV4 gene.”Résumé, Conclusion

    • ModéréeSurinterprétation d’un criblage négatif chez 20 personnes

      Aucun variant de TRPV4 n’a été trouvé chez 20 personnes, dont 4 avaient la forme démyélinisante CMT1, mais cet échantillon est trop petit pour montrer que les variants de TRPV4 sont peu probables dans une CMT sans faiblesse des cordes vocales.

      “document that pathologic TRPV4 mutations are unlikely to be found in CMT patients in the absence of a personal or family history of vocal cord paresis”Discussion

    • ModéréeLa façon dont les apparentés ont été jugés non atteints n’est pas décrite

      L’article indique que les apparentés non atteints avaient la séquence normale du gène, mais pas s’ils ont été examinés ni s’ils ont passé un examen des nerfs. Sans cela, des apparentés peu atteints ont pu passer inaperçus, ce qui pèse sur toute conclusion concernant la variabilité de la maladie. Un ancêtre (I-2) n’est décrit qu’à partir de ce qu’en disait la famille.

      “available unaffected relatives had the wild-type sequence”Résultats, études génétiques

    • MineureUn apparenté au profil électrophysiologique différent et au génotype incertain

      Le père du cas index de la famille 2 avait une neuropathie apparue vers 45 ans, avec une conduction nerveuse légèrement ralentie (atteinte mixte, axonale et démyélinisante), contrairement au profil axonal observé chez les autres, et sans trouble de la voix ni de la respiration. Le texte ne précise pas s’il portait R315W (l’arbre généalogique, qui indique les génotypes, n’était pas disponible ici) : on ne sait donc pas si sa neuropathie relève de la même maladie.

      “Electrophysiologic testing revealed a mixed axonal/demyelinating neuropathy with reduced CMAP amplitudes and mildly reduced NCVs.”Résultats, famille 2

    • MineureUne origine osseuse de la petite taille présumée, mais non démontrée

      Des radiographies de la colonne vertébrale ne sont rapportées que pour une femme, et l’article ne précise pas qui a passé les radiographies des doigts et des os longs. Les auteurs présentent le lien avec une dysplasie osseuse légère comme une présomption.

      “The short stature related to mutant TRPV4 is presumed to be on the basis of a slight reduction in the height of all vertebral bodies”Discussion

    • MineureUne atteinte du nerf oculomoteur non confirmée

      Dans la famille 2, un déficit partiel du troisième nerf crânien est décrit, avec un strabisme congénital. Pour la famille 1, la seule anomalie oculaire décrite dans le texte est la possibilité de pupilles d’Adie chez une personne, non confirmée par des examens ; le résumé rapporte pourtant une atteinte du troisième nerf crânien dans chaque famille.

      “IV-5 had large pupils that were slow to react to light and were more reactive to near accommodation, suggesting Adie's pupils. No pharmacologic testing was done.”Résultats, famille 1

    • MineureDes arguments génétiques en faveur de S542Y limités à la famille et aux témoins

      Le nouveau variant S542Y suivait la maladie dans la famille 1 et était absent chez 200 témoins, ce qui constitue un argument utile. Il n’a cependant pas été testé au laboratoire, et le texte ne dit pas si d’autres gènes de neuropathie ont été analysés dans ces familles.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    La méthode n’est pas clairement décrite. Les membres atteints ont été examinés à la consultation de neurogénétique de l’Université de Washington (University of Washington Neurogenetics Clinic), avec des études de la conduction nerveuse, un EMG chez trois personnes de la famille 1 et, pour certains, un examen des cordes vocales. Pour les apparentés classés non atteints, le texte dit seulement que « available unaffected relatives had the wild-type sequence » (les apparentés non atteints disponibles avaient la séquence normale du gène) ; il ne précise pas s’ils ont été examinés ni s’ils ont passé un examen des nerfs. L’ancêtre I-2 n’a fait l’objet d’aucun examen (« Little is known about family member I-2 », on sait peu de choses sur ce membre de la famille). Dans la famille 1, les auteurs ont compté IV-2 parmi les personnes atteintes alors qu’il n’y avait pas de faiblesse musculaire (une voix éraillée a été notée). Le tableau des données cliniques et les arbres généalogiques, qui contiennent peut-être plus de détails, ne figuraient pas dans le texte utilisé ici.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Deux familles de CMT2C à transmission autosomique dominante étaient porteuses de variants hétérozygotes de TRPV4, le nouveau variant S542Y (domaine transmembranaire) et R315W, présents chez les membres atteints et absents chez les apparentés non atteints disponibles comme chez 200 témoins. Les deux familles présentaient une neuropathie axonale à prédominance motrice avec une parésie des plis vocaux variable, allant de l’absence d’atteinte à la dépendance à une trachéotomie, et la famille 1 avait une petite taille, inférieure de plus de 2 DS aux moyennes de la population, ce qui suggère un chevauchement avec les dysplasies squelettiques liées à TRPV4. Aucun variant de TRPV4 n’a été retrouvé chez 20 cas index de CMT familiale sans parésie des plis vocaux.

    Plus simple

    Les chercheurs ont étudié deux familles atteintes de CMT2C, une maladie héréditaire des nerfs qui affaiblit les muscles et peut toucher les cordes vocales. Chaque famille avait sa propre modification du gène TRPV4. Selon les personnes, les problèmes de cordes vocales étaient absents ou, à l’autre extrême, si sévères qu’il a fallu une ouverture permanente dans le cou pour respirer (trachéotomie). Dans l’une des familles, les femmes atteintes étaient en moyenne nettement plus petites que l’Américaine moyenne, ce qui suggère que la modification du gène pourrait aussi toucher la croissance des os, même si cela repose sur peu de personnes.

    Très simple

    Dans deux familles, des personnes avaient une maladie des nerfs, la CMT2C, due à des changements dans un gène appelé TRPV4. Certaines avaient une voix faible ou du mal à respirer, d’autres non, et dans l’une des familles, beaucoup de personnes étaient plutôt petites. Les médecins pensent que ce gène pourrait agir sur les os en plus des nerfs, mais avec deux familles seulement, on ne peut pas en être sûr.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article décrit en détail deux familles atteintes de CMT2C, notamment l’atteinte des cordes vocales, l’évolution dans le temps et la petite taille.

    Niveau de preuve 3/5: C’est une étude clinique et génétique soignée, mais elle ne porte que sur deux familles, et le lien avec la petite taille comme le criblage génétique reposent sur de petits effectifs.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par le Department of Veterans Affairs (ministère américain des Anciens combattants), le Seattle Institute for Biomedical and Clinical Research et les NIH (R01 NS069719). Plusieurs auteurs déclarent des liens avec Athena Diagnostics, Inc. (redevances de licence pour des brevets de diagnostic portant sur SCA14 et CMT1C, honoraires de conférencier ou participation à un bureau de conférenciers). Le Dr Weiss déclare aussi des activités de conseil pour Genzyme Corporation et des honoraires de Talecris Biotherapeutics, et le Dr Bird siège dans des conseils scientifiques consultatifs, dont celui de la CMT Association. Les liens déclarés ne mentionnent pas TRPV4.

    PubMed 21115951 · DOI

13. #13Texte intégral (scan)Étude familiale (une seule famille) avec examen clinique, études de la conduction nerveuse, EMG et IRM musculaire

    Reduced penetrance in hereditary motor neuropathy caused by TRPV4 Arg269Cys mutation

    Berciano J, Baets J, Gallardo E et al. · 2011 · Journal of neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 5 mineures

    Dans cette famille, les personnes porteuses du même variant de TRPV4 allaient d’une enfant gravement atteinte à une personne de 70 ans sans aucun signe décelable, ni à l’examen, ni aux examens des nerfs, ni à l’IRM des jambes. Cela montre que porter un variant de TRPV4 ne signifie pas toujours avoir des symptômes, mais une seule famille ne permet pas de dire à quelle fréquence cela arrive.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale (une seule famille) avec examen clinique, études de la conduction nerveuse, EMG et IRM musculaire

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille de trois générations, désignée CMT858, porteuse du variant Arg269Cys de TRPV4 (c.805C>T) et examinée par une équipe de Santander, en Espagne. Deux membres atteints ont fait l’objet d’une étude détaillée : le cas index, une femme de 44 ans, et sa fille de 7 ans. Sept autres apparentés, âgés de 6 à 79 ans en 2007, ont été examinés. TRPV4 a été analysé chez neuf membres de la famille ; trois apparentés (âgés de 70, 40 et 9 ans en 2010) portaient le variant sans signe de la maladie.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a examiné les membres de la famille en 2007, puis a réexaminé les trois porteurs sains en avril 2010, une fois les résultats génétiques connus. Elle a réalisé des études de la conduction nerveuse, un EMG à l’aiguille et une IRM des muscles des pieds et du bas des jambes (complétée chez le cas index par une IRM des cuisses et des épaules). L’analyse génétique de TRPV4 avait été faite par le même groupe et publiée dans un article antérieur.

    Ce qui a été trouvé

    • Le même variant de TRPV4 a entraîné des tableaux très différents chez une mère et sa fille. La mère avait une faiblesse modérée des muscles du visage, des omoplates et du bas des jambes, tandis que sa fille est née avec des articulations raides et a présenté une faiblesse sévère et précoce, avec des troubles du larynx.

      “The proband presented with a moderate facio-scapulo-peroneal syndrome, whereas her symptomatic daughter suffered from severe congenital spinal muscular atrophy with arthrogryposis, laryngomalacia, and vocal cord paresis.”Résumé, p. 1413

    • Trois apparentés porteurs du variant (âgés de 70, 40 et 9 ans) ne présentaient aucun signe de maladie des nerfs à l’examen, et leurs examens des nerfs comme leurs IRM du bas des jambes étaient normaux.

      “In all three mutation carriers results from clinical and electrophysiological examination, and MRI of foot and lower-leg musculature were normal.”Résumé, p. 1413

    • Chez les deux membres atteints, les examens des nerfs montraient une perte de fibres nerveuses motrices (réponses musculaires de faible amplitude, avec des vitesses de conduction normales), plus marquée aux jambes qu’aux bras ; l’exploration des nerfs sensitifs était normale.

      “There was amplitude reduction of compound muscle action potentials (CMAP) in spinal accessorius, ulnar, peroneal and tibial nerves with normal motor nerve conduction velocities (MCV).”Résultats, données électrophysiologiques, p. 1416

    • L’IRM du cas index montrait une infiltration graisseuse étendue des muscles du bas des jambes, une atteinte seulement légère de la cuisse (vaste latéral) et une atrophie graisseuse des muscles dentelés, qui maintiennent les omoplates contre la cage thoracique.

      “The outstanding finding on T1-weighted MRI images of the shoulder-girdle was bilateral fatty atrophy of serratus muscles (Fig. 4).”Résultats, données de l’IRM, p. 1416

    • La fille a dû subir une trachéotomie à 18 mois, en raison d’une paralysie des cordes vocales et de difficultés respiratoires ; à 5 ans, la mobilité des cordes vocales s’était assez améliorée pour que la trachéotomie puisse être refermée. Une deuxième trachéotomie a été nécessaire à 6 ans : après une maladie grave, l’enfant ne pouvait pas être sevrée du ventilateur. Cette trachéotomie a ensuite été refermée elle aussi.

      “A permanent tracheotomy was performed after being diagnosed of bilateral vocal cord paresis in abduction.”Résultats, données cliniques : patiente III-5, p. 1415

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que l’absence de pénétrance (porter le variant sans le moindre signe de la maladie) peut être une caractéristique intrinsèque des neuropathies liées à TRPV4. Selon eux, ce phénomène, tout comme la grande variabilité de la sévérité, devrait être pris en compte dans le conseil génétique, et les familles porteuses d’un variant de TRPV4 pourraient aider les scientifiques à rechercher des gènes modificateurs.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne conclusion sur la pénétrance qui repose sur trois porteurs, dont un enfant de 9 ans

      L’affirmation selon laquelle l’absence de pénétrance peut être une caractéristique intrinsèque de la maladie liée à TRPV4 s’appuie sur une seule famille. Les auteurs relèvent eux-mêmes que seuls deux des trois porteurs avaient dépassé l’âge moyen de début des symptômes : chez l’enfant de 9 ans, des signes pourraient donc encore apparaître. Une seule famille ne permet pas de savoir à quelle fréquence les porteurs restent non atteints.

      “In our pedigree we found three gene mutation carriers (Arg269Cys), of which two at the age beyond the average age of disease onset and not showing any clinical signs of the disease.”Discussion, p. 1419

    • ModéréeChez le porteur le plus âgé, deux valeurs inférieures à la normale aux jambes sont décrites comme normales

      Dans le tableau 1, le porteur de 70 ans (cas I-2) avait des amplitudes de réponse motrice de 1,4 mV (court extenseur des orteils ; normale : 2 ou plus) et de 4,2 mV (tibial antérieur ; normale : 5 ou plus). Les auteurs les signalent comme des valeurs limites, alors que le texte indique que les examens des nerfs des porteurs étaient normaux. Ces valeurs peuvent refléter l’âge, mais elles pourraient aussi traduire une atteinte très discrète, ce qui a son importance puisque l’argument principal de l’article est que cette personne n’a aucune atteinte.

      “Asterisks indicate borderline values at age 70 years.”Note du tableau 1, p. 1417 ; texte p. 1416

    • MineureToutes les zones touchées par la maladie n’ont pas été examinées chez les porteurs

      Les porteurs ont eu un examen complet, une étude de la conduction nerveuse et une IRM du bas des jambes : c’est un bilan approfondi. Mais l’EMG n’a porté que sur deux muscles, l’IRM n’incluait pas les épaules (l’anomalie la plus frappante à l’IRM du cas index concernait les muscles dentelés) et aucune laryngoscopie des porteurs n’est rapportée. Une atteinte très discrète ailleurs ne peut pas être exclue.

      “In cases I-2, II-5 and III-4, EMG of tibialis anterior and trapezius muscles was normal.”Résultats, données électrophysiologiques, p. 1416

    • MineureUne apparentée classée comme atteinte sur la seule base des antécédents familiaux

      La personne I-3, de la génération la plus âgée, figure comme atteinte dans l’arbre généalogique, mais elle n’a pas été examinée et son génotype n’est pas indiqué. Son statut est incertain. Cela ne change pas les principaux résultats, mais il faut garder ce point en tête en le lisant.

      “Case I-3 was affected according to the history but no clinical record was available.”Résultats, données cliniques : autres membres de la famille, p. 1416

    • MineureLe qualificatif « pure motor » (purement motrice) malgré un léger signe sensitif

      Le résumé qualifie la neuropathie de purement motrice, et les examens des nerfs sensitifs étaient normaux. Pourtant, l’examen du cas index a mis en évidence une légère diminution de la sensibilité vibratoire, en chaussettes et en gants, et plusieurs examens sensitifs n’ont pas été faits chez la fille. C’est un détail, mais cela signifie qu’une atteinte sensitive n’a pas été totalement exclue.

      “Mild stocking and glove vibration hypoesthesia was noted.”Résultats, données cliniques : patiente II-3, p. 1415

    • MineureSeul TRPV4 a été analysé ; des gènes modificateurs sont évoqués mais n’ont pas été étudiés

      L’article rapporte le séquençage de TRPV4 (et, plus tôt, une analyse du gène SMN et un caryotype chez les patientes), mais aucune analyse d’autres gènes de neuropathie ni d’éventuels gènes modificateurs. L’idée que des gènes modificateurs ou des facteurs épigénétiques expliquent les différences est une hypothèse raisonnable, pas un résultat.

      “With informed consent, the coding region and exon-intron boundaries of TRPV4 gene were analyzed as reported elsewhere [31].”Patients et méthodes, analyse génétique moléculaire, p. 1414

    • MineurePetites incohérences de formulation

      Le problème des voies respiratoires de la fille est appelé laryngomalacie dans les résultats, mais trachéomalacie dans la discussion. On relève aussi des fautes de frappe (TPRV4, TRPV), et la légende de l’arbre généalogique parle de « codon 805 » là où la partie génétique écrit c.805C>T. Aucun de ces points ne change les conclusions.

      “In our case III-5 we noted a combination of tracheomalacia and regressive vocal cord paresis”Discussion, p. 1418

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les apparentés ont été examinés en personne par l’équipe de l’étude en 2007, et les trois porteurs ont été réexaminés en avril 2010, après l’analyse génétique, en recherchant spécifiquement des signes précoces : pieds creux, orteils en griffe, difficulté à marcher sur les talons, abolition des réflexes achilléens, fonte des petits muscles des pieds ou des mains. Les porteurs ont aussi eu une étude de la conduction nerveuse, un EMG du tibial antérieur et du trapèze, et une IRM des muscles des pieds et du bas des jambes. Citation : « In April 2010, following molecular genetic findings (see below), we re-examined all three TRPV4 gene mutation carriers ... and again we found no signs of polyneuropathy. » Une apparentée (I-3) a été classée comme atteinte sur la seule base des antécédents familiaux, sans examen.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une famille porteuse du variant hétérozygote c.805C>T (p.Arg269Cys) de TRPV4, situé dans la région des répétitions ankyrine, les deux membres atteints présentaient des phénotypes remarquablement différents : une neuropathie motrice facio-scapulo-péronière de l’adulte et une amyotrophie spinale distale congénitale avec arthrogrypose et parésie des cordes vocales, l’électrophysiologie étant en faveur d’une axonopathie motrice longueur-dépendante. Trois porteurs âgés de 9, 40 et 70 ans avaient un examen clinique, des études de conduction nerveuse, un EMG et une IRM des jambes normaux, ce que les auteurs interprètent comme une absence de pénétrance. Ces données proviennent d’une seule famille, et les auteurs notent que seuls deux porteurs avaient dépassé l’âge moyen de début.

    Plus simple

    Cette étude porte sur une famille porteuse d’une modification du gène TRPV4 appelée Arg269Cys. La mère avait une faiblesse des muscles du visage, des omoplates et du bas des jambes, alors que sa fille est née avec des articulations raides et avait de graves problèmes de respiration et de larynx (l’organe de la voix). Trois autres membres de la famille portaient la même modification, mais ne montraient aucun signe de maladie des nerfs, même après des examens minutieux des nerfs et une imagerie des muscles. Les auteurs parlent de pénétrance réduite : certaines personnes qui portent la modification ne développent pas la maladie. Mais ce constat repose sur une seule famille.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, cinq personnes avaient le même changement dans la recette de cette porte. Pourtant, seules deux étaient malades : les trois autres semblaient en parfaite santé quand les médecins les ont examinées. Un même changement dans un gène peut donc toucher les gens de façons très différentes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: C’est une étude détaillée d’une famille porteuse d’un variant de TRPV4 situé dans la région des répétitions ankyrine (Arg269Cys). Elle aborde directement la pénétrance et la variabilité, deux questions importantes pour les personnes atteintes de CMT2C et pour leurs proches.

    Niveau de preuve 3/5: Les porteurs ont été examinés deux fois et ont eu des examens des nerfs et une IRM, ce qui témoigne d’un travail soigneux ; mais il s’agit d’une seule famille, avec trois porteurs sans signe de la maladie (non pénétrants), dont un enfant.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : CIBERNED et subvention FIS PI07/132E, université d’Anvers, Fund for Scientific Research (FWO-Flanders), Medical Foundation Queen Elisabeth, Association Belge contre les Maladies Neuromusculaires, programme Interuniversity Attraction Poles P6/43 du Belgian Federal Science Policy Office et subvention d’excellence Methusalem du gouvernement flamand ; deux auteurs étaient titulaires d’une bourse de doctorat du FWO-Flanders. Conflits d’intérêts : aucun.

    PubMed 21336783 · DOI

14. #14Texte intégralÉtude multicentrique de criblage génétique, avec description clinique de huit familles (étude familiale)

    Dominant mutations in the cation channel gene transient receptor potential vanilloid 4 cause an unusual spectrum of neuropathies

    Zimoń M, Baets J, Auer-Grumbach M et al. · 2010 · Brain: a journal of neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 majeure · 2 modérées · 3 mineures

    Cet article a montré que des modifications de TRPV4 peuvent provoquer des maladies très différentes, même au sein d’une seule famille, depuis des troubles présents dès la naissance jusqu’à une faiblesse apparue à l’âge adulte, souvent avec une atteinte des cordes vocales. Il signale aussi des apparentés porteurs de la modification sans symptômes connus, mais ne décrit pas comment ils ont été examinés : on ne sait donc pas avec certitude à quelle fréquence les porteurs restent non atteints.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude multicentrique de criblage génétique, avec description clinique de huit familles (étude familiale)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 145 cas index sans lien de parenté, atteints de diverses neuropathies héréditaires et adressés par des neurologues de pays européens et des États-Unis. Parmi eux, 83 ont été retenus parce qu’ils présentaient des signes associés inhabituels (par exemple un début congénital, une faiblesse scapulaire ou proximale, des rétractions articulaires, une paralysie des cordes vocales, des troubles respiratoires ou une scoliose marquée), et 62 avaient une HMSN2 axonale sans signe associé. Des mutations de TRPV4 ont été trouvées dans huit familles originaires du Royaume-Uni, de Suisse, d’Espagne, des États-Unis, d’Italie et de Croatie. Les données cliniques portent sur 27 personnes atteintes (23 avec une mutation confirmée par l’analyse génétique et 4 considérées comme atteintes sur la seule base des antécédents rapportés) ; dans le tableau 3, l’âge au dernier examen va de 4 à 71 ans. Six porteurs de mutation ont été décrits comme non atteints. Deux des mutations ont été recherchées chez 280 témoins d’origine européenne.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé toutes les parties codantes du gène TRPV4 chez chaque cas index, a confirmé chaque modification trouvée par un second test et a vérifié, dans chaque famille, si la modification se transmettait avec la maladie. Elle s’est servie de marqueurs de l’ADN pour savoir si les familles porteuses de la même modification avaient un ancêtre commun, et d’un test de paternité pour confirmer qu’une des modifications était nouvelle, non héritée des parents (de novo). Les chercheurs ont ensuite décrit, chez les apparentés atteints, les symptômes, les résultats des études de la conduction nerveuse et, dans une famille, ceux de la laryngoscopie (examen du larynx avec une petite caméra). Enfin, ils ont situé les acides aminés modifiés sur une structure 3D du domaine à répétitions ankyrine du TRPV4 de poulet.

    Ce qui a été trouvé

    • Le criblage de 145 patients sans lien de parenté a mis en évidence cinq modifications différentes de TRPV4 dans huit familles. Dans sept familles, la modification se transmettait selon un mode dominant. Chez un cas isolé d’origine croate, la modification (Val620Ile, déjà décrite dans une maladie osseuse appelée brachyolmie) n’était pas héritée (de novo).

      “We performed DNA sequencing of the coding regions of transient receptor potential vanilloid 4 in a cohort of 145 patients with various types of hereditary neuropathy and identified five different heterozygous missense mutations in eight unrelated families.”Résumé ; Résultats, « Genetic findings »

    • Une des modifications, Arg232Cys, n’avait jamais été décrite. Elle a été trouvée dans trois familles (dont deux probablement apparentées de loin, puisqu’elles partagent le même haplotype) et était absente chez les 280 témoins. Quatre des cinq modifications touchent des arginines (des briques de la protéine) strictement conservées d’une espèce à l’autre ; toutes se trouvent sur la même face externe (convexe) du domaine à répétitions ankyrine, une face chargée positivement.

      “The mutant residues Arg232, Arg269 and Arg315, and previously identified Arg316 (Auer-Grumbach et al., 2010; Deng et al., 2010) are situated on the convex surface of ARD in the loops of finger 2, 3 and 4, respectively”Résultats, « Genetic findings » ; tableau 2 ; figure 3

    • La maladie variait de façon frappante d’une famille à l’autre et au sein d’une même famille : amyotrophie spinale distale congénitale avec pieds bots ou arthrogrypose, amyotrophie spinale scapulo-péronière, HMSN2C, neuropathie motrice distale avec parésie des cordes vocales ou HMSN2 axonale sans signe associé. L’âge de début allait de la naissance à un âge adulte avancé. La plupart des personnes avaient une neuropathie purement ou principalement motrice, et les études de la conduction nerveuse montraient un profil axonal chez toutes les personnes testées.

      “The clinical phenotype of the patients described in the current study is highly variable both between and within families. The majority of patients seem to fall in the category of pure or predominantly motor nerve disorders.”Résultats, « Clinical findings » ; tableaux 3 et 4

    • Une atteinte des cordes vocales a été observée dans cinq des huit familles, souvent d’un seul côté ou de façon inégale des deux côtés, le côté gauche étant plus touché. Sa gravité allait de l’absence de symptômes à une insuffisance respiratoire nécessitant une trachéotomie. Dans la cohorte étudiée, 5 des 14 patients dont la maladie s’était révélée par une paralysie des cordes vocales avaient une mutation de TRPV4 (36 %).

      “In five out of eight families in our series, vocal fold dysfunction was observed, often unilateral or asymmetric with the left more affected than the right vocal fold”Discussion ; tableaux 3 et 5

    • Six porteurs ont été décrits comme non atteints : trois dans la famille espagnole CMT-858 (79, 36 et 6 ans), un dans la famille britannique CMT-455 (69 ans) et deux dans la famille F1, repris d’une publication antérieure. Les auteurs y voient une pénétrance réduite, c’est-à-dire que les porteurs de la modification ne tombent pas tous malades.

      “Reduced penetrance was observed in six asymptomatic mutation carriers, for the Arg232Cys mutation in family CMT-455 and for the Arg269Cys mutation in families CMT-858 and F1”Résultats, « Genetic findings » ; Discussion

    • Les mutations de TRPV4 ont surtout été trouvées chez des personnes présentant des signes associés : 7 sur 83 (8,4 %) dans le groupe des neuropathies complexes, 1 sur 62 (1,6 %) dans le groupe des HMSN2 axonales sans signe associé, et aucune chez les 26 patients atteints de neuropathie démyélinisante (HMSN1).

      “The mutation frequency can therefore be estimated at 8.4% in the subgroup of the complex neuropathies (7 out of 83) and only 1.6% in the subgroup of the HMSN2 neuropathies without additional features (1 out of 62).”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que les mutations dominantes de TRPV4 provoquent un éventail exceptionnellement large de neuropathies axonales, surtout motrices, de l’amyotrophie spinale distale congénitale à la HMSN2C débutant à l’âge adulte, et que les différents noms de maladies correspondent en réalité à des parties d’un même spectre. Ils n’ont pas trouvé de lien net entre une mutation donnée et une forme donnée de la maladie. Selon eux, la pénétrance réduite est relativement fréquente et ne se limite pas à une seule mutation. Ils proposent de cibler l’analyse de TRPV4 sur les personnes atteintes d’une neuropathie axonale purement motrice ou sensitivo-motrice, associée à une paralysie des cordes vocales, à une faiblesse proximale des bras, à une scoliose marquée ou à des rétractions articulaires, et estiment que la variabilité et la pénétrance réduite doivent être prises en compte lors du conseil génétique. Ils laissent ouverte la question du mécanisme de la maladie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureL’évaluation des porteurs « non atteints » n’est pas décrite

      La conclusion sur la pénétrance n’est valable que si les six porteurs sont réellement non atteints. Pour les quatre nouveaux porteurs, l’article indique seulement qu’ils étaient « clinically unaffected » (cliniquement non atteints) à un âge donné. Il ne précise ni qui les a examinés, ni ce que comprenait l’examen, ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse, et aucun des quatre ne figure dans le tableau des études de conduction (tableau 4). Les deux autres porteurs sont repris d’un article antérieur. Les propres tableaux de l’article montrent que certains signes peuvent exister sans symptômes (la parésie des cordes vocales est notée « asymptomatic » chez deux personnes atteintes) : d’après les données publiées, on ne peut donc pas exclure des signes discrets ou passés inaperçus chez ces porteurs.

      “These individuals (CMT-858.02, CMT-858.07 and CMT-858.08) were clinically unaffected at the age of 79, 36 and 6 years, respectively.”Résultats, « Genetic findings » ; tableaux 3 et 4

    • ModéréeUne conclusion sur la pénétrance fondée sur peu de porteurs, dont certains sont jeunes

      Six porteurs dans trois familles, pour deux mutations, c’est peu pour affirmer que la pénétrance réduite est « relatively common » (relativement fréquente) et « not mutation-specific » (non propre à une mutation donnée). Dans cette série, la maladie pouvait débuter tard dans la vie adulte (une personne atteinte, F1 III.2, a eu ses premiers symptômes à 44 ans) : les porteurs de 6 et 36 ans pourraient donc encore présenter des signes plus tard. Les deux porteurs plus âgés (79 et 69 ans) apportent un argument plus solide. L’article n’estime pas la proportion de porteurs qui restent non atteints.

      “In TRPV4-associated neuropathy, however, reduced penetrance seems to be a relatively common feature that is not mutation-specific.”Discussion ; tableau 3

    • ModéréeUne cohorte de patients sélectionnés et adressés par des spécialistes : les fréquences ne valent que pour ce groupe

      Les patients ont été adressés par des neurologues expérimentés dans les maladies neuromusculaires rares, et 83 des 145 ont été retenus parce qu’ils présentaient les signes inhabituels déjà associés à TRPV4. La cohorte comprenait aussi la famille F1, dont on savait déjà qu’elle portait une mutation de TRPV4. Des chiffres comme 8,4 %, 1,6 % et 36 % (5 patients sur 14 ayant une paralysie des cordes vocales) décrivent donc ce groupe sélectionné et reposent sur de petits effectifs ; ils ne montrent pas quelle est la fréquence des modifications de TRPV4 chez l’ensemble des personnes atteintes de CMT2 ou de paralysie des cordes vocales. L’affirmation selon laquelle TRPV4 est « likely to be a major gene » (probablement un gène majeur) de la neuropathie avec paralysie des cordes vocales repose sur ces 5 patients.

      “For a subgroup of 83 patients, criteria for inclusion were based on the unusual clinical characteristics of the phenotypes recently described in families with TRPV4 mutations”Patients et méthodes, « Patient cohort » ; Résultats, « Genetic findings » ; Discussion

    • MineureDes données cliniques ponctuelles et non standardisées

      Les patients venaient de plusieurs pays, et les observations sont rapportées à un seul moment (le dernier examen). L’article ne décrit pas de protocole d’examen commun et ne dit pas si les examinateurs connaissaient le résultat génétique. Une laryngoscopie détaillée n’a été faite que dans la famille F1 : l’atteinte des cordes vocales a donc pu être sous-estimée dans les autres familles. Pour 26 des 83 patients du premier groupe, il n’y avait pas d’électrophysiologie détaillée, et de nombreuses valeurs du tableau des études de conduction n’ont pas été mesurées.

      “Detailed laryngoscopy assessment of vocal fold function was performed in the F1 family showing that the vocal fold involvement was often asymmetric (Table 5).”Résultats, « Clinical findings » ; tableaux 3 à 5

    • MineurePeu d’analyses génétiques au-delà de TRPV4

      Seul TRPV4 a été séquencé, et l’article ne signale l’analyse d’autres gènes de neuropathie que pour le cas de novo PN-1394.1. Dans les familles, la modification de TRPV4 était présente chez tous les apparentés atteints disponibles, ce qui plaide pour son rôle causal, même si certaines familles sont petites (deux personnes atteintes dans chacune des familles CMT-1100 et CMT-858). La nouvelle modification Arg232Cys est étayée par sa ségrégation, son absence chez 280 témoins européens et la conservation de l’acide aminé, mais elle n’a pas été testée au laboratoire. L’idée que Val620Ile, modification connue de la brachyolmie, provoque un chevauchement entre neuropathie et atteinte squelettique repose sur un seul cas, et les auteurs la présentent avec prudence.

      “Genetic testing for other more common causes of hereditary neuropathy (CMT1A duplication and point mutations in PMP22, MPZ, GJB1 and SH3TC2) was unremarkable in this patient.”Résultats, « Clinical findings » ; tableau 1 ; Discussion

    • MineureDes incohérences entre le texte et les tableaux

      Le texte donne pour Val620Ile la notation c.1958G>A, alors que le tableau 1 indique c.1858G>A. Le texte précise que 23 des 27 personnes atteintes avaient une mutation confirmée génétiquement, mais le tableau 3, dont le titre annonce des patients porteurs d’une mutation prouvée, compte 25 personnes, et le tableau 4 ajoute CMT-455.08, qui ne figure pas dans le tableau 3. Le tableau 3 mentionne « F1 V8 » (18 ans) et le tableau 4 « F1 IV8 » (19 ans), et une ligne du tableau 4 n’a pas d’identifiant de patient dans la version du texte disponible (il peut s’agir d’une perte de mise en forme). Rien de tout cela ne change les conclusions principales, mais certaines données individuelles sont difficiles à vérifier.

      “Finally the Val620Ile (c.1958G>A) mutation in exon 12”Résultats, « Genetic findings » ; tableaux 1, 3 et 4

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    L’évaluation n’est pas décrite en détail. Les quatre nouveaux porteurs sont seulement présentés comme « clinically unaffected » (cliniquement non atteints) à 79, 36 et 6 ans (famille CMT-858) et à 69 ans (famille CMT-455). L’article ne dit pas qui les a examinés, ce que comprenait l’examen, ni si des études de la conduction nerveuse ont été faites, et aucun des quatre ne figure dans le tableau des études de conduction (tableau 4). Les deux porteurs de la famille F1 sont cités d’après un article antérieur (Landoure et al., 2010). Citation : « In family CMT-455 one individual (CMT-455.04) carrying the Arg232Cys mutation was clinically unaffected at the age of 69 years. » (Résultats, « Genetic findings »).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le séquençage de TRPV4 chez 145 cas index non apparentés atteints de neuropathie héréditaire, dont 83 sélectionnés pour des signes atypiques, a identifié cinq mutations faux-sens hétérozygotes (dont la nouvelle mutation Arg232Cys) dans huit familles ; quatre des cinq touchent des arginines strictement conservées situées sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine. Les phénotypes allaient de l’amyotrophie spinale distale congénitale et de l’amyotrophie spinale scapulo-péronière à la HMSN2C, à la neuropathie motrice héréditaire distale avec parésie des plis vocaux et à la HMSN2 axonale commune, avec une variabilité intra- et interfamiliale marquée et un profil électrophysiologique axonal chez tous les patients explorés. Six porteurs cliniquement non atteints ont été interprétés comme le signe d’une pénétrance réduite, mais leur mode d’évaluation n’est pas décrit et certains étaient jeunes.

    Plus simple

    Les chercheurs ont analysé le gène TRPV4 chez 145 personnes d’Europe et des États-Unis atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs, et ont trouvé des modifications dans huit familles. Même au sein d’une famille, la maladie pouvait être très différente d’une personne à l’autre : certaines personnes étaient nées avec des pieds bots ou des articulations raides, tandis que chez d’autres, la faiblesse n’est apparue qu’à l’âge adulte. Beaucoup avaient d’autres problèmes, comme une faiblesse des cordes vocales (dans le larynx), une baisse de l’audition ou une colonne vertébrale déviée. Six membres de ces familles portaient la modification du gène mais ont été décrits comme non atteints, ce qui suggère que les porteurs ne tombent pas tous malades. L’article ne dit pas, cependant, avec quel soin ces personnes ont été examinées.

    Très simple

    TRPV4 est un gène : il donne au corps la recette d’une toute petite porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans huit familles, une petite faute d’orthographe dans ce gène a causé des problèmes de nerfs. Mais ces problèmes étaient très différents d’une personne à l’autre, même dans une même famille. Quelques membres de ces familles avaient la faute mais avaient l’air d’aller bien. Pourtant, l’article ne dit pas avec quel soin on les a examinés.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: Il s’agit d’une série clinique et génétique de huit familles atteintes de neuropathie liée à TRPV4, dont la famille américaine F1, atteinte de HMSN2C ; elle décrit la variabilité de la maladie, l’atteinte des cordes vocales et la pénétrance réduite.

    Niveau de preuve 3/5: Le travail génétique est soigneux (confirmation, ségrégation, témoins, haplotypes, test de paternité), mais il s’agit d’une petite série de patients sélectionnés et adressés par des neurologues, avec des données cliniques recueillies une seule fois, et la conclusion sur la pénétrance repose sur six porteurs dont l’évaluation n’est pas décrite.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude financée par l’université d’Anvers, le Fonds pour la recherche scientifique de Flandre (FWO-Flandre), la Fondation médicale Reine Élisabeth (GSKE), l’Association Belge contre les Maladies Neuromusculaires (ABMM), le programme Pôles d’attraction interuniversitaires P6/43 de la Politique scientifique fédérale belge, une subvention d’excellence Methusalem du gouvernement flamand, l’Austrian Science Fund (P19455-B05), une bourse McKnight Scholar Award et une subvention des NIH (R01GM081340), des bourses de doctorat du FWO, le Medical Research Council et la Muscular Dystrophy Campaign, le programme de financement des Biomedical Research Centres du National Institute for Health Research (via UCLH/UCL) et des fonds intramuros du NINDS. Aucun financement par une entreprise n’est mentionné. Liens d’intérêts : non précisés dans cette version.

    PubMed 20460441 · DOI

15. #15Compte rendu détaillé seulementÉtude clinique et de liaison génétique portant sur deux familles

    Confirmation of a hereditary motor and sensory neuropathy IIC locus at chromosome 12q23-q24

    McEntagart ME, Reid SL, Irrthum A et al. · 2005 · Annals of neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Dans ces familles atteintes de CMT2C, les symptômes ont commencé à des âges allant de la naissance à 62 ans, la sévérité variait beaucoup au sein d’une même famille, et deux personnes ont développé une insuffisance respiratoire et ont eu besoin d’un appareil pour les aider à respirer. Certains apparentés qui se sentaient bien présentaient des signes de la maladie à l’examen et aux tests.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude clinique et de liaison génétique portant sur deux familles

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur deux familles atteintes de CMT2C : une grande famille néo-zélandaise encore jamais décrite (famille A5, avec sept membres atteints, dont trois ont eu des examens des nerfs) et une famille britannique déjà rapportée en 1999 (famille D3 : le cas index, sa mère et sa sœur aînée).

    Ce qui a été fait

    L’équipe a étudié 12 marqueurs d’ADN répartis sur la région 12q23-24 du chromosome 12 et réalisé une analyse de liaison en supposant une transmission dominante à pénétrance complète. Elle a séquencé les 25 exons du gène de l’ataxine-2, un gène candidat situé dans cette région, et décrit les signes cliniques, les examens des nerfs et, chez le cas index de la famille A5, des tests quantitatifs de la sensibilité. Cette analyse repose sur une synthèse détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Chaque famille présentait un segment d’ADN commun dans la région du chromosome 12, qui se transmettait avec la maladie. Ensemble, les deux familles donnaient un score LOD multipoint combiné de 2,1, que les auteurs considèrent comme un argument en faveur de cette localisation, mais pas comme une preuve à lui seul.

      “Combined, the families gave a multipoint LOD score of 2.1, the most that two families of this size can produce.”Synthèse secondaire, « Genetic results »

    • Des événements de recombinaison ont permis de restreindre la localisation du gène de la CMT2C à une région de 3,9 Mb contenant 66 gènes connus. Aucune mutation n’a été trouvée dans le gène de l’ataxine-2.

      “Recombination events narrowed the gene's location to 3.9 Mb holding 66 known genes.”Synthèse secondaire, « Genetic results »

    • Dans la famille A5, l’âge de début allait de la naissance à 62 ans, et la sévérité variait beaucoup d’un membre de la famille à l’autre.

      “Age at onset in family A5 ran from birth to 62, and severity varied widely within the family.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    • Deux membres de la famille A5 ont développé une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation à deux niveaux de pression (BiPAP). Le cas index, atteint depuis la naissance, en a eu besoin à 66 ans ; il avait une paralysie des deux cordes vocales et avait eu besoin d’un fauteuil roulant à 55 ans.

      “At 66 he needed bi-level airway pressure support for breathing failure with raised carbon dioxide and obstructive sleep apnoea.”Synthèse secondaire, « The A5 proband in detail », et tableau de la famille A5

    • Au moins quatre des sept membres atteints de la famille A5 avaient les épaules arrondies et tombantes, un signe de la CMT2C que les auteurs signalent comme encore jamais décrit.

      “At least four of seven affected A5 members had rounded, sloping shoulders.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    • Des apparentés qui ne signalaient aucun symptôme présentaient des signes nets à l’examen : dans la famille D3, la mère et la sœur avaient une faiblesse, des réflexes abolis et une neuropathie axonale aux examens des nerfs ; dans la famille A5, un membre sans symptôme (IV-6) avait une légère faiblesse et des réflexes diminués.

      “His mother and older sister had no symptoms. Both had absent reflexes, reduced vibration sense in the legs, weakness of the hands and feet on examination, and an axonal neuropathy on nerve testing.”Synthèse secondaire, « Family D3 from Britain », et tableau de la famille A5

    Ce que concluent les auteurs

    Deux familles de plus appuient la localisation de la CMT2C sur le chromosome 12q23-24, trouvée auparavant par Klein, et la restreignent à 3,9 Mb contenant 66 gènes, en excluant l’ataxine-2. Sur le plan clinique, l’âge de début et la sévérité varient beaucoup, l’insuffisance respiratoire est une complication importante, les épaules arrondies peuvent faire partie du tableau, et l’amyotrophie spinale distale congénitale, la neuropathie scapulo-péronière et la CMT2C peuvent être causées par un seul et même gène.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes arguments de liaison sous le seuil habituel

      Un score LOD de 2,1 n’atteint pas le seuil habituel pour affirmer une liaison : à lui seul, cet article appuie donc la localisation sur le chromosome 12, sans la prouver. Il prend appui sur le résultat antérieur de Klein.

      “A LOD score of 2.1 is below the usual threshold of 3 for declaring linkage.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUn modèle de liaison qui suppose une pénétrance complète

      L’analyse supposait que toute personne porteuse de la modification génétique présentait la maladie. L’auteur de la synthèse ajoute que des travaux ultérieurs l’ont démenti ; l’article lui-même a d’ailleurs trouvé des apparentés sans symptômes, mais avec des signes. Une hypothèse fausse peut conduire à mal classer des apparentés et influer sur le résultat de liaison.

      “The model assumed full penetrance, which later work disproved.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeDes examens des nerfs chez une partie seulement des membres atteints

      Seuls trois des sept membres atteints de la famille A5 ont eu des examens des nerfs, réalisés à des âges différents et des années avant les examens cliniques rapportés, ce qui limite les comparaisons entre personnes.

      “Nerve tests were available for three of the seven affected A5 members”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureUn chevauchement avec un locus voisin pas totalement exclu

      Dans la famille A5, la région liée pourrait s’étendre jusqu’au locus voisin de la neuropathie motrice héréditaire distale de type II.

      “In family A5 the linked region could extend into the neighbouring distal HMN II locus.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureUn seul gène candidat séquencé

      Sur les 66 gènes de la région, seul le gène de l’ataxine-2 a été vérifié : l’article a resserré la recherche, sans trouver le gène.

      “Only one candidate gene was sequenced out of 66 in the region.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureUne seconde famille de petite taille

      La famille D3 ne compte que quelques membres, et ses données cliniques ont été publiées ailleurs.

      “Family D3 has only a handful of members, and its clinical details were published elsewhere.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les apparentés ont été examinés, et pas seulement interrogés. Dans la famille D3, la mère et la sœur aînée n’avaient aucun symptôme, mais l’examen a montré des réflexes abolis, une sensibilité aux vibrations diminuée et une faiblesse, et les examens des nerfs ont révélé une neuropathie axonale. Dans la famille A5, le membre IV-6 ne signalait aucun symptôme, mais l’examen a trouvé une légère faiblesse des épaules et du bas des jambes, ainsi que des réflexes diminués. La synthèse ne décrit pas comment ont été évalués les apparentés classés « non atteints » dans l’analyse de liaison. Citation : « His mother and older sister had no symptoms. Both had absent reflexes, reduced vibration sense in the legs, weakness of the hands and feet on examination, and an axonal neuropathy on nerve testing. »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    L’analyse de liaison dans deux familles supplémentaires a conforté le locus de la CMT2C sur le chromosome 12q23-24 (score LOD multipoint combiné de 2,1, inférieur au seuil conventionnel de 3) et réduit l’intervalle à 3,9 Mb contenant 66 gènes ; l’ataxine-2 a été exclue par séquençage. Sur le plan clinique, l’âge de début allait de la naissance à 62 ans, avec une variabilité intrafamiliale marquée ; deux sujets ont développé une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation à deux niveaux de pression, et des apparentés asymptomatiques présentaient des signes de neuropathie axonale à l’examen clinique et à l’étude de la conduction nerveuse.

    Plus simple

    Des chercheurs ont étudié deux nouvelles familles atteintes de CMT2C pour vérifier à quel endroit de nos chromosomes se trouvait le gène en cause. Les deux familles désignaient la même partie du chromosome 12, même si le résultat statistique, à lui seul, allait dans ce sens sans être concluant. La zone de recherche s’est réduite à 66 gènes. L’âge d’apparition des symptômes allait de la naissance à 62 ans ; deux personnes ont eu besoin d’appareils pour les aider à respirer, et certains apparentés qui se sentaient bien présentaient des signes de la maladie à l’examen et aux tests.

    Très simple

    Des scientifiques cherchaient où se cache le gène de la CMT2C, un peu comme on cherche dans quelle rue se trouve une maison. Deux nouvelles familles ont mené au même quartier, sur le chromosome 12. Dans ces familles, certaines personnes ont été touchées quand elles étaient bébés, d’autres seulement une fois âgées. Certains membres de la famille qui se sentaient bien avaient quand même de petits signes quand un médecin a examiné leurs nerfs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article porte directement sur des familles atteintes de CMT2C, avec des descriptions cliniques détaillées : âge de début variable, insuffisance respiratoire, et apparentés qui présentent des signes sans avoir de symptômes.

    Niveau de preuve 3/5: Une description clinique soigneuse de deux familles, avec des apparentés examinés et des examens des nerfs ; mais le résultat de liaison reste sous le seuil habituel, et cette analyse repose sur une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans la synthèse.

    PubMed 15668982 · DOI

16. #16Texte intégralCas clinique familial, avec revue de la littérature

    A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review

    Chen H, Sun C, Zheng Y et al. · 2023 · BMC neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 2 modérées · 3 mineures

    Ce cas familial montre qu’un même variant de TRPV4 peut se manifester de façon très différente chez un parent et chez son enfant, et que les examens des nerfs peuvent révéler des anomalies chez une personne sans symptômes. Il ne s’agit que d’une famille, et le diabète du père a pu contribuer à ses anomalies nerveuses.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique familial, avec revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article porte sur une famille chinoise : un homme de 58 ans et son fils de 27 ans, tous deux porteurs du variant p.R316C (c.946C>T) de TRPV4, ainsi que l’épouse de cet homme, qui a été génotypée et n’est pas porteuse du variant. Il comprend aussi une revue des patients atteints de CMT2C déjà publiés (tableau 2) et des patients atteints de SPSMA (tableau en données supplémentaires).

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent, pour le père et pour le fils, les symptômes, l’examen clinique, les analyses de sang, l’IRM musculaire et les résultats de l’étude de la conduction nerveuse et de l’EMG, ainsi que la biopsie du nerf sural du père, examinée en microscopie optique et électronique. Ils comparent les deux hommes et résument les signes rapportés dans des articles antérieurs sur la CMT2C et la SPSMA.

    Ce qui a été trouvé

    • Chez le père, la faiblesse des membres a commencé à 48 ans et les engourdissements à 55 ans ; il présentait une fonte sévère des muscles des omoplates, une faiblesse distale et une absence de réponses sensitives aux jambes. Les auteurs ont retenu chez lui un chevauchement entre CMT2C et amyotrophie scapulo-péronière.

      “Sensory nerve action potentials could not be evoked in bilateral sural or superficial peroneal nerves.”Résumé ; Observation, patient 1

    • La biopsie du nerf sural du père a montré une perte sévère des fibres nerveuses myélinisées, avec des amas de fibres en repousse et des « pseudo-onion bulbs » (pseudo-bulbes d’oignon), que les auteurs interprètent comme des signes de repousse des axones.

      “The scattered pseudo-onion bulbs formed by regenerating clusters were visible, which were probably a reflection of axonal regeneration”Observation, patient 1 ; figure 2

    • Chez le père, l’IRM des muscles et des nerfs a montré une fonte des muscles des cuisses et des mollets, remplacés par de la graisse, ainsi qu’un plexus brachial (le réseau de nerfs qui dessert le bras) épaissi et anormalement clair à l’image (hypersignal) des deux côtés.

      “The brachial plexus was symmetrically hypertrophy and hyperintense”Observation, patient 1 ; figure 1

    • Le fils, porteur du même variant, est né avec un pied bot et n’avait ni faiblesse ni symptôme sensitif ; pourtant, les examens des nerfs ont montré l’absence de réponse motrice d’un nerf de la jambe et, à l’EMG, des anomalies typiques d’une atteinte ancienne des nerfs. Les auteurs y ont vu une SPSMA débutante.

      “Although there was no obvious weakness or sensory symptoms, early SPSMA could be considered for him.”Résumé ; Observation, patient 2 ; tableau 1

    • Le variant a été retrouvé chez le fils, mais pas chez sa mère : il venait donc du père.

      “This mutation was absent in his wife but was heterozygous in his son”Observation, patient 1 ; figure 3A

    • Dans la revue que les auteurs ont faite des patients atteints de CMT2C déjà publiés, la paralysie des cordes vocales était fréquente, et la surdité comme la scoliose touchaient chacune environ un quart à un tiers des patients.

      “vocal cord paralysis (37/48, 77%), hearing loss (12/42, 29%), and scoliosis (10/37, 27%)”Discussion ; tableau 2

    Ce que concluent les auteurs

    Un même variant de TRPV4 peut donner des tableaux différents dans une même famille : ici, un chevauchement entre CMT2C et amyotrophie scapulo-péronière chez le père, et une SPSMA débutante chez le fils. Selon les auteurs, ce cas élargit l’éventail connu des neuropathies liées à TRPV4 et apporte des précisions sur la biopsie nerveuse ; ils estiment aussi que des signes comme la paralysie des cordes vocales, la scoliose et la surdité méritent qu’on y prête attention.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureLe diabète ancien du père n’est pas discuté

      Le père avait un diabète depuis plus de vingt ans et une hémoglobine glyquée élevée (une mesure du taux de sucre dans le sang sur le long terme), à 7,1 %. Le diabète peut lui-même abîmer les nerfs sensitifs. Ses engourdissements, l’absence de réponses sensitives et les anomalies de la biopsie nerveuse sont tous attribués à TRPV4, sans que l’article discute ce point. Cela fragilise à la fois la partie « CMT2C » (sensitive) de son diagnostic et l’affirmation selon laquelle la biopsie montre une neuropathie liée à TRPV4.

      “He has been diagnosed with diabetes for more than twenty years.”Observation, patient 1

    • ModéréeUn diagnostic de SPSMA chez le fils, sans faiblesse

      Le fils n’a ni faiblesse ni symptôme sensitif. Le diagnostic de SPSMA repose sur des anomalies à l’EMG, l’absence d’une réponse motrice à la jambe et un pied bot à la naissance. Le titre présente la SPSMA dans cette famille comme un diagnostic établi, ce qui va au-delà de ce que ces résultats permettent d’affirmer. Un suivi dans le temps serait nécessaire.

      “who presented chronic neurogenic damage in EMG without obvious muscle weakness was considered early SPSMA”Discussion et conclusions

    • ModéréeMéthode du test génétique et reste de la famille non décrits

      L’article ne dit pas comment le variant a été trouvé (panel de gènes, exome ou test ciblé), ni si d’autres gènes de neuropathie ont été vérifiés. Seules trois personnes ont été génotypées. Rien n’est dit des parents du père ni des autres apparentés, et la légende de l’arbre généalogique est tronquée dans ce texte.

      “Genetic analysis revealed that this patient had a heterozygous c.946C > T mutation in the TRPV4 gene”Observation, patient 1

    • MineureUn acide aminé mal nommé

      Le texte indique que le variant remplace une arginine par une leucine, alors que p.R316C désigne le remplacement d’une arginine par une cystéine. C’est une erreur manifeste, qu’il vaut mieux connaître en lisant l’article.

      “resulting in amino acid substitutions of arginine to leucine (p.R316C)”Observation, patient 1

    • MineureUne revue de la littérature sans méthode décrite

      L’article ne décrit pas comment les publications ont été recherchées ni choisies : les pourcentages ne représentent donc peut-être pas l’ensemble des patients publiés. D’après les chiffres relevés pour cette analyse, les nombres de paralysies des cordes vocales du tableau 2, étude par étude, ne semblent pas donner le total de 48 indiqué dans le texte, même si l’écart est faible.

      “a literature review of the clinical characteristics of CMT2C patients”Discussion et conclusions ; tableau 2

    • MineurePas de test formel de la voix ni de l’audition

      Les deux hommes sont présentés comme n’ayant ni paralysie des cordes vocales ni surdité, mais aucune laryngoscopie ni aucun test de l’audition n’est décrit ; pour le père, l’examen mentionne seulement une audition normale et l’absence de voix rauque. Des troubles légers des cordes vocales ou de l’audition pourraient ainsi passer inaperçus, ce qui compte, puisque l’article insiste justement sur ces signes.

      “The hearing was normal and there were no findings of hoarseness, pes cavus or scoliosis.”Observation, patient 1 ; tableau 1

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Seuls trois membres de la famille sont décrits. Le fils a été examiné et a passé une étude de la conduction nerveuse et un EMG, qui ont trouvé des anomalies malgré l’absence de faiblesse. L’épouse a été génotypée et n’est pas porteuse du variant ; son état clinique n’est pas décrit. Les parents du père et les autres apparentés ne sont pas décrits, et la légende de l’arbre généalogique est tronquée dans ce texte, juste après la mention d’un « mildly affected mutation carrier » (porteur de la mutation légèrement atteint). Citation (Observation) : « This mutation was absent in his wife but was heterozygous in his son » (mutation absente chez son épouse, mais présente à l’état hétérozygote chez son fils).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Ce rapport décrit un père et son fils chinois, hétérozygotes pour le variant p.R316C de TRPV4, aux phénotypes discordants. Le père présentait une neuropathie axonale sensitivo-motrice avec amyotrophie scapulo-péronière (classée comme un chevauchement entre CMT2C et amyotrophie scapulo-péronière), et sa biopsie du nerf sural montrait une perte sévère des fibres myélinisées, avec des amas de régénération et des pseudo-bulbes d’oignon. Le fils présentait un pied bot congénital, des signes neurogènes chroniques à l’EMG et une absence de réponse motrice (CMAP) du nerf fibulaire, sans déficit moteur, un tableau classé comme une SPSMA débutante. Les auteurs s’appuient sur ce cas, complété par une revue de la littérature, pour illustrer la variabilité intrafamiliale. Le diabète ancien du père pourrait contribuer à ses anomalies sensitives et biopsiques, un point que l’article n’aborde pas.

    Plus simple

    Un père et son fils, en Chine, portent la même modification du gène TRPV4, mais leur maladie ne se présente pas de la même façon. Le père, 58 ans, a des muscles faibles et amaigris autour des épaules et aux jambes, et a perdu de la sensibilité aux mains et aux pieds ; un prélèvement de nerf à la jambe a montré la perte de nombreuses fibres nerveuses. Son fils de 27 ans est né avec un pied bot et n’a pas de faiblesse, mais les examens des nerfs montrent des signes précoces d’atteinte nerveuse. Le père a aussi un diabète ancien, qui peut toucher les nerfs, et l’article n’en parle pas.

    Très simple

    Un papa et son fils ont la même petite erreur dans le gène TRPV4. Le papa a des muscles faibles et des pieds engourdis, alors que le fils avait seulement un pied tordu à la naissance et quelques changements quand on a testé ses nerfs. Cela montre qu’une même erreur peut se voir de façon différente chez plusieurs personnes d’une même famille. Le papa a aussi du diabète, qui peut lui aussi abîmer les nerfs : tous ses problèmes ne viennent donc peut-être pas de TRPV4.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article décrit une famille porteuse d’un variant de TRPV4 connu pour causer la CMT2C, avec des tableaux différents d’un membre à l’autre : il éclaire donc directement la variabilité de la CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: Une seule famille, avec deux personnes atteintes ; la méthode du test génétique n’est pas indiquée, le diabète du père (une cause possible importante de ses anomalies nerveuses) n’est pas discuté, et la revue de la littérature ne précise pas sa méthode.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude soutenue par le Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (n° 2018SHZDZX01) et par ZJLab. Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts.

    PubMed 37391745 · DOI

17. #17Texte intégral (scan)Cas clinique (lettre à l’éditeur)

    Charcot-Marie-Tooth disease type 2C and scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome in a patient with the R232C TRPV4 mutation

    Koutsis G, Lynch D, Manole A et al. · 2015 · Journal of neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 modérée · 4 mineures

    Ce cas unique montre qu’une même personne porteuse d’un variant de TRPV4 peut présenter à la fois des signes de CMT2C et d’amyotrophie scapulo-péronière, avec une atteinte sérieuse de la respiration et de la voix, et que les résultats des examens des nerfs peuvent changer au fil des ans. L’article décrit aussi une sœur porteuse du même variant et considérée comme non atteinte, mais avec peu de détails.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (lettre à l’éditeur)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une femme grecque de 43 ans porteuse du variant R232C de TRPV4 (c.C694T, exon 4). Sa sœur a aussi été testée et porte le variant. Son père, mort à 51 ans, est décrit d’après les récits de la famille et n’a pas été testé.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont décrit ses symptômes, sa force musculaire (cotation MRC), ses épreuves fonctionnelles respiratoires, ses radiographies du thorax et du rachis, sa laryngoscopie et ses analyses de sang. Ils ont comparé les études de la conduction nerveuse et l’EMG à l’aiguille réalisés à 20 ans avec ceux réalisés à 43 ans. Un séquençage ciblé de l’exome a mis en évidence le variant de TRPV4, confirmé par séquençage Sanger, puis sa sœur a été testée.

    Ce qui a été trouvé

    • Les symptômes ont commencé dans l’enfance par une marche instable, un essoufflement à l’effort et des troubles de la voix, puis se sont lentement aggravés ; à 40 ans, elle dépendait d’un fauteuil roulant.

      “Symptom onset was in childhood with gait unsteadiness, exertional dyspnea and dysphonia. Disease course was slowly progressive leading to wheelchair-dependence and restricted upper-limb use by age 40.”Page 1972, description du cas

    • Elle présentait à la fois des signes de CMT2C (pied tombant, pieds creux, faiblesse des cordes vocales, perte de sensibilité aux jambes) et d’amyotrophie scapulo-péronière (fonte des muscles de la ceinture scapulaire, décollement des omoplates, fonte des muscles péroniers). Sur l’échelle MRC, la force était cotée de 0 à 1 dans la partie distale des jambes et de 3 à 3+ dans les muscles proximaux.

      “Our patient, therefore, had features suggestive of an overlap syndrome combining CMT2C and SPMA.”Page 1973, discussion ; tableau 1

    • Les résultats des examens des nerfs ont changé avec le temps. À 20 ans, ils montraient une neuropathie purement motrice avec des réponses sensitives normales (amplitudes : nerf sural 15 μV, nerf ulnaire 18 μV). À 43 ans, ils montraient une neuropathie axonale sensitivo-motrice sévère (nerf sural 1,5 μV, nerf ulnaire 2,0 μV), avec des signes de dénervation dans les muscles de l’épaule.

      “At 43, findings were consistent with a severe sensorimotor axonal neuropathy, with additional EMG evidence of mostly chronic denervation in scapular and shoulder muscles”Page 1972 ; tableau 2

    • Elle avait un trouble ventilatoire restrictif sévère avec un diaphragme paralysé, une paralysie partielle des cordes vocales, une scoliose sans signe de dysplasie vertébrale et un taux de CPK (une enzyme du muscle) légèrement élevé, à 222 U/L.

      “Lung function tests revealed a severe restrictive respiratory defect; chest and abdominal radiographs diaphragmatic paralysis and scoliosis without evident vertebral body dysplasia”Page 1972 ; figure 1f, g

    • Sa sœur était porteuse du même variant mais a été décrite comme non atteinte à l’examen clinique et aux examens des nerfs, ce que les auteurs interprètent comme une pénétrance réduite.

      “The mutation was also identified in the clinically and electrically unaffected sister”Page 1972 ; figure 1a

    Ce que concluent les auteurs

    La patiente présentait un syndrome de chevauchement entre CMT2C et amyotrophie scapulo-péronière, et son tableau a peut-être évolué au fil des ans, d’une neuropathie purement motrice avec parésie des cordes vocales vers ce chevauchement. Dans cette famille, R232C montrait une pénétrance réduite. Les auteurs avancent l’hypothèse que cela pourrait être lié à un effet dominant négatif, à des gènes modificateurs ou à des facteurs épigénétiques, et estiment que les syndromes de chevauchement liés à TRPV4 n’ont pas reçu assez d’attention.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne pénétrance réduite fondée sur une seule sœur, peu décrite

      La formulation suggère que la sœur a été examinée et a eu des examens des nerfs, ce qui vaut mieux que de se fier aux antécédents familiaux. Mais son âge, les résultats de son examen et ceux de ses examens des nerfs ne sont pas donnés. Sans son âge, le lecteur ne peut pas savoir si elle pourrait encore présenter des signes plus tard, et une seule porteuse ne permet pas de dire à quelle fréquence le variant n’entraîne aucune maladie.

      “The mutation was also identified in the clinically and electrically unaffected sister”Page 1972 ; figure 1a

    • MineureUne maladie du père connue seulement par des récits

      Le père n’a été ni examiné par les auteurs ni testé : son diagnostic et son statut de porteur du variant sont donc supposés d’après les récits de la famille.

      “He was reported to have a similar but milder clinical picture compared to his daughter, with characteristic dysphonia”Page 1972

    • MineureUn changement de phénotype déduit de deux examens, dont le premier était incomplet

      L’hypothèse selon laquelle sa maladie aurait changé de type avec le temps repose sur des examens faits à deux âges seulement, et les muscles de l’épaule n’ont pas été testés à 20 ans. Une atteinte de l’épaule était donc peut-être déjà présente, sans avoir été recherchée. Les auteurs présentent ce changement comme possible, et non comme démontré.

      “although shoulder girdle muscles were not tested with needle EMG”Page 1972

    • MineureRésultats des autres gènes non rapportés

      La lettre ne précise pas si les autres gènes du panel de séquençage ont été vérifiés et trouvés normaux : d’après la seule lettre, on ne peut donc pas exclure un second facteur génétique.

      “targeted exome sequencing revealed a c. C694T point mutation in exon 4 of TRPV4”Page 1972

    • MineureUn seul cas, dans une courte lettre

      Une lettre laisse peu de place aux détails. Un seul cas peut montrer qu’une association de signes est possible, mais pas à quel point elle est fréquente, et les remarques générales sur la pénétrance et le chevauchement s’appuient sur des études antérieures.

      “This is a case study and hence no ethical approval was obtained from the hospital ethics committee.”Page 1974, Normes éthiques

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    La sœur porteuse de R232C est décrite comme « clinically and electrically unaffected » (sans atteinte clinique ni électrophysiologique) : « The mutation was also identified in the clinically and electrically unaffected sister ». Cette formulation suppose un examen clinique et une étude de la conduction nerveuse. Cependant, son âge, les résultats de son examen et ceux de ses examens des nerfs ne sont pas rapportés. Le père n’a pas été testé, et sa maladie, plus légère, a été décrite par d’autres après sa mort. Les autres apparentés figurant sur l’arbre généalogique ne sont ni décrits ni génotypés.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Une femme de 43 ans, hétérozygote pour le variant p.R232C de TRPV4, présentait un déficit moteur débutant dans l’enfance et lentement évolutif, avec parésie des plis vocaux, paralysie diaphragmatique, décollement des omoplates (scapula alata) et scoliose, tableau compatible avec un syndrome de chevauchement entre CMT2C et SPMA. Les études de la conduction nerveuse montraient une neuropathie axonale purement motrice à 20 ans et une neuropathie axonale sensitivo-motrice sévère à 43 ans, ce que les auteurs interprètent comme un possible glissement phénotypique. Une sœur hétérozygote était décrite comme non atteinte sur le plan clinique et électrophysiologique, ce que les auteurs considèrent comme une preuve de pénétrance réduite, bien que les données à l’appui ne soient pas fournies.

    Plus simple

    Cette lettre décrit une femme grecque porteuse de la modification R232C du gène TRPV4. Ses problèmes ont commencé dans l’enfance et se sont lentement aggravés. Elle avait des jambes et des épaules faibles, un larynx affaibli et un muscle de la respiration paralysé, et à 40 ans, elle avait besoin d’un fauteuil roulant. À 20 ans, ses examens des nerfs ne montraient une atteinte que des nerfs qui commandent les mouvements ; à 43 ans, les nerfs de la sensibilité étaient touchés eux aussi. Sa sœur a la même modification génétique, mais elle a été décrite comme ne présentant aucun signe, ce qui suggère que cette modification ne rend pas toujours malade. Cependant, l’article donne peu de détails sur la sœur.

    Très simple

    C’est l’histoire d’une femme qui a une modification du gène TRPV4. À cause de cela, ses muscles, sa voix et sa respiration sont devenus faibles. Sa maladie a lentement changé au fil des années. Sa sœur a la même modification, mais elle semblait aller bien. C’est un peu comme deux maisons qui ont la même porte abîmée : pour l’instant, on n’a remarqué un problème que dans l’une des deux.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: Une description détaillée d’une personne qui présente des signes de CMT2C et porte un variant de TRPV4 bien connu, avec des examens des nerfs réalisés à des années d’intervalle.

    Niveau de preuve 2/5: Un seul cas, dans une courte lettre : utile pour montrer ce qui peut arriver, mais pas à quelle fréquence.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travaux soutenus par le Medical Research Council, The Wellcome Trust et The Brain Research Trust, ainsi que par le National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Biomedical Research Centre. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 26048687 · DOI

18. #18Texte intégralCas clinique

    Severe Multifocal Noninfectious Wound Dehiscence After Cavovarus Reconstruction in TRPV4-Associated Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C: A Case Report

    Elhaddad M, Stibelman J, Carrillo-Kashani A et al. · 2026 · Foot & ankle specialist

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Il s’agit de l’expérience d’une seule enfant : elle ne peut donc pas montrer que les personnes atteintes de CMT2C cicatrisent moins bien après une opération. Elle soulève une question qui, selon les auteurs, demande d’autres recherches.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article porte sur une fillette de 10 ans soignée au Cedars-Sinai Medical Center de Los Angeles. Sa CMT2C, confirmée génétiquement, est due au variant c.806G>A (p.Arg269His) de TRPV4, et elle n’a aucun antécédent familial connu de maladie neuromusculaire. L’article compare aussi une culture de ses cellules de peau (fibroblastes) à une culture témoin.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent ses pieds très déformés, raides et tournés vers l’intérieur (davantage à gauche), son genou gauche qui ne se tendait pas complètement (il restait fléchi d’environ 25°), et les opérations qu’elle a subies : une intervention sur le cartilage de croissance du genou gauche et une reconstruction complexe du pied et de la cheville gauches, qui a duré 6 heures. Ils décrivent ensuite comment plusieurs de ses plaies se sont rouvertes en quelques semaines, comment cela a été traité, et le résultat à 15 mois. Ils rapportent aussi un test sur culture de cellules de peau réalisé en Suède.

    Ce qui a été trouvé

    • Dans les semaines qui ont suivi l’opération, des plaies se sont rouvertes (désunion cicatricielle) à plusieurs endroits distincts, en plus d’une plaie plus étendue sur le bord externe de l’arrière-pied, avec une petite zone où le tendon était à nu.

      “within weeks she developed multifocal wound dehiscence involving the distal anterior tibia (1 × 1.5 cm), plantar foot (1 × 0.5 cm), proximal medial instep (3 × 2 cm), and distal medial instep (1 × 2 cm)”Page 3, Présentation du cas

    • Il n’y avait aucun signe d’infection, et aucun germe n’a poussé dans les prélèvements des plaies.

      “there was no clinical evidence of infection; wound cultures showed no growth.”Page 4, Présentation du cas

    • Elle a été réhospitalisée et a bénéficié de nettoyages chirurgicaux répétés des plaies, de pansements par aspiration (à pression négative), d’un soutien nutritionnel et de la pose d’une matrice biodégradable servant de substitut cutané. Toutes les plaies ont fini par cicatriser, et à 15 mois, le pied était à plat et stable.

      “At 15-month follow-up, patient-provided photographs demonstrated complete healing of all incision and dehiscence sites and a stable, plantigrade foot resting flat on the ground, without recurrent breakdown”Page 4, Présentation du cas

    • En laboratoire, ses cellules de peau mettaient plus de temps qu’une culture témoin à sortir du fragment de tissu et à s’étaler, et adhéraient moins bien au début, même si elles se multipliaient normalement par la suite.

      “Compared with parallel control, the TRPV4-variant culture demonstrated delayed explant outgrowth with reduced early adherence/spread, while proliferation after initial passage appeared preserved.”Page 4, Présentation du cas

    • Les auteurs comparent son évolution à celle d’une série publiée, dans laquelle les problèmes de cicatrisation après une chirurgie du pied dans la CMT étaient peu fréquents.

      “in a retrospective cohort of 89 patients undergoing CMT reconstructive surgery, the overall complication rate was approximately 8%, including 3 postoperative infections and 1 superficial wound dehiscence.”Page 4, Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les plaies se sont gravement rouvertes à plusieurs endroits, sans infection, après une chirurgie que les auteurs jugent techniquement appropriée : cela laisse envisager que la CMT2C liée à TRPV4 rende la cicatrisation plus difficile. Les auteurs précisent qu’un seul cas ne peut pas le prouver. Pour les patients semblables, à haut risque, ils suggèrent de renforcer la surveillance, de faire intervenir tôt plusieurs équipes spécialisées et d’envisager une chirurgie en plusieurs temps.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn seul cas ne permet pas d’établir une cause

      L’opération était très lourde (6 heures d’intervention, avec de nombreuses incisions, sur un pied très déformé) : les problèmes de cicatrisation pourraient donc avoir d’autres explications. Les auteurs le disent eux-mêmes. Leurs suggestions pour d’autres patients, comme la chirurgie en plusieurs temps, sont tirées de cette seule expérience.

      “That said, this report cannot establish causality; it can only highlight a plausible association and the need for heightened vigilance.”Page 5, Discussion

    • ModéréeUne chirurgie jugée appropriée par l’équipe qui l’a réalisée

      L’argument selon lequel les problèmes de plaies tiendraient à la biologie propre de la patiente suppose que l’opération ait été techniquement correcte. Ce jugement vient de l’équipe soignante, et la déclaration de consensus et les algorithmes cités à l’appui (références 7 à 9) ont pour premier auteur « Pfeffer GB », qui semble être l’auteur senior de cet article. Il ne s’agit pas d’une évaluation indépendante.

      “The procedure was technically executed without intraoperative mishap”Page 5, Discussion ; références 7 à 9

    • ModéréeUn test sur cellules de peau qualitatif et mal décrit

      Le résultat sur les fibroblastes compare une seule culture à un seul témoin, ne donne ni chiffres ni méthodes, et a été obtenu ailleurs puis « reviewed » (examiné) par les auteurs. Les auteurs le qualifient de générateur d’hypothèses, et il ne faut pas y voir une preuve que TRPV4 nuit à la cicatrisation.

      “these qualitative findings are hypothesis-generating and require targeted functional validation before any causal inference.”Page 5, Discussion

    • ModéréeD’autres facteurs possibles insuffisamment décrits

      L’opération est passée par un tissu cicatriciel préexistant, mais aucune opération ni blessure antérieure n’est décrite, et ses antécédents sont qualifiés d’« otherwise unremarkable » (par ailleurs sans particularité). Les chirurgiens plasticiens ont recommandé d’optimiser l’état nutritionnel, mais aucun résultat de bilan nutritionnel n’est donné. On ne sait pas si ces facteurs ont joué un rôle.

      “the Achilles tendon through a longitudinal incision over prior scarring. Extensive scar tissue necessitated Achilles Z-lengthening”Page 3, Présentation du cas

    • MineurePeu de détails génétiques

      L’article ne précise pas quel type de test génétique a été fait, si d’autres gènes ont été analysés, ni si ses parents ont été testés. Cela compte peu pour la question des plaies, mais limite ce que l’on peut dire de la génétique.

      “Prior genetic testing identified a TRPV4 variant, c.806G>A (p.Arg269His).”Page 2, Présentation du cas

    • MineureUn résultat à long terme jugé en partie sur des photos de la famille

      La cicatrisation à 15 mois a été jugée d’après des photos fournies par la famille, en plus de radiographies. Aucun examen en personne à ce moment-là n’est décrit.

      “At 15-month follow-up, patient-provided photographs demonstrated complete healing”Page 4, Présentation du cas

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Une fillette de 10 ans atteinte de CMT2C due au variant c.806G>A (p.Arg269His) de TRPV4 a présenté une désunion cicatricielle multifocale, à cultures négatives, dans les semaines suivant une reconstruction étendue d’un pied creux varus que les auteurs jugent techniquement appropriée. Les plaies ont guéri après des débridements itératifs, un traitement par pression négative et une matrice temporaire biodégradable, avec une cicatrisation complète à 15 mois. Une culture qualitative d’explants de fibroblastes a montré une migration cellulaire retardée hors de l’explant et une adhérence précoce réduite par rapport à un seul témoin. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une vulnérabilité de la cicatrisation liée à TRPV4, mais précisent qu’un cas isolé ne peut pas établir de lien de causalité.

    Plus simple

    Cet article décrit une fillette atteinte de CMT2C qui a eu une grosse opération pour redresser un pied très raide et tourné vers l’intérieur. En quelques semaines, plusieurs de ses cicatrices se sont rouvertes, alors qu’il n’y avait pas d’infection. Après des mois de soins spécialisés des plaies, tout a cicatrisé, et 15 mois plus tard, son pied était à plat et stable. En laboratoire, ses cellules de peau s’étalaient plus lentement que celles d’un échantillon de comparaison. Les chirurgiens se demandent si sa modification de TRPV4 rend la cicatrisation plus difficile, mais un seul cas ne permet pas de le prouver.

    Très simple

    Une fillette atteinte de CMT2C a eu une grosse opération du pied. Ensuite, ses cicatrices se sont rouvertes, alors qu’il n’y avait pas de microbes. Après beaucoup de soins attentifs, son pied a bien guéri. Les médecins se demandent si sa modification du gène TRPV4 a rendu la guérison plus difficile, mais avec une seule personne, ils ne peuvent pas en être sûrs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article porte directement sur une enfant atteinte de CMT2C et sur une complication chirurgicale possible, pertinente pour les personnes atteintes de CMT2C qui envisagent une chirurgie du pied.

    Niveau de preuve 2/5: Un seul cas, qui peut soulever une question mais ne peut pas montrer que TRPV4 est à l’origine de la mauvaise cicatrisation.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les auteurs n’ont reçu aucun soutien financier pour la recherche, la rédaction ou la publication. Ils n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts potentiel.

    PubMed 42446062 · DOI

19. #19Texte intégralCas clinique longitudinal d’un seul patient (étude de l’audition avec une intervention)

    Remediation of Perceptual Deficits in Progressive Auditory Neuropathy: A Case Study

    Rance G, Tomlin D, Yiu EM et al. · 2024 · Journal of clinical medicine

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Chez un enfant porteur d’une modification de TRPV4, le nerf auditif et la capacité à suivre la parole dans le bruit se sont dégradés en 3 ans, alors qu’un test auditif standard restait normal. Un système de microphone déporté l’a aidé. Comme il s’agit d’un cas unique, il ne montre pas à quel point ces troubles sont fréquents dans la CMT2C, ni si d’autres personnes réagiraient de la même façon.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique longitudinal d’un seul patient (étude de l’audition avec une intervention)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur un garçon porteur d’un variant hétérozygote de TRPV4 (c.947G>A, p. R316>H), décrit comme atteint de CMT2C. Il avait une arthrogrypose congénitale, une faiblesse touchant surtout les jambes, et ses examens des nerfs montraient une neuropathie axonale qui atteignait davantage les nerfs moteurs que les nerfs sensitifs. Son audition a été testée environ tous les 6 mois, de 6 ans et 2 mois à 9 ans et 6 mois. À 7 ans et 7 mois, il a été équipé d’un système d’écoute à microphone déporté. Il n’y avait pas de groupe témoin : les résultats ont été comparés aux normes publiées et à ses propres résultats antérieurs.

    Ce qui a été fait

    Pendant 3 ans, l’équipe a répété une série de tests auditifs : la mesure classique des seuils auditifs, les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (l’activité du nerf auditif et du tronc cérébral, enregistrée par des électrodes posées sur le cuir chevelu), un test qui mesure la capacité à percevoir de brefs silences (gap detection) et un test de compréhension de la parole en présence d’une autre voix venant de la même direction ou d’une direction différente. Quand ses enseignants et ses parents ont signalé de graves difficultés de communication, il a été équipé d’un système de microphone déporté : l’enseignant porte un micro qui transmet sa voix à un récepteur placé derrière l’oreille de l’enfant. L’équipe a mesuré sa compréhension de la parole avec et sans ce système, et lui a demandé d’évaluer ses difficultés d’écoute au quotidien à l’aide d’un questionnaire.

    Ce qui a été trouvé

    • Sa capacité à détecter les sons faibles est restée normale aux deux oreilles, à chaque examen.

      “On each test occasion, hearing threshold levels were within normal limits (≤15 dBHL) bilaterally.”Section 2.1, niveaux de détection des sons

    • L’amplitude de la réponse du tronc cérébral aux sons (onde V des potentiels évoqués auditifs) a diminué régulièrement au fil de l’étude. Son délai (latence) n’a pas changé dans l’ensemble, même si l’oreille gauche a présenté vers la fin un retard cliniquement significatif (plus de 0,3 ms).

      “Wave V’s response amplitude decreased significantly over the recording period ( r = -0.993, p < 0.001).”Section 2.2, électrophysiologie ; figure 1

    • Sa capacité à percevoir de brefs silences au milieu d’un bruit, normale au départ, s’est dégradée au fil de l’étude. À la fin, il lui fallait un silence environ deux fois plus long qu’au début pour le remarquer.

      “The gap detection threshold worsened (from normal levels at baseline) over the study period, indicating that the patient’s auditory pathway was less able to encode brief changes in the acoustic signal ( r = 0.814, p = 0.049)”Section 2.3, traitement temporel auditif ; Discussion ; figure 2

    • Quand la parole et le bruit venaient de la même direction, sa compréhension de la parole dans le bruit est restée stable. Quand ils venaient de directions différentes, une situation où il faut comparer ce qu’entendent les deux oreilles, ses résultats se sont nettement dégradés pendant les 18 premiers mois, puis sont revenus à des niveaux normaux après la mise en place de l’appareil.

      “those conditions that involved the spatial separation of the target and background noise (DV90 and SV90) showed significant deterioration through the first 18 months of the study before recovering to normal levels following the provision of auditory intervention.”Section 2.4, perception de la parole ; figure 3

    • Avec le système de microphone déporté, son score de compréhension de la parole dans le bruit est passé de 38 % à 78 % lors de l’adaptation. Après 4 semaines, il jugeait ses difficultés d’écoute au quotidien nettement moindres quand il l’utilisait. Il le portait de 3 à 5 heures par jour.

      “the patient’s discrimination score improving from 38% in the unaided condition to 78% when wearing the remote-microphone system.”Section 2.5, adaptation de l’appareil ; figure 4

    • Les auteurs rapportent que son écoute spatiale s’est améliorée pendant toute la période d’essai, même lors des tests sans l’appareil. Ils y voient une modification des voies auditives du cerveau (neuroplasticité) et suggèrent qu’elle s’est produite au-delà du tronc cérébral, peut-être dans les processus liés à l’attention, au sein du cortex auditif, puisque les mesures du tronc cérébral continuaient de se dégrader.

      “Furthermore, his binaural perception (spatial processing ability) improved throughout the trial period, even when not wearing the device ( Figure 3 ).”Discussion ; figure 3

    Ce que concluent les auteurs

    Chez cet enfant, le fonctionnement du nerf auditif et le traitement temporel des sons se sont dégradés avec le temps, alors qu’il détectait toujours normalement les sons faibles. Les auteurs relient ce déclin à une neuropathie axonale évolutive (axonopathie). Un système d’écoute à microphone déporté a amélioré sa compréhension de la parole et sa communication au quotidien. Les auteurs suggèrent qu’un usage prolongé a entraîné des changements dans le cerveau (neuroplasticité), qui ont amélioré son écoute même lorsqu’il ne portait pas l’appareil.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeAffirmation forte sur des changements cérébraux, tirée d’un seul cas sans témoin

      Le résumé indique que l’appareil « appeared to produce » (semblait produire) des changements neuroplastiques, mais la Discussion affirme qu’il les a « clearly » (clairement) produits. Avec un seul enfant et sans groupe de comparaison, l’amélioration observée plus tard sans l’appareil ne peut pas lui être attribuée avec certitude. D’autres explications, comme une familiarisation avec un test répété environ tous les 6 mois, ne sont pas discutées. Les auteurs reconnaissent toutefois qu’un cas unique impose la prudence et qu’aucun témoin apparié n’a été utilisé.

      “Clearly, sustained exposure to the acoustically enhanced signal provided by the device resulted in some form of neuroplastic change, but the mechanism is unclear.”Discussion ; limites de l’étude

    • Modérée« First to describe the mechanism » (premier à décrire le mécanisme) : une affirmation qui va au-delà des données

      L’article affirme être le premier à décrire le mécanisme des troubles de l’audition dans la CMT2C liée à TRPV4. Les données montrent, chez un seul enfant, une réponse du tronc cérébral qui diminue et un traitement temporel qui se dégrade, ce qui est compatible avec une atteinte du nerf. Mais les auteurs proposent eux-mêmes deux explications possibles (une perte de fibres nerveuses, ou des décharges nerveuses moins bien synchronisées) et ne les ont pas départagées. Les résultats d’un seul enfant ne peuvent pas montrer ce qui se passe dans la CMT2C en général.

      “This case report is the first to describe the mechanism (progressive axonopathy) underlying auditory dysfunction in TPRV4-linked Charcot-Marie-Tooth disease (type 2C).”Discussion

    • Modérée« No change in overall disease severity » (aucun changement de la sévérité globale) : une affirmation non mesurée, qui cadre mal avec l’histoire clinique

      Les auteurs affirment que son état général n’a pas changé pendant l’étude, et s’appuient sur ce point pour suggérer que les changements de l’audition peuvent révéler une progression cachée (infraclinique) de la maladie. Pourtant, aucune mesure de la sévérité globale de la maladie n’est rapportée. D’après l’histoire clinique, il a perdu la marche à 9 ans, donc pendant la période de l’étude, même si cette perte est attribuée à des rétractions récidivantes. Un examen des nerfs plus tardif, à 10 ans, a été fait en raison de crampes et de secousses musculaires (fasciculations) apparues récemment dans le bras gauche. L’idée que l’audition se soit dégradée pendant que le reste de la maladie restait stable est donc mal étayée.

      “he showed no discernible change in overall disease severity throughout the study period.”Description détaillée du cas ; note du tableau 1 ; Discussion

    • MineureStatistiques et compte rendu limités

      L’évolution dans le temps est testée par de simples corrélations sur l’ensemble des séances de test, et les méthodes statistiques ne sont pas décrites. Le résultat de la détection des silences est limite (p = 0,049) et ne concerne que l’oreille gauche. Le mot « significant » (significatif) est employé pour le déclin de la compréhension dans le bruit et pour le bénéfice de l’appareil, sans qu’aucun test ne soit rapporté. Les résultats de compréhension dans le bruit et ceux du questionnaire ne sont présentés que sous forme de figures, sans aucun chiffre dans le texte. Quant au questionnaire, il était rempli par l’enfant lui-même, pas en aveugle, et après seulement 4 semaines.

      “Speech perception testing (at fitting) showed a significant perceptual advantage when wearing the device.”Sections 2.3 à 2.5 ; figures 2 à 4

    • MineureContexte génétique et clinique succinct

      Le variant de TRPV4 a été trouvé grâce à un panel de gènes à visée diagnostique. L’article ne dit pas si ses parents ont été testés, ni si d’autres membres de la famille sont atteints. Il parle de CMT2C, alors que le garçon avait une arthrogrypose congénitale et une neuropathie surtout motrice, et que le variant est décrit comme déjà associé à la fois à la CMT2C et à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA). L’article n’aborde pas la place de sa maladie dans l’éventail des maladies liées à TRPV4 : on ne sait donc pas dans quelle mesure l’évolution de son audition vaut pour d’autres personnes atteintes de CMT2C.

      “identified a heterozygous c.947G>A (p. R316>H) pathogenic variant in exon 6 of the TRPV4 gene which has previously been associated with Charcot-Marie-Tooth disease (Type 2C) and scapuloperoneal spinal muscular atrophy”Description détaillée du cas

    • MineurePetites incohérences

      Le texte indique que les examens des nerfs ont été faits à 5 et 7 ans, mais le tableau 1 donne 4,5 ans, 7 ans et 10 ans. Le texte décrit le test des silences comme utilisant une salve de bruit de 500 ms, alors que la légende de la figure 2 parle d’une salve de bruit de 500 Hz. Le nom du gène est mal orthographié dans la Discussion (« TPRV4 », « TPR4 »), et le moment du retard de l’oreille gauche (« between the ninth year and 9 years and 5-month data points ») n’est pas clair. Ces incohérences ne changent pas les principaux résultats.

      “Nerve conduction studies and electromyography performed at 5 and 7 years of age (and repeated at 10 years of age due to upper limb symptoms)”Description détaillée du cas ; tableau 1 ; section 2.3 ; légende de la figure 2 ; Discussion

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le suivi longitudinal d’un enfant porteur du variant hétérozygote TRPV4 R316H, atteint d’une neuropathie axonale à prédominance motrice, a montré des seuils en audiométrie tonale normaux et stables, mais une baisse progressive de l’amplitude de l’onde V des potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral et une dégradation de la détection des silences (gap detection), compatibles avec une neuropathie auditive évolutive. La perception binaurale de la parole dans le bruit (sources spatialement séparées) s’est détériorée pendant les 18 premiers mois, puis s’est normalisée après l’adaptation d’un système de microphone déporté, avec une amélioration rapportée même lors des tests sans appareil. Les auteurs l’attribuent à la neuroplasticité, mais s’agissant d’un cas unique sans témoin, la cause de l’amélioration et sa généralisation à la CMT2C restent incertaines.

    Plus simple

    Cette étude a suivi l’audition d’un garçon atteint de CMT2C pendant 3 ans. Au test auditif habituel, il entendait normalement les sons faibles. Mais les enregistrements de son nerf auditif montraient des signaux de plus en plus faibles, et il avait de plus en plus de mal à distinguer la parole quand il y avait du bruit autour de lui. Cela suggère que le nerf auditif lui-même était touché. Un petit micro porté par son enseignant, qui envoyait sa voix directement à son oreille, l’a beaucoup aidé, et les chercheurs rapportent que son écoute dans le bruit s’est ensuite améliorée, même sans l’appareil. Comme il ne s’agit que d’un seul enfant, sans groupe de comparaison, on ne peut pas savoir avec certitude pourquoi il s’est amélioré, ni si ce serait pareil pour d’autres.

    Très simple

    Ce garçon entendait bien les sons, même tout doux. Mais le nerf qui porte les sons jusqu’à son cerveau a marché de moins en moins bien, un peu comme une ligne de téléphone qui se met à grésiller. Du coup, quand il y avait du bruit, les voix devenaient toutes brouillées. Un micro spécial, qui envoyait la voix de son maître ou de sa maîtresse directement dans son oreille, l’a aidé à comprendre. Mais ce n’est qu’un seul garçon, alors on ne sait pas si ça marcherait pareil pour tout le monde.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’étude suit dans le temps l’audition d’un enfant porteur d’un variant de TRPV4, décrit comme atteint de CMT2C, et teste une aide à l’écoute : elle touche donc directement aux troubles de l’audition dans la CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: Ce cas unique a été mesuré avec soin et suivi dans le temps, mais il ne porte que sur un patient, sans témoin. L’étude ne peut donc montrer ni ce qui a causé l’amélioration, ni à quel point ces troubles de l’audition sont fréquents dans la CMT2C.

    Financement et conflits d’intérêts

    G.R. a bénéficié du soutien de la Graeme Clark Chair in Audiology & Speech Science. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts. L’appareil utilisé est un système du commerce (Sonova AG, Phonak Roger) ; aucun financement par une entreprise n’est mentionné.

    PubMed 38610891 · DOI

20. #20Compte rendu détaillé seulementLettre à l’éditeur décrivant une seule patiente (cas clinique)

    Case of Charcot-Marie-Tooth Type 2C Due to a TRPV4 Gene Mutation With Isolated Sudomotor Autonomic Dysfunction

    Baker J, Kimpinski K · 2018 · Journal of clinical neuromuscular disease

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

    Chez au moins une personne atteinte de CMT2C, les nerfs qui commandent la transpiration étaient défaillants, alors que le contrôle de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle restait normal, et elle avait du mal à se rafraîchir. Ce cas isolé ne permet pas de dire combien de personnes atteintes de CMT2C sont concernées.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Lettre à l’éditeur décrivant une seule patiente (cas clinique)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une femme de 57 ans atteinte de CMT2C due à une mutation de TRPV4 (selon la synthèse, la mutation exacte n’est pas précisée). Elle a une parésie des cordes vocales et une trachéotomie, et a été examinée dans un laboratoire d’exploration du système nerveux autonome à London, en Ontario.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a réalisé un bilan standard des réflexes du système nerveux autonome : un test de la sudation à l’avant-bras, à la cuisse, à la jambe et au pied ; la réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde et à une manœuvre de Valsalva (expiration forcée contre une résistance) ; enfin, la fréquence cardiaque et la pression artérielle lors d’un test d’inclinaison tête haute (tilt test). Elle a ensuite cherché dans EMBASE, PubMed et Scopus des descriptions antérieures de troubles de la sudation ou du système nerveux autonome dans la CMT2C. Cette analyse repose sur une synthèse détaillée de la lettre, rédigée par un autre lecteur, et non sur la lettre elle-même.

    Ce qui a été trouvé

    • La production de sueur était très inférieure à la normale aux quatre endroits testés : 0,06 microlitre à l’avant-bras, 0,018 à la cuisse, 0,012 à la jambe et 0,042 au pied.

      “A 57-year-old woman with CMT2C had almost no measurable sweating at four body sites”Synthèse secondaire, résumé introductif et tableau « Test results »

    • Ses réflexes cardiaques et tensionnels étaient normaux. La variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde était de 14,1 battements par minute (valeur normale : au moins 6,2), le rapport de Valsalva était de 1,36 (valeur normale : au moins 1,30), et lors du test d’inclinaison, sa fréquence cardiaque a augmenté de 5,2 battements par minute, avec une variation de 1,8 mmHg de la pression systolique.

      “So the nerves that drive sweating were failing at every site tested, while the nerves controlling heart rate and blood pressure worked normally.”Synthèse secondaire, « Test results »

    • Sa plainte principale était une grande difficulté à réguler sa température, avec de fréquentes sensations de chaleur, une température élevée et une absence de transpiration.

      “She managed it herself with ice packs and by drinking large amounts of ice water.”Synthèse secondaire, « The patient »

    • La recherche bibliographique des auteurs n’a trouvé, dans la CMT2C, aucune description antérieure de troubles isolés de la sudation avec une surchauffe gênante.

      “Their literature search found no earlier report of isolated sweating dysfunction with troublesome overheating in CMT2C.”Synthèse secondaire, « What the authors say about why »

    • Comme explication possible, les auteurs font remarquer que TRPV4 s’active sous l’effet d’une chaleur modérée, et citent des études chez le rat qui le relient à la régulation de la température du corps.

      “The channel is activated by moderate warmth, between 24 and 42 degrees C, and animals lacking it have altered temperature sensing.”Synthèse secondaire, « What the authors say about why »

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs décrivent, chez une femme atteinte de CMT2C, une défaillance des nerfs qui commandent la sudation, alors que le contrôle de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle reste normal, et indiquent n’avoir trouvé aucune description antérieure de ce trouble. Ils suggèrent qu’il peut être lié au rôle de TRPV4 dans la perception de la chaleur et la régulation de la température du corps, un rôle surtout démontré chez les rongeurs.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne seule patiente

      Une seule personne ne permet pas de savoir à quel point les troubles de la sudation sont fréquents dans la CMT2C, ni de prouver que c’est la CMT2C qui les a causés.

      “One patient. Nothing shows how common this is in CMT2C.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeD’autres causes de sudation insuffisante non discutées

      Selon la synthèse, d’autres causes possibles, comme des médicaments, une autre maladie ou l’âge, n’ont pas été discutées : il n’est donc pas certain que le problème vienne de la CMT2C.

      “Other causes of reduced sweating, such as medication, other illness or age, are not discussed.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeAucune mesure directe des nerfs des glandes sudoripares ni de la température du corps

      Aucune biopsie de peau n’a permis de compter les petits nerfs qui vont aux glandes sudoripares, et aucune température corporelle n’a été relevée : ni l’atteinte des nerfs ni la surchauffe n’ont donc été mesurées directement.

      “No skin biopsy, sweat gland nerve count or body temperature measurements are reported.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineurePas de détails sur la mutation ni sur les examens des nerfs

      Selon la synthèse, la mutation précise de TRPV4, l’examen neurologique de la patiente et les résultats de ses examens des nerfs ne sont pas donnés, ce qui rend son cas difficile à comparer avec celui d’autres personnes atteintes de CMT2C.

      “It is a two-page letter, so her neurological examination and nerve test results are not given.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureUne explication fondée sur des études chez l’animal

      L’idée que le rôle de TRPV4 dans la régulation de la température explique ses symptômes vient de recherches chez les rongeurs. C’est une hypothèse raisonnable, pas un fait démontré chez l’humain.

      “The link to TRPV4's role in temperature sensing rests on rodent studies.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez une patiente atteinte de CMT2C liée à TRPV4, le test quantitatif de la sudation a montré une production de sueur nettement réduite aux quatre sites, alors que les réponses de la fréquence cardiaque à la respiration profonde et à la manœuvre de Valsalva, ainsi que la réponse au test d’inclinaison, étaient normales, ce qui indique une dysfonction sudomotrice isolée. Les auteurs proposent un lien avec le rôle de TRPV4, canal activé par la chaleur et impliqué dans la thermorégulation, en s’appuyant surtout sur des données obtenues chez les rongeurs. Ce cas unique montre que ce signe peut exister, sans en établir la fréquence ni la cause.

    Plus simple

    Des médecins ont testé les nerfs qui contrôlent la transpiration, le rythme cardiaque et la tension artérielle chez une femme atteinte de CMT2C. Elle ne produisait presque pas de sueur aux quatre endroits testés, mais les réponses de son cœur et de sa tension étaient normales. Elle avait beaucoup de mal à se rafraîchir. Les auteurs pensent que le canal TRPV4, qui réagit à la chaleur, peut être en cause, mais cette idée vient surtout d’études chez l’animal.

    Très simple

    Une femme atteinte de CMT2C ne transpirait presque pas, alors elle avait vite trop chaud, un peu comme une voiture dont le système de refroidissement ne marche pas. Les parties de son corps qui règlent les battements du cœur et la tension allaient bien. Comme il s’agit d’une seule personne, on ne sait pas combien de personnes atteintes de CMT2C ont ce problème.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article décrit une personne atteinte de CMT2C chez qui apparaît un problème absent, selon la synthèse, des listes habituelles de symptômes de la CMT2C : une sudation insuffisante avec surchauffe.

    Niveau de preuve 2/5: Un seul cas, dans une lettre de deux pages, lu ici uniquement à travers une synthèse secondaire : il montre que le problème peut exister, mais pas à quelle fréquence ni pourquoi.

    Financement et conflits d’intérêts

    Selon la synthèse, les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. Le financement n’est pas mentionné dans la synthèse.

    PubMed 29465618 · DOI

21. #21Compte rendu détaillé seulementCourte communication décrivant une seule famille

    Striking phenotypic variability in familial TRPV4-axonal neuropathy spectrum disorder

    Aharoni S, Harlalka G, Offiah A et al. · 2011 · American journal of medical genetics. Part A

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Dans cette famille, le même variant de TRPV4 a entraîné des formes de gravité très différente entre frères et sœurs : d’un enfant qui a eu besoin d’un tube pour respirer dès son plus jeune âge à un frère qui, à 14 ans, ne présente presque aucun signe. On ne sait pas si ce frère de 14 ans restera non atteint, car il était jeune et n’a pas eu d’examen des nerfs.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Courte communication décrivant une seule famille

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une famille d’origine juive ashkénaze et séfarade, vue en consultation en Israël et à Londres. Cinq de ses membres portent le variant TRPV4 c.943C>T (R315W) : la mère, âgée de 39 ans, et quatre enfants de 9, 11, 13 et 14 ans. Le père et un frère de 3 ans ne sont pas porteurs ; une petite sœur, encore nourrisson, n’a pas été testée.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé tous les exons codants et les sites d’épissage de TRPV4 chez le cas index, puis a testé les parents et quatre frères et sœurs par une technique utilisant une enzyme de restriction. Elle a examiné les membres de la famille, réalisé des examens des nerfs chez ceux qui étaient d’accord, relu les radiographies du thorax, du rachis et des membres à la recherche d’une dysplasie squelettique, et rassemblé les descriptions publiées de familles atteintes de neuropathie liée à TRPV4. Cette analyse s’appuie sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Chez les cinq porteurs du même variant R315W, l’atteinte allait d’une fillette avec une paralysie des deux cordes vocales et une trachéotomie à un frère de 14 ans qui fait du sport, avec une voix et une laryngoscopie normales.

      “Five members of one family carry the same R315W mutation and range from a child who needed a tracheostomy at birth to a 14-year-old who plays sport with no symptoms.”Synthèse secondaire, récapitulatif initial et tableau « The family, person by person »

    • L’atteinte des cordes vocales variait : le cas index et son frère de 11 ans avaient une paralysie des deux cordes vocales et avaient chacun eu une trachéotomie, l’enfant de 13 ans avait une corde paralysée et l’autre affaiblie, la mère avait la corde gauche affaiblie et la voix rauque depuis l’enfance, et l’adolescent de 14 ans avait des cordes vocales normales.

      “Normal voice and normal laryngoscopy.”Synthèse secondaire, tableau « The family, person by person »

    • On a d’abord pensé que le cas index avait une neuropathie purement motrice, mais quand les examens ont été refaits, la réponse sensitive de son nerf sural avait disparu : le diagnostic est donc devenu celui d’une neuropathie sensitivo-motrice. La mère avait elle aussi une neuropathie axonale sensitivo-motrice.

      “When her nerve tests were repeated, the sural sensory response had gone, and the diagnosis became a motor and sensory neuropathy.”Synthèse secondaire, « What changed over time »

    • Dans cette famille, la scoliose, les pieds bots et les rétractions ont été attribués à la faiblesse neuromusculaire, car les radiographies ne montraient pas de maladie osseuse primitive.

      “Scoliosis, clubfoot and contractures in this family come from nerve and muscle weakness. X-rays showed no primary bone disorder.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    • En s’appuyant sur la littérature, les auteurs indiquent que, sur 20 familles publiées atteintes de neuropathie liée à TRPV4, 16 (80 %) comptaient au moins une personne avec une paralysie des cordes vocales documentée, et qu’une absence de pénétrance avait été observée dans quatre familles.

      “At least one person had documented vocal cord paralysis in 16 of 20 published TRPV4 neuropathy families (80%).”Synthèse secondaire, « What the authors pull from the wider literature »

    • Les auteurs concluent que les familles devraient être informées, lors du conseil génétique, de la grande variabilité de la gravité et de la possibilité qu’un porteur reste en bonne santé, et que TRPV4 devrait être le premier gène analysé devant une neuropathie axonale surtout motrice avec paralysie des cordes vocales.

      “Families should be counselled about both the wide range of severity and the possibility that a carrier stays well.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    Ce que concluent les auteurs

    Un même variant de TRPV4 peut entraîner des formes de gravité très différente, même entre frères et sœurs, et un porteur peut rester en bonne santé. Dans cette famille, les problèmes du squelette venaient de la faiblesse et non d’une maladie des os. Les auteurs recommandent d’analyser TRPV4 en premier devant une neuropathie axonale surtout motrice avec paralysie des cordes vocales, et d’informer les familles, lors du conseil génétique, de la variabilité de la gravité.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureLe porteur asymptomatique n’a pas eu d’examen des nerfs

      L’idée qu’un porteur puisse rester en bonne santé repose en grande partie sur le frère de 14 ans. Il a été examiné et sa laryngoscopie était normale, mais il a refusé les examens des nerfs, ses réflexes achilléens étaient difficiles à obtenir et il est jeune : une atteinte légère ou plus tardive ne peut donc pas être exclue.

      “The symptom-free carrier was 14 and declined nerve testing, so mild or later disease cannot be ruled out.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeD’autres porteurs ont refusé les examens des nerfs et de l’audition

      Deux frères atteints ont eux aussi refusé les examens des nerfs, et la famille a refusé les tests auditifs : l’affirmation selon laquelle personne dans la famille n’a signalé de perte auditive ne repose donc que sur ce que chacun a déclaré.

      “Two affected brothers also declined nerve testing, and the family declined hearing tests.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeLe chiffre de 80 % concerne des familles, pas des personnes

      Il compte les familles où au moins une personne a une paralysie des cordes vocales, et non le risque, pour un porteur donné, d’en développer une. Les familles qui présentent ce signe ont peut-être aussi plus de chances d’être repérées et publiées.

      “The 80% figure counts families with at least one affected member.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUne famille, cinq porteurs

      Les recommandations générales sur le conseil génétique et les tests sont tirées d’une seule famille, complétée par une revue de la littérature.

      “One family and five carriers.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureDes apparentés à la voix rauque jamais examinés

      Quatre apparentés du côté maternel étaient décrits comme ayant la voix rauque, mais ils n’ont été ni examinés ni testés : on ne connaît donc pas le nombre réel de porteurs dans la famille.

      “None was available for examination.”Synthèse secondaire, tableau « The family, person by person »

    • MineureRadiographies de la mère non disponibles

      La conclusion qu’il n’y avait pas de maladie osseuse primitive n’a pas pu être vérifiée chez la mère.

      “The mother's x-rays were not available.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Le père et un frère de 3 ans, qui ne sont pas porteurs du variant, sont décrits comme non atteints. Le porteur asymptomatique, un frère de 14 ans, a été examiné (examen normal en dehors de réflexes achilléens difficiles à obtenir, avec une voix et une laryngoscopie normales), mais il a refusé l’étude de la conduction nerveuse. Quatre apparentés du côté maternel, décrits comme ayant la voix rauque, n’ont pas été examinés. Citation : « The symptom-free carrier was 14 and declined nerve testing, so mild or later disease cannot be ruled out. » (Le porteur asymptomatique avait 14 ans et a refusé les examens des nerfs : une atteinte légère ou plus tardive ne peut donc pas être exclue.)

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une même famille, cinq porteurs hétérozygotes du variant R315W de TRPV4, situé dans le domaine à répétitions ankyrine, présentaient une variabilité intrafamiliale frappante, allant d’une paralysie bilatérale des plis vocaux nécessitant une trachéotomie à un adolescent de 14 ans à l’examen pratiquement normal, ce qui est compatible avec une expressivité variable et peut-être une pénétrance réduite. Chez le cas index, le phénotype a évolué d’une neuropathie axonale motrice vers une neuropathie axonale sensitivo-motrice lorsque les examens ont été répétés, et les déformations squelettiques ont été attribuées à la faiblesse plutôt qu’à une dysplasie primitive. L’absence de pénétrance n’est pas fermement établie dans cette famille, car le porteur apparemment non atteint était jeune et a refusé l’étude de la conduction nerveuse.

    Plus simple

    Dans une même famille, cinq personnes portent la même modification de TRPV4, R315W, mais elles sont touchées de façon très différente. Deux enfants ont eu besoin d’un tube dans le cou pour respirer, parce que leurs cordes vocales ne bougeaient pas, alors qu’un frère de 14 ans fait du sport et a eu un examen presque normal. Il n’a pas eu d’examen des nerfs et il est encore jeune : on n’est donc pas sûr qu’il restera non atteint. Les auteurs disent que les familles devraient savoir que la gravité peut beaucoup varier.

    Très simple

    On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans cette famille, toutes les personnes qui ont la même porte abîmée ont été touchées différemment : certains enfants ont eu besoin d’aide pour respirer, alors qu’un frère fait du sport et semble aller bien pour l’instant. Les médecins ne peuvent pas encore prévoir qui sera plus ou moins touché.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article décrit une famille atteinte de neuropathie axonale liée à TRPV4 avec paralysie des cordes vocales ; il illustre directement la variabilité et la possible pénétrance réduite, deux questions importantes pour les personnes atteintes de CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: Une courte communication sur une seule famille, dans laquelle plusieurs porteurs ont refusé les examens des nerfs, et lue ici uniquement à travers une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    D’après la synthèse, les travaux ont été financés par la Muscular Dystrophy Campaign et la St George’s Charitable Foundation. La synthèse ne mentionne pas les conflits d’intérêts.

    PubMed 22065612 · DOI

22. #22Résumé seulementRevue (article de synthèse)

    TRPV4 axonal neuropathy spectrum disorder

    McEntagart M · 2012 · Journal of clinical neuroscience: official journal of the Neurosurgical Society of Australasia

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue décrit la neuropathie liée à TRPV4 comme touchant surtout les nerfs moteurs, souvent avec une faiblesse des cordes vocales, et parfois avec une perte auditive et des envies pressantes d’uriner. Elle note que la sévérité varie et que certaines personnes porteuses d’une modification de TRPV4 peuvent ne pas présenter la maladie.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue (article de synthèse)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une revue du spectre des neuropathies axonales liées à TRPV4, de leur chevauchement avec les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 et de l’effet des mutations sur le canal.

    Ce qui a été fait

    L’auteur a passé en revue les signes cliniques du spectre des neuropathies liées à TRPV4, les formes de chevauchement, récemment identifiées, qui associent neuropathie et dysplasie squelettique, et les connaissances sur la façon dont les mutations de TRPV4 modifient le fonctionnement du canal. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Le spectre des neuropathies liées à TRPV4 correspond surtout à une neuropathie axonale motrice, souvent associée à une paralysie des cordes vocales, et parfois à une surdité neurosensorielle, à des urgences mictionnelles (envies pressantes d’uriner) et à une incontinence.

      “a predominantly motor axonal peripheral neuropathy, frequently in association with vocal cord paralysis, and occasionally accompanied by sensorineural hearing loss and bladder urgency and incontinence.”Résumé

    • Ces maladies se transmettent sur un mode dominant, leur sévérité varie, et elles ne se manifestent pas toujours chez les personnes porteuses de la mutation (pénétrance réduite).

      “These disorders show autosomal dominant inheritance, variable disease expression and reduced disease penetrance.”Résumé

    • La revue traite aussi des maladies qui associent neuropathie et dysplasie squelettique, et de ce que l’on savait alors de l’effet des mutations sur le fonctionnement du canal.

      “This article reviews the clinical features of the neuropathy spectrum, the emerging neuropathy/skeletal dysplasia overlap disorders and the present knowledge of the impact of mutations in this gene on channel function.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les neuropathies liées à TRPV4 forment un spectre de neuropathies axonales surtout motrices, à transmission dominante, souvent accompagnées d’une paralysie des cordes vocales. Leur expression est variable, leur pénétrance réduite, et elles se chevauchent avec les dysplasies squelettiques liées à TRPV4. La fonction biologique du canal était décrite comme incertaine.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas voir quelles études appuient des affirmations comme la pénétrance réduite, ni à quelle fréquence chaque signe apparaît. En tant que revue, l’article ne présente aucune donnée nouvelle, et le résumé décrit la fonction biologique du canal comme incertaine à l’époque.

      “TRPV4 encodes a calcium-permeable non-selective cation channel of uncertain biological function.”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue caractérise le spectre des neuropathies axonales liées à TRPV4 comme une neuropathie axonale à prédominance motrice, de transmission autosomique dominante, avec une expressivité variable et une pénétrance réduite. Cette neuropathie est fréquemment associée à une paralysie des cordes vocales, et parfois à une surdité neurosensorielle, à une urgenturie et à une incontinence urinaire. La revue aborde aussi les syndromes de chevauchement entre neuropathie et dysplasie squelettique et les effets des mutations sur la fonction du canal. Les données sur lesquelles elle s’appuie ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur les maladies des nerfs dues à des modifications de TRPV4, qui affaiblissent surtout les muscles en abîmant les nerfs moteurs. Beaucoup de personnes ont aussi des cordes vocales faibles ou paralysées, et certaines ont une perte auditive ou des envies pressantes d’uriner. La maladie se transmet de parent à enfant, sa sévérité varie, et certaines personnes porteuses de la modification peuvent ne présenter que peu de signes, voire aucun.

    Très simple

    Un changement dans le gène TRPV4 peut affaiblir les nerfs qui commandent les muscles et la voix. Il peut se transmettre dans une famille, et la maladie peut être forte chez une personne et se voir à peine chez une autre.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: C’est une revue consacrée directement à la neuropathie liée à TRPV4, la maladie dont la CMT2C fait partie ; elle en couvre les signes, la transmission et la pénétrance.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs au lieu d’apporter de nouvelles données.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ni le financement ni les liens d’intérêts ne sont indiqués dans le résumé.

    PubMed 22617546 · DOI

23. #23Résumé seulementÉtude familiale avec exclusion de liaison génétique

    Charcot-Marie-Tooth disease type 2C: a distinct genetic entity. Clinical and molecular characterization of the first European family

    Santoro L, Manganelli F, Di Maio L et al. · 2002 · Neuromuscular disorders: NMD

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans cette famille, la gravité de l’atteinte des cordes vocales n’allait pas de pair avec la faiblesse des bras et des jambes, et les personnes dont les membres étaient les plus faibles avaient peu de symptômes respiratoires. Le résumé montre que la CMT2C était une maladie distincte des autres types de CMT2 connus à l’époque.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale avec exclusion de liaison génétique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille présentée comme la première famille européenne atteinte de CMT2C. Le résumé ne précise pas combien de membres de la famille ont été étudiés.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont décrit les signes cliniques de la famille et vérifié si la maladie était liée aux régions génétiques connues des CMT2A, B, D, E et F et de la neuronopathie motrice héréditaire distale de type VII. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Dans cette famille, la maladie n’était liée à aucune des régions génétiques de CMT2 connues à l’époque, ni à la région de la neuronopathie motrice héréditaire distale de type VII.

      “Genetic analysis excluded linkage to locus of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A, B, D, E and F, and to locus of distal hereditary motor neuronopathy type VII.”Résumé

    • La plupart des personnes qui avaient hérité de la maladie en présentaient les signes, la sévérité variait, et la faiblesse des membres semblait la plus sévère dans la plus jeune génération.

      “In this family the disease has high penetrance, variable severity and apparently the most severe limb muscle involvement in the youngest generation.”Résumé

    • La paralysie des cordes vocales n’était pas liée au degré de faiblesse des membres, et les personnes dont l’atteinte musculaire était la plus sévère avaient peu ou pas de symptômes respiratoires.

      “Vocal cord paralysis is unrelated to the degree of muscular weakness and patients with the most severe muscle involvement have absent or minimal respiratory symptoms.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La CMT2C se distingue des CMT2A, B, D, E et F sur le plan clinique et génétique, et elle n’est pas causée par le même gène que la neuronopathie motrice héréditaire distale de type VII.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne précise ni le nombre d’apparentés étudiés, ni la façon dont ils ont été classés atteints ou non atteints, ni les scores de liaison. Les affirmations d’une pénétrance élevée et d’une maladie plus sévère dans la plus jeune génération ne peuvent pas être vérifiées, et le mot « apparently » (apparemment) montre que les auteurs restaient prudents sur le second point.

      “apparently the most severe limb muscle involvement in the youngest generation”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Impossible à évaluer : le résumé fait état d’une pénétrance élevée, mais ne dit pas si les apparentés ont été examinés par un neurologue ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans la première famille européenne rapportée avec une CMT2C, une liaison avec les loci CMT2A, B, D, E et F et avec le locus de la neuronopathie motrice héréditaire distale de type VII a été exclue, ce qui plaide pour faire de la CMT2C une entité génétiquement distincte. La maladie montrait une pénétrance élevée et une expressivité variable, avec une atteinte des membres apparemment plus sévère dans la plus jeune génération, et la paralysie des plis vocaux n’était pas corrélée à la faiblesse des membres. La taille de la famille et les méthodes d’évaluation ne figurent pas dans le résumé.

    Plus simple

    Des médecins ont décrit la première famille européenne connue atteinte de CMT2C, un type de CMT qui peut toucher les cordes vocales et les muscles respiratoires. Les tests génétiques ont montré que la maladie n’était liée à aucune des régions génétiques de CMT2 connues à l’époque : il s’agissait donc d’une maladie distincte. La plupart des personnes qui en avaient hérité en présentaient des signes, la sévérité variait, et la faiblesse des cordes vocales d’une personne n’allait pas de pair avec celle de ses bras et de ses jambes.

    Très simple

    Dans une famille, beaucoup de personnes avaient la CMT2C, et la maladie touchait chacune d’elles différemment. Certaines avaient une voix faible parce que leurs cordes vocales bougeaient mal, même quand leurs bras et leurs jambes n’étaient pas très faibles. Pour d’autres, c’était l’inverse.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: L’article décrit une famille atteinte de CMT2C, notamment les liens entre les atteintes des cordes vocales, de la respiration et des membres.

    Niveau de preuve 1/5: L’article est noté 1 car seul le résumé était disponible : la taille de la famille, les méthodes d’examen et les données de liaison n’ont pas pu être vérifiées.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 12062259 · DOI

24. #24Résumé seulementThèse de doctorat : analyse de liaison génétique et découverte d’un gène dans des familles, avec des études sur cellules et sur œufs de grenouille

    Clinical, laboratory, and genetic studies of families with Charcot-Marie-Tooth type 2C disease

    Landoure G · 2011 · University College London (University of London)

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette thèse décrit les travaux qui ont relié la CMT2C, dans des familles, à des variants du gène TRPV4, dont R269C et R269H. Dans des cellules de laboratoire, ces variants rendaient le canal plus actif et plus nocif pour les cellules.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Thèse de doctorat : analyse de liaison génétique et découverte d’un gène dans des familles, avec des études sur cellules et sur œufs de grenouille

    Qui ou quoi a été étudié

    Cinq familles sans lien de parenté atteintes de CMT2C, plus de 200 témoins, et des variants de TRPV4 exprimés dans des cellules HEK293 et des ovocytes de xénope (œufs de grenouille). Le résumé ne donne pas le nombre de personnes étudiées.

    Ce qui a été fait

    L’auteur a réalisé une analyse de liaison et un génotypage de SNP dans les familles, séquencé tous les gènes de la région liée du chromosome 12, puis testé les variants R269C et R269H dans des cellules HEK293 et des ovocytes de xénope, et positionné les mutations sur la structure du domaine à répétitions ankyrine. Cette analyse ne repose que sur le résumé de la thèse : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Deux des cinq familles présentaient une liaison significative avec la région chromosomique 12q24.11, et cette région a été exclue dans une autre famille, ce qui suggère que la CMT2C peut avoir plus d’une cause génétique.

      “We studied five unrelated families with CMT2C, of which two showed significant linkage to chromosome 12q24.11.”Résumé

    • Le séquençage a révélé les mutations R269C et R269H de TRPV4 dans deux familles, toutes deux absentes chez plus de 200 témoins. R186Q, R232C et un variant de signification incertaine (D584N) ont été trouvés par la suite.

      “two heterozygous missense mutations were identified in the transient receptor potential, subfamily V, member 4 (TRPV4), at positions c.805C>T and c.806G>A in two families, predicting the amino acid substitutions R269C and R269H, respectively.”Résumé

    • Dans les cellules HEK293 et les œufs de grenouille, R269C et R269H atteignaient normalement la surface de la cellule, mais augmentaient la toxicité cellulaire et les courants passant par le canal, par rapport au canal normal. Les mutations de neuropathie se situaient sur la face du domaine à répétitions ankyrine opposée à celle des mutations de dysplasie squelettique.

      “R269C and R269H TRPV4 trafficked normally to the cell surface, but caused increased cell toxicity and increased constitutive and activated channel currents compared to wild-type TRPV4.”Résumé, seconde partie

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 provoquent une maladie dégénérative des nerfs périphériques, et des mutations différentes de ce canal entraînent des maladies étonnamment différentes.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : il est donc impossible de vérifier combien de personnes ont été étudiées, comment les apparentés ont été classés atteints ou non atteints, quels étaient les scores de liaison ou comment les expériences sur cellules ont été menées. Les tests du canal ont utilisé des cellules HEK293 et des œufs de grenouille (ovocytes de xénope), et non des cellules nerveuses. Il s’agit d’une thèse de doctorat et non d’un article publié dans une revue.

      “When expressed in HEK293 cells and Xenopus oocytes”Résumé, seconde partie

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce point ne peut pas être évalué : le résumé ne dit pas comment les membres des familles ont été classés atteints ou non atteints, ni s’ils ont été examinés ou ont passé des examens des nerfs.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    La liaison de deux des cinq familles CMT2C à la région 12q24.11, puis le séquençage de l’intervalle, ont permis d’identifier les mutations faux-sens hétérozygotes R269C et R269H de TRPV4 ; R186Q, R232C et un variant de signification incertaine (D584N) ont été trouvés ensuite. Le locus a été exclu dans une famille, ce qui indique une hétérogénéité génétique. Les résidus en cause dans la neuropathie se situent dans le domaine à répétitions ankyrine N-terminal intracellulaire, sur la face opposée à celle des mutations de dysplasie squelettique. R269C et R269H présentaient un adressage normal mais augmentaient la cytotoxicité ainsi que les courants constitutifs et activés, ce qui est compatible avec un gain de fonction. Les méthodes et les données ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

    Plus simple

    Ce travail de thèse a porté sur cinq familles atteintes de CMT2C. Dans deux d’entre elles, la maladie a été reliée à un segment du chromosome 12, où des variants du gène TRPV4 ont été trouvés. Dans une autre famille, la maladie n’était pas liée à cette région : la CMT2C peut donc avoir plus d’une cause. Dans des cellules cultivées en laboratoire, deux des variants de TRPV4 faisaient passer plus de courant par le canal et abîmaient les cellules. Sur une partie de la protéine, les variants responsables de la maladie des nerfs se trouvaient d’un côté, et ceux qui causent une maladie des os, d’un autre côté.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Grâce à ces recherches, on a découvert que, dans certaines familles atteintes de CMT2C, la porte a un petit défaut. Dans des cellules de laboratoire, la porte détraquée laissait passer plus de calcium que d’habitude et abîmait les cellules. Dans une famille, la maladie ne semblait pas venir de cette porte.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: La thèse décrit les travaux qui ont identifié TRPV4 comme une cause de CMT2C dans des familles, ainsi que l’effet des variants R269C et R269H sur le canal.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible : les données familiales, les scores de liaison et les méthodes de laboratoire n’ont donc pas pu être vérifiés ; il s’agit en outre d’une thèse et non d’un article publié dans une revue.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le résumé ne mentionne ni financement ni conflit d’intérêts.

25. #25Résumé seulementDescription clinique de deux familles, avec une exclusion de liaison génétique dans l’une d’elles

    Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis

    Dyck PJ, Litchy WJ, Minnerath S et al. · 1994 · Annals of Neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée · 1 mineure

    C’est l’article qui a nommé pour la première fois la maladie aujourd’hui appelée CMT2C. Il décrivait une faiblesse des membres, des cordes vocales et des muscles respiratoires, très variable d’une personne à l’autre, et une perte de sensibilité que les personnes ne remarquaient pas elles-mêmes.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Description clinique de deux familles, avec une exclusion de liaison génétique dans l’une d’elles

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article porte sur deux familles (ou lignées) atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs. Le résumé ne précise pas le nombre de personnes examinées.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont décrit les symptômes, les signes à l’examen et les résultats des examens des nerfs dans deux familles, et ont nommé la maladie HMSN IIc (aujourd’hui appelée CMT2C). Dans une grande famille, ils ont vérifié si la maladie était liée aux régions génétiques connues pour les HMSN IA et IB. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • La maladie se transmettait sur un mode dominant et provoquait, à des degrés variables, une faiblesse des membres, des cordes vocales et des muscles situés entre les côtes.

      “an autosomal dominant inherited disorder characterized by a variable degree of muscle weakness of limbs, vocal cords, and intercostal muscles and by asymptomatic sensory loss”Résumé

    • Les auteurs ont constaté une perte de sensibilité que les personnes n’avaient pas remarquée elles-mêmes : elle a donc été repérée par l’examen ou par des tests, et non en interrogeant les patients.

      “asymptomatic sensory loss”Résumé

    • Chez les personnes sévèrement atteintes, la maladie commençait dans la petite enfance ou l’enfance, et l’insuffisance respiratoire raccourcissait leur vie.

      “Life expectancy in severely affected patients is shortened because of respiratory failure.”Résumé

    • Les vitesses de conduction nerveuse étaient normales : les auteurs l’ont donc classée parmi les neuropathies axonales de type 2 et lui ont donné le nom de HMSN IIc.

      “Because nerve conduction velocities are normal and it is an inherited axonal neuropathy, we classify the disorder as a variety of hereditary motor and sensory neuropathy type II (HMSN II) (HMSN IIc).”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Il s’agit d’un type distinct de neuropathie axonale héréditaire (HMSN IIc), différent des formes HMSN IA et IB, ce qui s’ajoute aux données indiquant que la neuropathie de type II a plusieurs causes différentes.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne dit pas combien de personnes ont été étudiées, combien étaient sévèrement atteintes, ni comment on a décidé quels apparentés étaient atteints ou non. L’affirmation sur la réduction de l’espérance de vie ne peut pas être vérifiée, et elle concerne des personnes sévèrement atteintes de deux familles en 1994, pas toutes les personnes atteintes de CMT2C.

      “Life expectancy in severely affected patients is shortened because of respiratory failure.”Résumé

    • MineureÉcrit avant la découverte du gène

      L’article est antérieur à la découverte, en 2010, du rôle des variants de TRPV4 dans cette maladie : il ne peut donc pas dire quelle modification génétique portaient ces familles. Ce sont des articles ultérieurs, et non celui-ci, qui relient la HMSN IIC à TRPV4.

      “no linkage to DNA markers known to map near the HMSN IA locus on chromosome 17p or the HMSN IB locus on chromosome 1q was demonstrated”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    En partie visible : le résumé mentionne une « asymptomatic sensory loss » (perte de sensibilité sans symptôme), qui ne peut être découverte qu’en examinant ou en testant les personnes, ainsi que des vitesses de conduction nerveuse normales, ce qui montre que des examens des nerfs ont été faits. Il ne dit pas si tous les apparentés ont été examinés.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dyck et ses collègues ont décrit deux familles à transmission autosomique dominante atteintes d’une neuropathie héréditaire sensitivo-motrice axonale, caractérisée par une faiblesse variable des membres, des cordes vocales et des muscles intercostaux, une perte sensitive asymptomatique, un début dans la petite enfance ou l’enfance dans les formes sévères, et une espérance de vie réduite par l’insuffisance respiratoire chez les patients sévèrement atteints. Des vitesses de conduction normales la plaçaient parmi les HMSN II, et ils l’ont désignée sous le nom de HMSN IIc. Aucune liaison aux loci HMSN IA (17p) et IB (1q) n’a été démontrée dans une grande famille.

    Plus simple

    Cet article de 1994 est la première description de la maladie aujourd’hui appelée CMT2C. Dans deux familles, elle provoquait une faiblesse des bras et des jambes, des cordes vocales et des muscles qui servent à respirer, avec une sévérité très variable d’une personne à l’autre. Certaines personnes avaient perdu de la sensibilité sans s’en rendre compte. Chez les plus sévèrement atteintes, la maladie commençait dans l’enfance, et l’insuffisance respiratoire raccourcissait leur vie. La vitesse des signaux nerveux était normale, ce qui montrait que les fibres nerveuses elles-mêmes (les axones) étaient touchées : les auteurs l’ont donc appelée HMSN IIc.

    Très simple

    C’est le premier article sur la CMT2C. Des médecins ont rencontré deux familles dans lesquelles la maladie affaiblissait les bras, les jambes, la voix et les muscles de la respiration, plus chez certaines personnes que chez d’autres. Certaines personnes avaient perdu un peu de sensibilité sans le savoir, comme un détecteur de fumée dont la pile s’use sans faire de bruit : seul un test permet de s’en apercevoir.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: C’est l’article qui a décrit et nommé pour la première fois la HMSN IIc, la maladie aujourd’hui appelée CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible : la taille des familles, la façon dont les personnes ont été examinées et les données de liaison n’ont pas pu être vérifiées.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 8179305 · DOI

26. #26Résumé seulementObservation familiale

    Varying occurrence of vocal cord paralysis in a family with autosomal dominant hereditary motor and sensory neuropathy

    Donaghy M, Kennett R · 1999 · Journal of Neurology

    Pertinence 5/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée · 1 mineure

    Dans cette famille, deux proches qui n’avaient absolument aucun symptôme avaient la neuropathie quand on a examiné leurs nerfs. C’est un exemple précoce qui montre que « sans symptômes » ne veut pas dire « non atteint ».

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Observation familiale

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une famille britannique blanche : une personne présentant des symptômes, sa mère et sa sœur.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent un membre de la famille chez qui une paralysie des cordes vocales est apparue à 41 ans, et ont fait passer une étude de la conduction nerveuse à la mère et à la sœur, alors qu’elles n’avaient aucun symptôme. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées en détail.

    Ce qui a été trouvé

    • Chez un membre de la famille, une paralysie des cordes vocales (paralysie du nerf laryngé récurrent) est apparue à 41 ans, après 4 ans de symptômes de neuropathie, avec en plus une paralysie de l’un des nerfs qui font bouger l’œil.

      “developed a recurrent laryngeal nerve palsy at the age of 41 years, in addition to 4 years of symptomatic polyneuropathy and an abducens nerve palsy”Résumé

    • La mère et la sœur n’avaient aucun symptôme, mais l’examen des nerfs a montré qu’elles avaient elles aussi la neuropathie.

      “Neither of the other family members (the mother and sister) with electrophysiologically confirmed polyneuropathy had any neuropathic symptoms in the limbs or laryngeal or respiratory muscle involvement.”Résumé

    • Selon les auteurs, cela montre l’intérêt d’examiner les proches parents et de leur faire passer un examen des nerfs, plutôt que de se fier aux symptômes qu’ils signalent ou non.

      “The discovery of asymptomatic family members attests to the diagnostic value of clinical and electrophysiological study of first-degree relatives”Résumé

    • Contrairement aux deux familles décrites auparavant, les problèmes de cordes vocales ont commencé ici à l’âge adulte, et non au cours des vingt premières années de vie.

      “This family differs from the two previously reported pedigrees in which laryngeal or diaphragm weakness had commenced within the first two decades.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Il s’agit de la deuxième description de HMSN de type IIC. L’atteinte laryngée peut commencer à l’âge adulte, et des apparentés sans symptômes peuvent tout de même avoir la neuropathie : les apparentés au premier degré devraient donc bénéficier d’un examen clinique et d’un examen des nerfs.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : les résultats de l’examen clinique, les valeurs des examens des nerfs et l’arbre généalogique ne peuvent donc pas être vérifiés.

    • MineureAucun test génétique n’était possible en 1999

      Le diagnostic de HMSN IIC repose sur le tableau clinique, car TRPV4 n’avait pas encore été découvert. Cet article ne confirme pas que la famille porte un variant de TRPV4, et les auteurs disent seulement qu’une transmission dominante est « likely » (probable).

      “An autosomal dominant pattern of inheritance is likely.”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Examinées et testées : la mère et la sœur n’avaient aucun symptôme, mais ont passé une étude de la conduction nerveuse, qui a confirmé une polyneuropathie. Citation : « the mother and sister with electrophysiologically confirmed polyneuropathy » (la mère et la sœur, chez qui une polyneuropathie a été confirmée par l’électrophysiologie).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une famille britannique atteinte de HMSN axonale à transmission autosomique dominante, le cas index a présenté à 41 ans une paralysie du nerf laryngé récurrent associée à une paralysie du nerf abducens, tandis que la mère et la sœur avaient une polyneuropathie asymptomatique confirmée par l’électrophysiologie. Les auteurs y voient la deuxième famille de HMSN IIC décrite, remarquable par une atteinte laryngée de début adulte, et plaident pour un dépistage clinique et électrophysiologique des apparentés au premier degré. Aucune confirmation moléculaire n’était disponible.

    Plus simple

    Des médecins décrivent une famille britannique dans laquelle une personne a perdu à 41 ans l’usage d’un nerf des cordes vocales, après 4 ans de symptômes liés aux nerfs dans les bras et les jambes. Sa mère et sa sœur se sentaient parfaitement bien, mais des examens des nerfs (qui mesurent la façon dont les signaux circulent le long des nerfs) ont montré qu’elles avaient la même maladie des nerfs. Les médecins en ont conclu qu’il faudrait examiner et tester les proches parents, car se sentir bien ne prouve pas qu’on n’est pas atteint.

    Très simple

    Dans une famille, une personne avait une voix faible à cause d’une maladie des nerfs héréditaire, probablement la CMT2C. Sa maman et sa sœur se sentaient bien, mais un examen des nerfs a montré qu’elles l’avaient aussi. C’est comme une voiture qui roule bien, mais dont la révision révèle quand même un défaut.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 5/5: C’est l’une des toutes premières descriptions d’une famille atteinte de CMT2C, et elle montre directement des apparentés qui se sentaient bien mais chez qui les examens ont révélé la neuropathie.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible, et il s’agit d’une seule petite famille, sans confirmation génétique.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 10463355 · DOI

27. #27Texte intégralÉtude de criblage génétique d’une cohorte de patients, avec analyse de la ségrégation familiale, témoins de la population générale et quelques vérifications au laboratoire

    Comprehensive analysis of the TRPV4 gene in a large series of inherited neuropathies and controls

    Fawcett KA, Murphy SM, Polke JM et al. · 2012 · Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 4/5Limites : 3 modérées · 4 mineures

    Dans ce grand groupe étudié au Royaume-Uni, les modifications de TRPV4 étaient une cause rare de CMT axonale et de neuropathie motrice, et certains variants rares de TRPV4 se sont révélés sans conséquence. Les auteurs insistent : un nouveau variant de TRPV4 doit être soigneusement vérifié avant d’être présenté comme la cause de la neuropathie d’une personne.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de criblage génétique d’une cohorte de patients, avec analyse de la ségrégation familiale, témoins de la population générale et quelques vérifications au laboratoire

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 422 patients sans lien de parenté atteints d’une neuropathie héréditaire, suivis dans un centre spécialisé de Londres ou adressés par d’autres centres du Royaume-Uni. Chez tous, l’analyse des gènes le plus souvent en cause était revenue négative. L’article les répartit en 271 patients atteints de CMT axonale (CMT2) et 151 atteints de neuropathie motrice héréditaire distale (dHMN) ; 368 étaient britanniques, les autres venaient d’Extrême-Orient, du Pakistan, d’Inde et d’autres pays européens. S’y ajoutent au moins 345 témoins de la population générale, issus de la cohorte de naissance britannique de 1958, ainsi que des témoins pakistanais. L’étude inclut aussi des apparentés de quatre porteurs de variants, et des cellules dérivées du sang (lymphoblastes) d’un patient et d’un témoin.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont séquencé, chez chaque patient, les parties du gène TRPV4 qui codent la protéine. Chaque nouveau variant a ensuite été recherché chez des témoins sains et, quand c’était possible, chez des apparentés, puis évalué avec cinq logiciels de prédiction. Pour un variant qui introduit un signal d’arrêt prématuré (Y567X), ils ont mesuré l’ARN et la protéine TRPV4 dans les cellules sanguines du patient.

    Ce qui a été trouvé

    • L’étude a mis en évidence cinq nouveaux variants de TRPV4, absents chez les témoins : G20R, E218K, N302Y, Y567X et T701I.

      “13 missense and nonsense variants were identified, of which five were novel and absent from controls (G20R, E218K, N302Y, Y567X and T701I).”Résumé, Résultats

    • Seuls trois d’entre eux (G20R, N302Y et T701I) ont été jugés susceptibles de causer la maladie : dans cette cohorte, les modifications de TRPV4 expliquaient donc moins de 1 % des cas de CMT2 et de dHMN.

      “In this comprehensive analysis of the TRPV4 gene, we identified mutations in <1% of patients with CMT2/dHMN.”Résumé, Conclusions

    • G20R a été retrouvé chez une femme atteinte de dHMN et chez son père, asymptomatique et de force musculaire normale, mais qui présentait quelques anomalies à l’EMG. Les auteurs suggèrent que ce variant peut provoquer une maladie de sévérité variable, mais cela reste incertain.

      “G20R was detected in a patient with dHMN and her asymptomatic father and is possibly pathogenic with variable expressivity.”Résumé, Résultats

    • Y567X, qui raccourcit la protéine, se transmettait avec une CMT2 sévère dans une famille où l’on trouvait aussi une modification du gène MFN2. L’ARN défectueux était bien détruit, et pourtant la quantité de protéine TRPV4 dans les cellules sanguines paraissait normale. Les auteurs ont donc jugé que ce variant avait peu de chances de causer la maladie, et ils en ont conclu que la perte d’une copie fonctionnelle de TRPV4 (haploinsuffisance) ne suffit pas à provoquer une neuropathie.

      “Although Y567X caused nonsense mediated mRNA decay, the amount of TRPV4 protein on western blotting of patient lymphoblasts was no different to control. Y567X is therefore unlikely to be pathogenic.”Résumé, Résultats

    • Les variants rares de TRPV4, y compris ceux qui raccourcissent la protéine, ne sont pas toujours nocifs. Certains ont été retrouvés chez un témoin sain, ou ne se transmettaient pas avec la maladie dans la famille.

      “this study demonstrates that TRPV4 is a highly polymorphic gene in which rare missense and nonsense variants do not necessarily cause disease.”Discussion

    • S’appuyant sur des études antérieures, les auteurs notent que les modifications de TRPV4 étaient plus fréquentes dans les CMT2 accompagnées d’autres signes, comme une faiblesse des cordes vocales ou du diaphragme. Ils suggèrent que l’analyse de TRPV4 en pratique courante pourrait cibler ces patients.

      “suggesting routine TRPV4 screening could be restricted to patients with such features”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 sont une cause rare de CMT2 et de dHMN : on les retrouve chez moins de 1 % des patients de cette cohorte. Comme le gène TRPV4 porte de nombreux variants rares sans conséquence, tout nouveau variant devrait être vérifié avant que les résultats ne soient communiqués aux patients : études familiales, outils de prédiction et, surtout, recherche du variant chez des témoins. La perte d’une copie de TRPV4 ne semble pas suffire à provoquer une neuropathie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MineureLes effectifs de patients et de témoins varient d’une partie à l’autre de l’article

      L’introduction et les méthodes décrivent 279 patients atteints de CMT2 et 173 atteints de dHMN, alors que le résumé et les résultats font état du séquençage de 271 et 151 patients (422 au total). Le nombre de témoins varie lui aussi (au moins 345, 350 témoins caucasiens, 96 ou 91 témoins pakistanais). Cet écart n’est pas expliqué. Il change peu la fréquence mise en avant, mais on ne sait pas exactement qui a été analysé.

      “we screened TRPV4 coding exons and splice junctions for mutations in 279 unrelated CMT2 and 173 unrelated HMN patients”Introduction ; à comparer avec les Méthodes, les Résultats et le Résumé

    • ModéréeRôle pathogène non démontré pour les trois variants « potentially pathogenic » (potentiellement pathogènes)

      Aucun test de laboratoire sur le fonctionnement du canal n’a été réalisé. La ségrégation n’a pas pu être vérifiée pour N302Y ni pour T701I. Les logiciels de prédiction ne concordaient pas : quatre sur cinq jugeaient G20R neutre, et un seul sur cinq jugeait N302Y délétère. Ces variants sont à considérer comme non prouvés.

      “Although not enough family members were available for segregation analyses, N302Y and T701I are potentially pathogenic mutations requiring further functional validation.”Discussion

    • ModéréeLa manière de juger les apparentés « non atteints » n’est le plus souvent pas décrite

      Plusieurs conclusions reposent sur l’absence d’atteinte de certains apparentés. E218K a été écarté parce que deux frères et sœurs « non atteints » le portaient, et pour Y567X, la ségrégation a été affirmée à partir d’une mère et d’un frère « unaffected ». L’article ne dit pas si ces apparentés ont été examinés ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse. Le fils de la patiente porteuse de N302Y n’a pas été examiné. Seul le père porteur de G20R est décrit comme examiné, et son EMG suggérait qu’il pourrait être légèrement atteint.

      “The variant was also present in two unaffected siblings (figure 2B) and is predicted to be benign by three out of five web based prediction algorithms.”Résultats (E218K)

    • ModéréeLa conclusion sur l’haploinsuffisance repose sur très peu de données

      L’affirmation selon laquelle la perte d’une copie de TRPV4 ne provoque pas de neuropathie repose sur un seul western blot de cellules dérivées du sang d’un patient, comparées à celles d’un seul témoin sans lien de parenté, et sur un second variant stop observé chez un témoin. Or les cellules sanguines ne sont pas des cellules nerveuses, et l’article ne décrit ni quantification ni analyse statistique de ce blot.

      “Lymphoblasts from the proband with the TRPV4 Y567X mutation and an unrelated control were extracted from peripheral blood”Méthodes, Culture cellulaire et western blot

    • MineureInformations cliniques limitées pour environ la moitié des patients

      Seuls 139 patients atteints de CMT2 (50 %) et 118 patients atteints de dHMN (68 %) ont été vus dans l’hôpital des auteurs. Pour les autres, les auteurs ont reçu des échantillons d’ADN accompagnés de peu de renseignements cliniques : certains diagnostics peuvent donc être moins sûrs. Un patient adressé pour une CMT2 s’est révélé, par la suite, ne pas avoir de neuropathie.

      “For external patients, more limited information was available and diagnosis was based on the information received.”Méthodes, Cohorte de patients

    • MineureUne cohorte sélectionnée, déjà testée pour les gènes courants

      Les patients venaient d’un centre spécialisé, et l’analyse des gènes les plus courants était déjà revenue négative. L’estimation de fréquence vaut pour ce type de groupe, et non pour l’ensemble des personnes atteintes de CMT2.

      “who had not been found to have a mutation in the common genes causing CMT2 and dHMN or where a variant had been identified that did not explain the phenotype”Méthodes, Cohorte de patients

    • MineureNotre copie ne contient ni le tableau, ni les figures, ni les données supplémentaires

      Le texte archivé utilisé ici ne comprend ni le tableau 1, ni les arbres généalogiques, ni les tableaux supplémentaires : certains détails, comme la liste complète des variants, n’ont donc pas pu être vérifiés.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    L’évaluation varie selon les apparentés et n’est le plus souvent pas décrite. Le père porteur de G20R a été examiné et a eu un EMG, dont le résultat laisse envisager une atteinte légère : « Her father was asymptomatic with normal muscle strength but EMG of the tibialis anterior showed occasional higher amplitude giant potentials (5-7 mV) » (son père était asymptomatique, avec une force musculaire normale, mais l’EMG du muscle tibial antérieur montrait parfois des potentiels géants de plus grande amplitude, de 5 à 7 mV). Le fils de la patiente porteuse de N302Y n’a pas été examiné : « Her 35-year-old son was asymptomatic but has not been examined. » (son fils de 35 ans était asymptomatique, mais n’a pas été examiné). Pour les apparentés dits « non atteints », à savoir les frères et sœurs (E218K), la mère et le frère (Y567X) et la sœur (T701I), l’article ne dit pas s’ils ont été examinés ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez 422 patients atteints de CMT2 ou de dHMN, sans mutation identifiée dans les gènes les plus fréquemment en cause, le séquençage de TRPV4 a identifié cinq nouveaux variants absents chez les témoins ; seuls G20R, N302Y et T701I ont été considérés comme potentiellement pathogènes, soit une fréquence des mutations de TRPV4 inférieure à 1 %. La pathogénicité n’a été établie ni par des études fonctionnelles ni par la ségrégation. Le variant non-sens Y567X entraînait une dégradation de l’ARNm par le mécanisme NMD (nonsense-mediated decay), sans diminution de la protéine TRPV4 dans les lymphoblastes ; les auteurs en déduisent que l’haploinsuffisance ne suffit pas à provoquer une neuropathie et que le gène TRPV4 présente de nombreux variants rares bénins.

    Plus simple

    Les chercheurs ont analysé le gène TRPV4 chez 422 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs dont la cause restait inconnue. Moins de 1 % d’entre elles avaient une modification de TRPV4 qui pourrait causer la maladie, et même dans ces cas, la nocivité de la modification n’a pas été prouvée. Certaines modifications rares de TRPV4, dont une qui raccourcit la protéine, semblaient sans danger. Les auteurs estiment donc que toute nouvelle modification de TRPV4 doit être vérifiée avec soin avant d’en informer les patients.

    Très simple

    Des scientifiques ont examiné le gène TRPV4 chez 422 personnes qui ont des problèmes de nerfs. Ce gène est comme la recette d’une toute petite porte dans nos cellules. Très peu de ces personnes avaient un changement qui pourrait causer des ennuis. Et certains changements ressemblaient à des fautes de frappe sans conséquence, comme une petite faute d’orthographe qui ne change pas le sens d’une phrase.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude mesure à quelle fréquence des modifications de TRPV4 sont à l’origine de CMT axonales et de neuropathies motrices, et montre que de nombreux variants rares de TRPV4 sont sans conséquence. C’est important pour toute personne qui reçoit un résultat portant sur TRPV4, même si aucun cas confirmé de CMT2C n’a été trouvé.

    Niveau de preuve 4/5: Un vaste criblage, avec des témoins de la population générale, étaye la faible fréquence observée ; en revanche, le rôle de chaque nouveau variant dans la maladie repose sur des outils de prédiction et de petites familles, sans test fonctionnel.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ces travaux ont été financés par le Medical Research Council, la Muscular Dystrophy Campaign, le NINDS/ORD, une bourse d’Alzheimer’s Research UK, le Wellcome Trust et des fonds du NIHR Biomedical Research Centre. Liens d’intérêts : un auteur (RQ) a été investigateur principal d’un essai de médicament dont le promoteur était PTC Therapeutics, et il a reçu des subventions de recherche de la Muscular Dystrophy Campaign, d’Action Research et de l’AGSD, ainsi que des honoraires de conférence de Genzyme. L’article ne rattache aucun de ces liens à TRPV4.

    PubMed 22851605 · DOI

28. #28Texte intégral (scan)Étude de liaison génétique (d’exclusion) dans une grande famille

    Hereditary motor and sensory neuropathy type 2C is genetically distinct from types 2B and 2D

    Nagamatsu M, Jenkins RB, Schaid DJ et al. · 2000 · Archives of neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 4/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

    Cet article fait partie de l’histoire de la définition de la CMT2C. Il a montré que, dans une grande famille atteinte de CMT2C, le gène ne se trouvait pas là où deux autres gènes de CMT2 avaient été localisés, mais il n’a pas trouvé le gène et donne peu d’informations cliniques.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de liaison génétique (d’exclusion) dans une grande famille

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une grande famille atteinte de HMSN 2C (CMT2C), étudiée au Mayo Clinic Peripheral Neuropathy Research Center : 33 personnes, dont 12 atteintes et 11 à risque. L’équipe a testé 8 marqueurs d’ADN dans la région chromosomique 3q13-q22 (le locus de la HMSN 2B) et 7 marqueurs près de 7p14 (le locus de la HMSN 2D).

    Ce qui a été fait

    L’équipe a prélevé du sang chez des membres de la famille et a testé des marqueurs d’ADN dans deux régions du génome où d’autres formes de CMT2 (2B et 2D) avaient été localisées. Elle a utilisé l’analyse de liaison, une méthode statistique qui cherche à savoir si un segment d’ADN se transmet avec la maladie plus souvent que ne le voudrait le hasard. Elle a aussi réalisé des simulations pour vérifier à quel point la famille pouvait être informative.

    Ce qui a été trouvé

    • Dans cette famille, la maladie se transmettait sur un mode dominant, avec une faiblesse et une fonte des muscles du bas de la jambe (muscles péroniers) et des mains ; 9 des 12 personnes atteintes avaient une faiblesse ou une paralysie du diaphragme ou des cordes vocales.

      “Of 12 affected subjects, 9 had clinical evidence of diaphragmatic or vocal-cord paresis or paralysis.”Méthodes, partie sur la famille, p. 670

    • La sévérité variait d’un membre atteint à l’autre et ne différait pas entre les hommes et les femmes.

      “The severity of clinical symptoms in affected persons was variable; phenotypes did not differ by sex.”Méthodes, partie sur la famille, p. 670

    • La région de la HMSN 2B, sur le chromosome 3, a été exclue : tous les scores LOD en deux points étaient négatifs, et les scores multipoints étaient inférieurs à moins 2 sur toute la région.

      “The multipoint LOD scores in the region of these markers were less than -2, excluding the HMSN 2C locus from this region.”Résultats, p. 670

    • La région de la HMSN 2D, sur le chromosome 7, a également été exclue.

      “the multipoint LOD scores in the region of these markers were less than -2 between points 9.7 cM proximal to D7S1801 and 10.1 cM distal to D7S435, which excludes the HMSN 2C locus from this region.”Résultats, p. 670

    • Les simulations ont montré que la famille était assez informative pour des études de liaison, avec un score LOD maximal atteignable de 7,7.

      “The maximum attainable LOD score at a recombination fraction of 0 with fully informative linkage markers including all persons at risk was 7.7 (average LOD score, 6.1).”Méthodes, analyse de liaison, p. 671

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que la HMSN 2C est génétiquement distincte des HMSN 2A, 2B et 2D : il existe donc au moins 4 formes génétiquement différentes de HMSN 2 à transmission autosomique dominante. Selon eux, une étude de liaison utilisant des marqueurs répartis sur de nombreux chromosomes serait nécessaire pour trouver le locus de la HMSN 2C.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne seule famille censée représenter tout un type de maladie

      Seule la plus grande des deux familles atteintes de HMSN 2C décrites par le groupe a été testée, et l’exclusion de la HMSN 2A venait d’une étude antérieure. Le titre affirme que la HMSN 2C en général est distincte des types 2B et 2D, mais à strictement parler, le résultat ne vaut que pour cette famille. Une autre famille au tableau semblable pourrait avoir une cause génétique différente.

      “We have reported 2 unrelated HMSN 2C families; the larger of these kindred was genetically distinct from HMSN 2A.”Introduction, p. 669

    • ModéréeUn modèle qui suppose une pénétrance presque complète

      L’analyse supposait une pénétrance de 0,99 et l’absence de phénocopies. Si un apparenté compté comme non atteint portait en réalité le gène défectueux, ou si une personne atteinte avait une neuropathie due à une autre cause, le modèle compterait cela comme un argument contre la liaison. Les auteurs ont réduit ce risque en écartant les apparentés à risque non atteints de moins de 26 ans, mais n’ont pas rapporté d’analyses avec d’autres valeurs de pénétrance.

      “no phenocopies were assumed, and penetrance was assumed to be 0.99 for heterozygotes and 1.0 for homozygotes.”Méthodes, analyse de liaison, p. 671

    • ModéréeLa façon dont les apparentés ont été jugés non atteints n’est pas décrite ici

      L’arbre généalogique classe les personnes comme atteintes d’après l’examen, atteintes d’après les antécédents rapportés, ou non atteintes. Pour les détails cliniques, l’article renvoie à une publication antérieure, et il ne dit pas si les apparentés non atteints ont eu un examen neurologique ou une étude de la conduction nerveuse. Le statut de certaines personnes atteintes repose en outre sur les seuls antécédents rapportés. Comme l’analyse de liaison dépend d’un classement correct, ce point compte pour savoir jusqu’où l’on peut se fier à l’exclusion.

      “black and white symbols, affected by history; solid black symbols, affected by clinical examination; white symbols, unaffected”Légende de la figure 1, p. 670

    • MineureUne simple exclusion : le gène n’a pas été trouvé

      L’étude montre où le gène de la HMSN 2C ne se trouve pas, dans deux régions. Elle ne localise pas le gène, comme les auteurs le disent eux-mêmes.

      “A linkage study employing DNA markers from multiple autosomes will be needed to map the HMSN 2C locus.”Commentaire, p. 672

    • MineureErreurs de terminologie et dans les listes de marqueurs

      L’article développe LOD en « limit of detection » (limite de détection), alors que ses propres Méthodes décrivent ce score comme le logarithme d’un rapport de vraisemblance. Les noms des marqueurs du chromosome 7 diffèrent aussi entre les Méthodes (qui citent D7S1869), le tableau (qui cite D7S516 à la place) et la figure 3 (qui montre D7S1801). Ces erreurs ne changent pas le résultat, mais nuisent à la clarté.

      “Pairwise limit of detection (LOD) scores (Z values) were calculated”Méthodes, analyse de liaison, p. 671

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce point n’est pas décrit en détail dans l’article. Les Méthodes indiquent que le « neuropathic status of 33 subjects » (statut neuropathique de 33 sujets) a été étudié, et renvoient à une publication antérieure pour les détails cliniques et électrophysiologiques. La légende de l’arbre généalogique distingue « affected by history » (atteint d’après les antécédents), « affected by clinical examination » (atteint d’après l’examen clinique) et « non atteint ». Les jeunes apparentés à risque ont été écartés : « Clinically unaffected offspring who were at risk but younger than 26 years were excluded. » L’article ne précise pas si les apparentés non atteints ont eu une étude de la conduction nerveuse.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une grande famille atteinte de HMSN 2C à transmission autosomique dominante (12 sujets atteints, 11 à risque), l’analyse de liaison bipoint et multipoint a exclu les loci de la HMSN 2B (3q13-q22) et de la HMSN 2D (7p14), avec des scores LOD multipoints inférieurs à -2 sur les deux régions, selon un modèle à pénétrance de 0,99 sans phénocopie. Compte tenu de l’exclusion antérieure de la HMSN 2A, les auteurs en déduisent l’existence d’au moins 4 types génétiquement distincts de HMSN 2 autosomique dominante. Le locus de la HMSN 2C lui-même n’a pas été cartographié.

    Plus simple

    Les chercheurs ont étudié une grande famille atteinte de CMT2C, une maladie héréditaire des nerfs qui peut aussi affaiblir les cordes vocales et le principal muscle de la respiration (le diaphragme). Ils ont vérifié si la maladie se transmettait avec deux segments d’ADN déjà associés à d’autres types de CMT2. Ce n’était pas le cas : le gène de la CMT2C devait donc se trouver ailleurs dans le génome. Cette étude n’a pas trouvé où.

    Très simple

    Des scientifiques cherchaient le gène responsable de la maladie des nerfs d’une famille, un peu comme on cherche une clé perdue dans une grande maison. Ils ont fouillé deux pièces où l’on avait trouvé les clés d’autres maladies qui ressemblent à celle-ci, et la clé n’y était pas. Il leur restait à fouiller tout le reste de la maison.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article porte directement sur une grande famille atteinte de HMSN 2C (CMT2C), avec une faiblesse des cordes vocales et du diaphragme. Mais il se contente d’écarter deux localisations possibles du gène et donne peu de détails cliniques : son intérêt aujourd’hui est surtout historique.

    Niveau de preuve 4/5: Des scores LOD nettement négatifs, dans une grande famille informative et bien caractérisée sur le plan clinique, rendent convaincante l’exclusion de ces deux régions. Mais il s’agit d’une seule famille, seules deux régions ont été testées, et le modèle supposait une pénétrance presque complète.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financé en partie par des subventions de recherche de la Muscular Dystrophy Association of America (subvention 12), du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (subvention 14304) et du fonds Kawamura (ville de Gifu, Japon). Conflits d’intérêts : non précisés.

    PubMed 10815132 · DOI

29. #29Texte intégralÉtude en laboratoire chez des mouches du vinaigre et sur des cellules nerveuses de souris en culture

    TRPV4 disrupts mitochondrial transport and causes axonal degeneration via a CaMKII-dependent elevation of intracellular Ca2

    Woolums BM, McCray BA, Sung H et al. · 2020 · Nature communications

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Chez la mouche et dans des cellules nerveuses de souris, une mutation de TRPV4 liée à la CMT2C rendait le canal trop actif et abîmait les axones, en passant par le calcium, une enzyme appelée CaMKII et des mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) qui restaient bloquées. Un bloqueur de TRPV4 réduisait ces lésions chez la mouche. Ces résultats désignent des cibles de traitement possibles, mais rien ici n’a été testé chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude en laboratoire chez des mouches du vinaigre et sur des cellules nerveuses de souris en culture

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur des mouches du vinaigre (drosophiles) modifiées pour produire du TRPV4 humain dans leurs cellules nerveuses, à un niveau faible, modéré ou élevé : TRPV4 normal, mutation de neuropathie R269C, R269C associée à une modification supplémentaire qui bouche le pore (M680K), et R232C pour un test. Un criblage génétique a porté sur 692 lignées de mouches couvrant 502 gènes. Les chercheurs ont aussi utilisé des neurones du trijumeau prélevés sur des souris âgées de 6 à 10 semaines, cultivés en boîte de Petri (au laboratoire), auxquels un virus faisait produire du TRPV4 humain supplémentaire (normal ou R269C), et, pour une expérience, une lignée immortalisée de cellules nerveuses sensitives de rat.

    Ce qui a été fait

    Chez les mouches produisant un TRPV4 normal ou muté, les chercheurs ont mesuré le déploiement des ailes, la capacité à grimper, la forme des cellules nerveuses, l’activité électrique, les taux de calcium et le déplacement des mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) le long des axones. Ils ont testé un médicament qui bloque TRPV4 (GSK2193874, aussi appelé GSK219), recherché par criblage les gènes qui modifient les lésions, et vérifié les principaux résultats sur le calcium dans des cellules nerveuses de souris cultivées en boîte de Petri.

    Ce qui a été trouvé

    • Chez la mouche, R269C provoquait un dysfonctionnement des cellules nerveuses et une dégénérescence des axones, d’autant plus marqués que la quantité de protéine était élevée. Les lésions disparaissaient quand le pore du canal était bloqué, génétiquement ou par un médicament, ce qui oriente vers un excès d’activité du canal (gain de fonction).

      “in vivo expression of a neuropathy-causing TRPV4 mutant (TRPV4 R269C ) causes dose-dependent neuronal dysfunction and axonal degeneration, which are rescued by genetic or pharmacological blockade of TRPV4 channel activity”Résumé ; Résultats, figures 1 et 2

    • Donner aux larves de mouche le bloqueur de TRPV4 GSK219 dans leur nourriture réduisait les lésions des axones et des dendrites causées par R269C.

      “Remarkably, GSK219 treatment of TRPV4 R269C (high) flies reduces axonal degeneration and dendritic branching defects as compared to vehicle treatment alone”Résultats, « TRPV4 antagonists suppress TRPV4-mediated neurodegeneration »

    • Le criblage a désigné l’enzyme CaMKII comme le modificateur le plus puissant. Chez la mouche, diminuer CaMKII faisait presque disparaître le problème d’ailes dû à R269C et réduisait aussi la perte d’axones, les difficultés à grimper et l’hyperactivité des nerfs.

      “Knockdown of the single Drosophila CaMKII using four independent RNAi lines on three distinct genetic backgrounds reduces the penetrance of the TRPV4 R269C -mediated wing phenotype to 0-10%”Résultats, « CaMKII is required for TRPV4 R269C-mediated neurotoxicity »

    • Dans des cellules nerveuses de souris en culture, R269C donnait une réponse calcique plus forte que le TRPV4 normal à un médicament qui active TRPV4, et un inhibiteur de CaMKII (KN-93) atténuait les réponses calciques de TRPV4.

      “The maximum response of TRPV4 R269C (1.2 ± 0.016) is greater than that of TRPV4 WT (0.91 ± 0.014)”Résultats, figure 5

    • R269C ralentissait le transport des mitochondries le long des axones de mouche avant toute dégénérescence visible, ce qui suggère qu’il s’agit d’une étape précoce.

      “we observed mitochondrial transport defects downstream of neuropathogenic TRPV4 activity prior to the onset of observable degeneration, suggesting that mitochondrial transport impairments are an early pathological event.”Discussion ; Résultats, figures 6 et 7

    • Miro, une protéine qui transporte les mitochondries, aggravait les lésions dues à R269C, mais seulement quand elle pouvait fixer le calcium.

      “Miro-mediated enhancement of TRPV4 R269C -dependent axonal degeneration is dependent on the ability of Miro to bind Ca 2+”Résultats, « Miro modifies TRPV4 R269C-mediated toxicity »

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 qui causent une neuropathie rendent le canal trop actif (gain de fonction). Cela augmente le calcium à l’intérieur des cellules nerveuses par un mécanisme qui nécessite CaMKII, perturbe le transport des mitochondries le long des axones par l’intermédiaire de la protéine Miro, et aboutit à la dégénérescence des axones. Comme les bloqueurs de TRPV4 ont empêché ces lésions chez la mouche, les auteurs voient dans les antagonistes de TRPV4 une stratégie de traitement prometteuse pour les patients.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes modèles artificiels, loin de l’humain, avec surtout une seule mutation

      Le gène humain a été ajouté aux mouches à des niveaux choisis par les chercheurs, et les cellules de souris étaient des cellules nerveuses normales auxquelles un virus apportait du TRPV4 supplémentaire, et non des cellules portant la mutation dans leur propre gène. Presque toutes les expériences ont utilisé une seule mutation, R269C ; R232C n’a été testée que dans le test des ailes. Les résultats ne se transposent peut-être pas directement aux personnes atteintes de CMT2C ni aux autres mutations.

      “we generated transgenic Drosophila lines that express human TRPV4 under the control of the GAL4/UAS binary expression system”Résultats, première partie ; Méthodes

    • ModéréeDes lésions qui dépendaient d’une expression très élevée, et un TRPV4 normal lui aussi toxique à niveau élevé

      La dégénérescence des axones des neurones sensitifs apparaissait avec une expression élevée de R269C, mais pas avec une expression modérée, et un TRPV4 normal fortement exprimé causait lui aussi des lésions légères. Certains effets peuvent donc refléter la surproduction plutôt que la mutation seule.

      “Of note, high expression (but not moderate expression) of TRPV4 WT causes a mild wing expansion phenotype and a mild loss of axonal projections and dendritic branching”Résultats, « TRPV4 R269C causes axonal and dendritic degeneration »

    • ModéréeDes affirmations sur le traitement qui vont au-delà des données

      Le résumé et la discussion évoquent des perspectives prometteuses pour les patients, mais le bloqueur n’a été donné qu’à des larves de mouche, dans leur nourriture, et appliqué sur des préparations de cerveau de mouche. Aucun mammifère n’a été traité et aucun être humain n’a participé à l’étude.

      “These phenotypes are prevented by TRPV4 antagonists, which hold promise as a therapeutic strategy for the treatment of patients with TRPV4-associated neuropathies.”Discussion, dernier paragraphe

    • MineureLe texte exagère un résultat sur les cellules de souris

      Le texte affirme que les neurones de souris avec R269C répondent « more rapidly » (plus rapidement) que les neurones normaux, mais la légende de la figure montre que la différence de vitesse n’était pas statistiquement significative (p = 0,2). Seule l’ampleur de la réponse différait nettement.

      “t 1/2max = 16 ± 3.8 s ( p = 0.2, unpaired two-tailed t test)”Légende de la figure 5 ; à comparer avec le texte des Résultats

    • MineureUne dose indiquée de deux façons, et une résistance partielle au médicament

      Pour les expériences sur les mitochondries, les méthodes indiquent que les larves ont été élevées sur une nourriture contenant 10 μM du bloqueur, alors que la légende de la figure 7 indique 100 μM. Les méthodes notent aussi que R269C était relativement insensible au médicament lors des enregistrements électriques.

      “larvae were raised on food with 10 μM GSK2193874 due to the observed insensitivity of TRPV4 R269C to this compound in electrophysiologic recordings”Méthodes, imagerie du transport axonal sur cellules vivantes ; légende de la figure 7

    • MineureDe petits groupes et peu d’évaluation en aveugle

      Beaucoup d’expériences portaient sur 4 à 10 larves, mouches ou cellules par groupe, et deux groupes du test des ailes ne comptaient que 2 et 3 mouches. Seul le comptage des transitoires calciques (de brèves hausses de calcium) est décrit comme fait en aveugle ; les ailes ont été évaluées à l’œil, sans qu’une évaluation en aveugle soit mentionnée.

      “scored their wing phenotype by eye using a stereomicroscope”Méthodes, test de déploiement des ailes ; légendes des figures

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    L’expression de TRPV4 humain R269C dans les neurones de drosophile provoquait un dysfonctionnement neuronal et une dégénérescence axonale et dendritique dose-dépendants et dépendants du pore, compatibles avec un mécanisme de gain de fonction, et l’antagoniste GSK2193874 réduisait la dégénérescence. Un crible de gènes modificateurs a identifié CaMKII comme nécessaire à l’hyperexcitabilité, à l’élévation du Ca2+ et à la toxicité induites par R269C, et l’inhibition de CaMKII réduisait les réponses Ca2+ médiées par TRPV4 dans des neurones trigéminaux de souris en culture. R269C altérait le transport axonal des mitochondries avant la dégénérescence, et Miro modulait la toxicité d’une manière dépendante de sa liaison au Ca2+ ; toutes les données proviennent de modèles de surexpression.

    Plus simple

    Les chercheurs ont introduit un gène TRPV4 humain porteur d’une mutation de neuropathie chez des mouches du vinaigre et dans des cellules nerveuses de souris en boîte de Petri. Le canal défectueux laissait entrer trop de calcium, rendait les cellules nerveuses trop actives, ralentissait le déplacement des mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) le long des fibres nerveuses, et abîmait ces fibres. Bloquer TRPV4 avec un médicament, ou freiner une enzyme appelée CaMKII, diminuait les lésions chez la mouche, mais cela n’a pas été testé chez l’humain.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules nerveuses, et cette mutation fait que la porte s’ouvre trop facilement. Chez des mouches, trop de calcium a bloqué les petits camions de livraison qui transportent des batteries le long du nerf. Un médicament qui ferme la porte a aidé les nerfs des mouches, mais on ne l’a pas essayé chez l’humain.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude examine comment une mutation de TRPV4 responsable de neuropathie abîme les cellules nerveuses, et teste un bloqueur de TRPV4, mais chez la mouche et sur des cellules de souris, pas chez l’humain.

    Niveau de preuve 3/5: Il s’agit d’un travail de laboratoire soigné, dont les différentes méthodes donnent des résultats concordants. Mais il repose sur la surproduction de TRPV4 humain chez la mouche et dans des cellules de souris en culture, avec de petits groupes, loin des patients.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les travaux ont été financés par des subventions du NINDS (NIH), une subvention de la Muscular Dystrophy Association et des bourses de l’Inherited Neuropathy Consortium. Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts.

    PubMed 32471994 · DOI

30. #30Texte intégralÉtude sur cellules, protéines et mouches du vinaigre

    Neuropathy-causing TRPV4 mutations disrupt TRPV4-RhoA interactions and impair neurite extension

    McCray BA, Diehl E, Sullivan JM et al. · 2021 · Nature communications

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 5 mineures

    Cette étude de laboratoire suggère une façon dont les mutations de la CMT2C pourraient endommager les nerfs : en empêchant TRPV4 de retenir RhoA, une protéine qui façonne les fibres nerveuses. Comme elle a été menée sur des cellules et des mouches, elle ouvre des pistes pour de futures recherches, sans rien démontrer chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur cellules, protéines et mouches du vinaigre

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur la protéine TRPV4 humaine, normale ou mutée, dans des cellules en culture : des cellules HEK293T dérivées de rein humain (dont une lignée stable dans laquelle on peut déclencher la production de TRPV4 normal ou R269C), des cellules MN-1, hybrides de motoneurone et de neuroblastome de souris, et des cellules COS7. Elle utilise aussi des protéines purifiées pour la RMN, du tissu de plexus choroïde de souris et des mouches du vinaigre exprimant le TRPV4 humain R269C. Quatre mutations responsables de neuropathie (R232C, R237L, R269C, R315W) ont été comparées à deux mutations responsables de dysplasie squelettique (I331F, D333G). Les expériences chez la mouche ont porté sur 9 à 17 neurones, 3 à 9 larves, et 162 et 68 mouches pour le test des ailes.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a cherché quelles protéines se lient à TRPV4 et a trouvé RhoA, une protéine qui fonctionne comme un interrupteur et commande l’échafaudage interne de la cellule (le cytosquelette d’actine). Les chercheurs ont ensuite étudié comment TRPV4 et RhoA agissent l’un sur l’autre, et si les mutations à l’origine de neuropathies ou de dysplasies squelettiques modifient cette relation. Ils ont utilisé pour cela des tests de liaison, l’imagerie du calcium, des capteurs de l’activité de RhoA et des mesures des prolongements de type neuronal (neurites) des cellules MN-1. Enfin, ils ont bloqué l’équivalent de RhoA chez des mouches porteuses d’une mutation humaine de TRPV4 responsable de neuropathie.

    Ce qui a été trouvé

    • Le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 se lie directement à RhoA lorsque RhoA est sous sa forme inactive (liée au GDP).

      “We demonstrate direct interaction of the TRPV4 ARD with inactive, GDP-bound RhoA”Discussion, paragraphe 1

    • Les quatre mutations responsables de neuropathie qui ont été testées empêchaient presque complètement TRPV4 de se lier à RhoA, alors qu’avec les mutations de dysplasie squelettique, la liaison était conservée à des degrés variables. Bloquer l’activité du canal ne rétablissait pas la liaison.

      “Remarkably, all tested neuropathy mutations resulted in nearly complete disruption of TRPV4-RhoA interaction, whereas the skeletal dysplasia mutations displayed variably preserved interaction with RhoA”Résultats, « TRPV4 neuropathy mutations disrupt RhoA interaction »

    • Lorsque les cellules produisaient à la fois du TRPV4 muté et du TRPV4 normal, la forme mutée diminuait la liaison du canal normal à RhoA, ce que les auteurs rapprochent de la transmission dominante de la neuropathie liée à TRPV4.

      “These results suggest that TRPV4 neuropathy mutations can act in trans to disrupt TRPV4-RhoA interactions, even in the presence of a WT TRPV4 allele”Discussion, « TRPV4-RhoA interactions are specifically disrupted by neuropathy mutations »

    • Le TRPV4 normal et RhoA se freinent mutuellement : RhoA réduisait l’entrée de calcium par le TRPV4 normal, mais pas par le TRPV4 muté, et le TRPV4 normal réduisait l’activation de RhoA, ce que ne faisait pas le mutant R269C.

      “Together, these data suggest that TRPV4-RhoA interactions modulate TRPV4 channel activity, and that this modulatory effect is disrupted by neuropathy-causing mutations.”Résultats, « RhoA inhibits TRPV4 ion channel function »

    • Quand le canal était activé à l’aide d’une molécule pharmacologique, le TRPV4 muté activait RhoA plus vite, plus longtemps et plus fortement que le TRPV4 normal.

      “RhoA FRET was significantly greater with agonist stimulation of neuropathy mutant TRPV4, with more rapid onset, longer duration, and higher peak RhoA activation”Résultats, « TRPV4-mediated calcium influx activates RhoA »

    • Le TRPV4 normal favorisait la pousse de prolongements de type neuronal dans les cellules MN-1, mais pas le mutant responsable de neuropathie, même lorsque le canal était bloqué. Chez la mouche, bloquer l’équivalent de RhoA protégeait les fibres nerveuses et les dendrites des lésions causées par le TRPV4 muté.

      “we find that TRPV4 neuropathy mutant-induced axonal and dendritic degeneration can be rescued in vivo by genetic inhibition of the Drosophila RhoA ortholog Rho1.”Discussion, « TRPV4-RhoA interactions are specifically disrupted by neuropathy mutations »

    Ce que concluent les auteurs

    RhoA est un partenaire clé par lequel TRPV4 agit sur la forme des cellules. Les mutations responsables de neuropathie rompent le lien entre TRPV4 et RhoA, ce qui entraîne une activité excessive de RhoA et du canal, ainsi qu’une mauvaise croissance des prolongements nerveux. Cela pourrait aider à expliquer pourquoi ces mutations endommagent les nerfs, alors que les mutations de dysplasie squelettique ne le font pas ; les auteurs suggèrent que cibler l’excès d’activité de TRPV4 et de RhoA pourrait être prometteur sur le plan thérapeutique.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes cellules et des mouches, loin des nerfs humains

      La plupart des expériences ont utilisé des cellules dérivées de rein humain et une lignée hybride de souris proche des motoneurones, dans lesquelles TRPV4 était ajouté artificiellement. L’étude n’a porté sur aucun nerf de patient ni sur aucune cellule nerveuse issue de patients. Le modèle de mouche exprime le TRPV4 humain dans les cellules nerveuses de la mouche, et la protection a été obtenue par une modification génétique de Rho1 (l’équivalent de RhoA chez la mouche), et non par un médicament. Ces résultats orientent vers un mécanisme, mais ne montrent pas qu’il est à l’œuvre chez les personnes atteintes de CMT2C.

      “a mouse motor neuron-neuroblastoma fusion cell line”Résultats, « TRPV4 interacts with the small GTPase RhoA »

    • MineureLes protéines surproduites peuvent avoir des effets parasites

      De nombreuses expériences reposaient sur des cellules produisant de grandes quantités de TRPV4 et de RhoA. Les auteurs notent que l’ajout de RhoA en excès peut à lui seul modifier la forme des cellules et leur taux de calcium, ce qui rend certains résultats plus difficiles à interpréter. Pour les tests clés, ils ont toutefois utilisé une lignée stable dans laquelle TRPV4 n’était que modérément surproduit.

      “which may reflect a nonspecific effect of altered cytoskeletal dynamics with overexpression of RhoA”Résultats, « RhoA inhibits TRPV4 ion channel function »

    • ModéréePeu de mutations testées dans les expériences fonctionnelles

      La liaison a été testée avec quatre mutations responsables de neuropathie et deux de dysplasie squelettique. Les étapes fonctionnelles suivantes (calcium, activité de RhoA, pousse des prolongements nerveux et mouches) ont surtout utilisé une seule mutation de neuropathie à la fois (R237L ou R269C). Il n’est pas démontré que toutes les mutations de la CMT2C se comportent de la même façon.

      “we examined four neuropathy mutants that affect conserved arginines within the convex surface of the ARD (R232C, R237L, R269C, R315W) and two skeletal dysplasia mutants”Résultats, « TRPV4 neuropathy mutations disrupt RhoA interaction »

    • MineurePeu de répétitions pour certaines expériences

      Plusieurs résultats sont présentés sous forme de blots représentatifs de deux ou trois expériences indépendantes, et certaines mesures chez la mouche n’ont porté que sur 3 à 9 larves. C’est courant en laboratoire, mais certains résultats pris isolément reposent donc sur peu de répétitions.

      “representative blot from two independent experiments”Méthodes, « Statistics and reproducibility » (fig. 1g)

    • MineurePetites incohérences de présentation

      La légende de la figure 2h indique n = 7 pour les pistes 1, 2 et 3, alors que les Méthodes mentionnent les pistes 1, 2 et 5, en citant ainsi deux fois la piste 5. Ces écarts ressemblent à des fautes de frappe et ne changent pas les principaux résultats.

      “or 7 (lanes 1, 2, and 5) independent experiments”Méthodes, « Statistics and reproducibility », comparées à la légende de la figure 2

    • MineureUn criblage des protéines fondé sur une méthode de comptage ancienne

      Le premier criblage, qui a fait ressortir RhoA, classait les protéines par comptage de spectres (spectral counting), une méthode que les auteurs décrivent comme largement remplacée par de meilleures approches. Cela a peu d’importance, car la liaison à RhoA a ensuite été confirmée par plusieurs autres méthodes.

      “due to inherent limitations with quantification based on spectral counts, this approach has now largely been replaced by quantification based on precursor signal intensity”Méthodes, « Liquid chromatography-mass spectrometry »

    • MineureUne piste thérapeutique non testée

      Les auteurs suggèrent que cibler TRPV4 et RhoA pourrait aider les patients. La formulation est prudente, mais aucun médicament n’a été testé ici, ni chez des patients ni sur des modèles de nerfs.

      “Our results suggest that targeting excessive TRPV4 and RhoA pathway activity may hold therapeutic promise for patients with TRPV4 mutations”Discussion, « Disrupted TRPV4-RhoA interaction and relevance to human disease »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le domaine à répétitions ankyrine (ARD) de TRPV4 lie directement RhoA sous sa forme inactive, liée au GDP, et cette liaison freine réciproquement l’activité du canal TRPV4 et l’activation de RhoA. Les mutations responsables de neuropathie touchant des arginines de surface de l’ARD (R232C, R237L, R269C, R315W) abolissent presque totalement l’interaction, indépendamment de l’activité du canal, alors que les mutations de dysplasie squelettique (I331F, D333G) conservent une liaison variable. La perte de cette liaison, associée à l’activation de RhoA induite par le calcium, altère la croissance des neurites dans les cellules MN-1, et un Rho1 dominant négatif corrige la dégénérescence axonale et dendritique dans un modèle de drosophile exprimant TRPV4 R269C. Toutes les données proviennent de lignées cellulaires, de protéines purifiées et de drosophiles.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal situé à la surface des cellules. Cette étude a constaté qu’il retient une autre protéine, RhoA, qui commande l’échafaudage interne de la cellule. Les mutations de TRPV4 qui causent une maladie des nerfs l’empêchent de retenir RhoA : RhoA devient alors trop active, et les prolongements des cellules cultivées en boîte de Petri, semblables à ceux des neurones, poussent mal. Chez des mouches porteuses d’une mutation humaine de TRPV4 responsable de neuropathie, bloquer leur propre version de RhoA a protégé leurs fibres nerveuses. Tout cela a été fait sur des cellules et des mouches : on ne sait donc pas encore si la même chose se produit chez l’humain.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte dans une cellule nerveuse. Cette porte tient aussi en laisse un chien appelé RhoA, qui peut tirer sur les branches de la cellule pour les faire rentrer. Avec les changements de la CMT2C, la porte lâche la laisse : RhoA tire trop fort et les branches restent courtes. Calmer RhoA a aidé chez des mouches, mais on ne l’a pas testé chez les humains.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article étudie un mécanisme possible par lequel les mutations de TRPV4 responsables de la CMT2C et d’autres neuropathies, dont R269C et R315W, endommagent les nerfs.

    Niveau de preuve 3/5: C’est un travail de laboratoire soigné, qui associe plusieurs méthodes indépendantes et un modèle animal, mais tout a été réalisé sur des lignées cellulaires et des mouches, et non chez l’humain.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par des subventions des NIH (NINDS), notamment K08 NS102509, F31 NS105404, R01 NS094239, NS082563 et R01 NS115475, par la Muscular Dystrophy Association (629305), par une bourse de l’Inherited Neuropathies Consortium et une bourse de l’American Academy of Neurology, ainsi que par plusieurs bourses de doctorat et des fonds de centres de recherche allemands. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 33664271 · DOI

31. #31Texte intégralÉtude de biologie structurale et cellulaire (cryomicroscopie électronique, électrophysiologie, simulation informatique et expériences sur cellules)

    TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and disease

    Kwon DH, Zhang F, McCray BA et al. · 2023 · Nature communications

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 3 mineures

    Cette étude donne une image détaillée de la façon dont une protéine partenaire, RhoA, maintiendrait normalement TRPV4 fermé, et de la raison pour laquelle les modifications responsables de la CMT2C situées près de ce point de contact pourraient laisser le canal trop ouvert. Il s’agit de travaux de laboratoire sur une protéine purifiée et des lignées cellulaires : ils suggèrent un mécanisme et une cible thérapeutique, mais ne démontrent aucun effet chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de biologie structurale et cellulaire (cryomicroscopie électronique, électrophysiologie, simulation informatique et expériences sur cellules)

    Qui ou quoi a été étudié

    Du TRPV4 humain entier purifié, produit dans des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293S GnTI-) ; le canal purifié entraînait avec lui la protéine Rho de ces cellules (attribuée à RhoA). Quatre structures ont été résolues par cryo-EM (sans médicament, avec le bloqueur GSK279, puis avec les activateurs GSK101 et 4α-PDD), à des résolutions de 3,30 à 3,75 Å. Le fonctionnement du canal a été testé dans des cellules HEK293 et HEK293T, dans des ovocytes de xénope et dans une lignée cellulaire issue de la fusion d’un motoneurone de souris et d’un neuroblastome (MN-1). Aucun patient ni cellule de patient n’a été étudié.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a purifié le TRPV4 humain et utilisé la cryomicroscopie électronique pour observer sa forme en 3D, avec et sans médicaments qui l’ouvrent ou le ferment. Les chercheurs ont trouvé la protéine partenaire RhoA fixée à chacune des quatre sous-unités du canal et ont repéré l’emplacement des modifications connues responsables de neuropathie. Ils ont ensuite modifié des acides aminés sur la surface de contact entre TRPV4 et RhoA, puis mesuré la liaison entre les deux protéines et l’entrée de calcium dans des cellules en culture.

    Ce qui a été trouvé

    • RhoA se lie au domaine à répétitions ankyrine de chaque sous-unité de TRPV4 et s’ancre à la membrane de la cellule par sa queue : elle se comporte donc comme une pièce supplémentaire intégrée au canal.

      “RhoA appears to act as an auxiliary subunit, interacting with the ARD through three loops connecting AR2-AR3, AR3-AR4, AR4-AR5, and with the membrane bilayer through the prenylated C-terminal tail.”Résultats, structures du TRPV4 humain en complexe avec Rho

    • La plupart des acides aminés modifiés dans la neuropathie liée à TRPV4 se trouvent sur la surface de contact avec RhoA.

      “Strikingly, most residues mutated in TRPV4-mediated neuropathy (R237, R269, R315, and R316) are clustered at the interface with RhoA”Résultats, les mutations responsables de neuropathie perturbent la liaison de RhoA à TRPV4

    • Des modifications introduites par les chercheurs sur la surface de contact, aussi bien dans TRPV4 que dans RhoA, ont réduit la liaison entre les deux protéines et augmenté l’entrée de calcium par TRPV4 dans des cellules en culture, comme le fait le mutant R269C responsable de neuropathie. Traiter les cellules avec une enzyme bactérienne qui bloque RhoA (la C3 transférase) a également augmenté l’entrée de calcium.

      “With expression of TRPV4 mutants that fail to interact with RhoA (TRPV4 E183A/C/K or D263A/L/K/N), we found increased basal and hypotonic saline-induced calcium influxes, similar to the neuropathy mutant R269C”Résultats, les mutations responsables de neuropathie perturbent la liaison de RhoA à TRPV4

    • Plus un variant de RhoA se liait encore fortement à TRPV4, plus il freinait l’activité du canal ; les auteurs y voient un argument pour penser que la perte de ce contact est à l’origine de l’hyperactivité provoquée par les modifications responsables de neuropathie.

      “These data suggest that TRPV4-RhoA interaction strength correlates with TRPV4 channel activity, and that disruption of this interaction underlies the gain of function due to neuropathy mutations within the ARD.”Résultats, les mutations responsables de neuropathie perturbent la liaison de RhoA à TRPV4

    • RhoA semblait plus solidement retenue dans le canal fermé que dans le canal ouvert (surface de contact d’environ 752 contre 684 ångströms carrés). Les auteurs proposent que RhoA agit comme une pince qui empêche le mouvement nécessaire à l’ouverture.

      “When membrane-anchored RhoA binds to TRPV4 at the cytoplasmic ARD, it exerts forces on the ARD analogous to a clamp, which suppresses ARD motion associated with TRPV4 activation, resulting in TRPV4 inhibition”Résultats, inhibition de TRPV4 par RhoA

    • Le bloqueur GSK279 (GSK2798745) et les activateurs se fixent dans la même poche, et les auteurs soulignent qu’aucune mutation connue responsable de la maladie ne se situe dans le site de liaison du GSK279.

      “Notably, none of the TRPV4 disease mutations 68 overlap with the GSK279 binding site, making it a promising target for future TRPV4 inhibitors.”Discussion (le nombre 68 dans la citation est un appel de référence)

    Ce que concluent les auteurs

    RhoA agit comme une sous-unité auxiliaire et comme un frein naturel de TRPV4 : en maintenant immobile le domaine à répétitions ankyrine, elle garde le canal fermé. Comme beaucoup de modifications de TRPV4 responsables de neuropathie se situent à l’endroit où RhoA se fixe, les auteurs proposent qu’un affaiblissement de ce contact laisse le canal s’ouvrir trop largement et peut conduire à une maladie neuromusculaire liée à TRPV4. Ils estiment que les structures obtenues avec les médicaments devraient aider à mettre au point des bloqueurs de TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeAucun patient ; des lignées cellulaires qui surexpriment les protéines

      Les expériences sur le calcium ont été faites sur une lignée cellulaire hybride de souris et sur des cellules rénales humaines amenées à produire davantage de TRPV4 et de RhoA, et les structures proviennent de protéines purifiées dans un détergent. Tout cela est très éloigné des nerfs moteurs et sensitifs humains : les résultats montrent donc un mécanisme possible, et non ce qui se passe chez les personnes atteintes de CMT2C.

      “MN-1 cells were transfected with TRPV4-GFP (WT or mutant) constructs or co-transfected with TRPV4-GFP and RhoA-Myc (WT or mutant) constructs using Lipofectamine LTX.”Méthodes, imagerie calcique

    • ModéréeLe lien avec la maladie repose en partie sur des travaux antérieurs et sur des structures du canal normal

      Les structures sont celles du TRPV4 normal, et non de mutants responsables de neuropathie. Dans cet article, les nouvelles expériences de liaison ont surtout porté sur des modifications introduites par les chercheurs sur la surface de contact ; l’argument selon lequel les mutations des patients elles-mêmes affaiblissent la liaison de RhoA vient en grande partie d’une étude antérieure de la même équipe. L’idée phare, selon laquelle perturber ce contact « can lead to » (peut conduire à) la maladie, est une hypothèse raisonnable plutôt qu’un fait démontré ici.

      “We previously showed that neuropathy-causing mutations (R232C, R237L, R269C, R315W) in TRPV4 disrupt the interaction with RhoA, consistent with our structures”Résultats, les mutations responsables de neuropathie perturbent la liaison de RhoA à TRPV4

    • MineureL’identité de la protéine Rho liée reste provisoire

      RhoB et RhoC ont elles aussi été entraînées avec TRPV4 au cours de la purification, et les auteurs disent ne pas pouvoir exclure qu’une partie de la protéine liée soit RhoB ou RhoC. L’attribution à RhoA est présentée comme provisoire.

      “For this manuscript, we tentatively assign RhoA as the primary candidate based on the cryo-EM map and the previous identification of RhoA as a TRPV4 binding partner through an unbiased screen”Résultats, structures du TRPV4 humain en complexe avec Rho

    • MineureLe modèle de la pince repose sur des arguments indirects

      Le signal plus faible de RhoA dans la structure ouverte pourrait signifier que RhoA y est plus mobile, ou bien qu’une moindre quantité en est liée ; les auteurs ne peuvent pas trancher à partir des seules cartes de densité. Certaines cartes étaient aussi de moindre qualité par endroits. Le modèle de la pince s’appuie sur ces différences de densité et sur des simulations informatiques : c’est donc une proposition bien étayée plutôt qu’une observation directe.

      “Because we include GSK101 before freezing, this data suggests that either bound RhoA becomes more flexible, or its occupancy decreases during GSK101-dependent TRPV4 activation”Résultats, inhibition de TRPV4 par RhoA

    • MineureLes retombées thérapeutiques n’ont pas été testées dans la neuropathie

      La tolérance du GSK2798745 citée dans l’article provient d’essais menés dans d’autres maladies. L’article ne rapporte aucun test visant à savoir si ce médicament calme les canaux mutés responsables de neuropathie, ni s’il apporte un bénéfice dans un modèle de CMT2C.

      “has been safe in clinical trials of pulmonary edema, chronic cough, and diabetic macular edema”Introduction

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Les structures de cryo-EM du TRPV4 humain entier copurifié avec RhoA (3,30 à 3,75 Å) montrent une RhoA ancrée à la membrane et liée aux répétitions ankyrine AR2 à AR5 de chaque sous-unité, où elle limite la rotation en bloc du domaine à répétitions ankyrine qui accompagne l’ouverture du canal par ses ligands. La plupart des résidus mutés dans la neuropathie (R237, R269, R315, R316) se situent sur cette interface, et des mutations de l’interface, dans l’une ou l’autre protéine, ont réduit la liaison et augmenté l’entrée de calcium par TRPV4 dans des lignées cellulaires, ce qui conforte l’hypothèse d’une perte de l’inhibition exercée par RhoA comme mécanisme du gain de fonction. Les agonistes et l’antagoniste GSK279, en développement clinique, partagent une poche de liaison dans le domaine de type capteur de voltage, qui ne recouvre aucune mutation pathogène connue.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal situé à la surface de la cellule, qui laisse entrer le calcium. À l’aide d’un microscope très puissant, les chercheurs ont vu qu’une autre protéine, RhoA, agrippe la partie interne de TRPV4 et semble l’empêcher de s’ouvrir trop facilement. Beaucoup des modifications du gène qui provoquent la maladie des nerfs liée à TRPV4 se situent exactement là où RhoA s’accroche, et rompre cette prise dans des cellules cultivées au laboratoire a fait entrer plus de calcium par le canal. Les chercheurs ont aussi vu où se fixe un bloqueur de TRPV4, ce qui pourrait aider à concevoir des médicaments, mais cela n’a pas été testé dans la CMT2C.

    Très simple

    On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule, et RhoA comme une main qui tient cette porte à moitié fermée. Dans la CMT2C, les erreurs de la porte se trouvent justement là où la main s’accroche : la porte pourrait donc s’ouvrir trop grand. Cela a été observé dans des expériences de laboratoire, pas encore chez les personnes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: Propose une explication structurale de la façon dont les modifications responsables de la CMT2C pourraient rendre TRPV4 trop actif, et situe l’endroit où se fixe un candidat-médicament bloqueur.

    Niveau de preuve 3/5: Un travail structural et cellulaire de grande qualité, mais le lien avec la maladie est déduit de l’emplacement des acides aminés dans le canal normal et d’expériences sur lignées cellulaires, non de données de patients ni de structures du canal muté.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travail soutenu par les bourses du NIH R35NS097241, R35NS122306, R01GM138472 et K08NS102509, par la bourse 629305 de la Muscular Dystrophy Association et par la bourse NIH U24GM129547 pour les travaux réalisés sur la plateforme de cryo-EM. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 37353484 · DOI

32. #32Texte intégralÉtude de laboratoire : criblage sur puce à protéines, complété par des expériences sur des lignées cellulaires en culture

    Profiling the TRPV4 ankyrin repeat domain interactome and its disruption by neuromuscular disease-causing mutations

    Loder AK, Kosmanopoulos GP, Aisenberg WH et al. · 2026 · The Journal of biological chemistry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

    Cette étude de laboratoire apporte de nouveaux arguments en faveur de l’idée que les modifications de TRPV4 responsables de maladies changent les protéines partenaires qui s’accrochent à la région ankyrine du canal. Elle désigne une protéine appelée ARHGEF10 comme l’un des partenaires qui pourraient normalement aider à calmer le canal. Il s’agit d’un travail à un stade précoce, mené sur des puces et des cellules en culture, qui ne teste aucun traitement.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de laboratoire : criblage sur puce à protéines, complété par des expériences sur des lignées cellulaires en culture

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur des fragments purifiés de TRPV4 humain produits par des bactéries : toute la région N-terminale (acides aminés 1 à 397 ; 2 lames de puce) et le domaine à répétitions ankyrine (ARD, acides aminés 149 à 397), dans sa version normale et dans des versions portant les modifications R269C ou R315W, responsables de maladies neuromusculaires, ou la modification D333G, responsable d’une dysplasie squelettique (3 lames pour chaque version). Ces fragments ont été testés sur une puce HuProt portant plus de 17 000 protéines humaines. Les expériences complémentaires ont utilisé des cellules HEK293T (une lignée cellulaire de laboratoire courante) et des cellules MN-1 (une lignée de souris obtenue par fusion de motoneurones et de cellules de neuroblastome). Aucun patient ni animal n’a été étudié.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a mis des fragments de TRPV4 au contact d’une puce couverte de milliers de protéines humaines pour voir auxquelles ils s’accrochaient, puis a comparé les listes obtenues avec la version normale et avec les versions responsables de maladies. Elle a ensuite vérifié, dans des cellules en culture, quelques-unes des protéines repérées : en extrayant TRPV4 des cellules pour voir quelles protéines venaient avec lui, en dosant les étiquettes d’ubiquitine fixées sur TRPV4 et en suivant l’activité du canal par imagerie calcique.

    Ce qui a été trouvé

    • Sur la puce, le domaine à répétitions ankyrine normal de TRPV4 s’est fixé à 78 partenaires candidats, notamment des protéines qui marquent d’autres protéines avec de l’ubiquitine et des acteurs de la signalisation des petites GTPases.

      “Probing of the microarray with TRPV4 WT -ARD revealed 78 interactors, including proteins related to ubiquitination and small GTPase signaling, such as the ubiquitin ligase NEDD4L and the RhoGEF ARHGEF10.”Résumé

    • Le criblage a repéré deux partenaires connus de TRPV4, PACSIN2 et PSD95, ce dont les auteurs se servent pour vérifier que la méthode fonctionne.

      “identified PACSIN2 as a positive binding partner”Résultats, « Characterizing the TRPV4 interactome by protein microarray screening »

    • Dans des cellules HEK293T, l’ajout de NEDD4L augmentait le marquage de TRPV4 par l’ubiquitine, tandis que l’ajout d’OTUB2 (qui se fixe sur l’extrémité initiale, désordonnée, de la protéine) le diminuait.

      “Together, these data identify novel interactors of the TRPV4 WT ARD (NEDD4L) and IDR (OTUB2) with opposing effects on TRPV4 ubiquitination status.”Résultats, « Coexpression of novel TRPV4 interactors alters TRPV4 ubiquitination »

    • Vingt et un partenaires qui se fixaient à la version normale et à la version liée à la dysplasie squelettique n’étaient détectés avec aucune des deux versions liées aux maladies neuromusculaires (R269C, R315W). Aucun nouveau partenaire n’est apparu avec les versions pathologiques.

      “Comparison of the ARD interactomes of WT and mutant TRPV4 revealed 21 interactions affected by disease-causing mutations.”Résumé ; Résultats, « Identification of protein interactions disrupted by neuromuscular disease-causing mutations »

    • L’un des partenaires perdus, ARHGEF10, est lui-même associé à une maladie neuromusculaire héréditaire. Dans des cellules de souris proches des motoneurones, ce partenaire se fixait moins aux versions pathologiques ; il freinait l’entrée de calcium par le TRPV4 normal, mais pas par les versions R269C ou R315W.

      “calcium imaging studies demonstrated that ARHGEF10 overexpression suppressed TRPV4 WT channel activity, but that this inhibition is abrogated by disease-causing mutations.”Résumé ; Résultats, figure 5

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 interagit avec de nombreuses protéines, notamment des acteurs de l’ubiquitination et de la signalisation des petites GTPases, et que les mutations responsables de maladies neuromusculaires font disparaître certaines de ces interactions. Ils suggèrent que la perte de l’effet de frein d’ARHGEF10 peut contribuer à l’activité accrue des canaux mutés, et proposent leurs listes comme ressource pour de futures études.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLoin des patients

      Tout le travail a porté sur des fragments de protéines isolés, déposés sur une puce, ou sur des lignées cellulaires (cellules HEK293T et cellules MN-1 de souris, proches des motoneurones) amenées à surproduire TRPV4 et ses partenaires. Aucune cellule de patient, aucun tissu nerveux ni aucun animal n’a été étudié : on ne sait donc pas si ces interactions se produisent dans les nerfs humains, ni si elles y jouent un rôle.

      “Unlike HEK293T cells, MN-1 cells do not express endogenous TRPV4 and thus are well suited to transfection-based studies of mutant TRPV4 channels”Résultats, « Neuromuscular disease-causing mutations disrupt functional interactions between TRPV4 and ARHGEF10 »

    • ModéréeDes interactions « perdues » définies par un seuil, et non mesurées

      Une protéine était considérée comme partenaire si son signal dépassait de 2 écarts-types la moyenne de la lame sur au moins deux lames sur trois. Avec plus de 17 000 protéines, ce critère laisse passer certains résultats dus au hasard et peut manquer les partenaires qui se fixent plus faiblement. Les 21 interactions dites « perturbées » correspondent à des protéines passées sous ce seuil avec les versions pathologiques, et non à des baisses de liaison mesurées ; seule l’interaction avec ARHGEF10 a été vérifiée dans des cellules.

      “candidate binding partners were identified as proteins for which, on at least two of the three experiments performed with each construct, the average signal intensity of the duplicate spots was ≥2 SDs above the mean value”Procédures expérimentales, « Human protein microarray »

    • MineureLe format sur puce passe à côté de partenaires connus

      RhoA, dont l’interaction avec TRPV4 est bien établie, n’a pas été détectée, ce qui montre que la puce peut manquer de vraies interactions. Les auteurs suggèrent que cela tient à une préférence de TRPV4 pour RhoA sous sa forme liée au GDP, et notent que des tests sans cellules ne peuvent pas reproduire une liaison qui dépend du contexte. Les expériences sur cellules ont en outre été faites en présence d’un bloqueur de TRPV4 : la liaison aux canaux actifs n’a donc pas été testée.

      “Although we and others have recently demonstrated that the small GTPase RhoA is a robust interactor of the TRPV4-ARD ( 12 , 22 , 28 ), it was not identified as an interactor in this study.”Discussion

    • MineureDes effets modestes et un nombre de répétitions peu clair

      Les principaux résultats sur ARHGEF10 sont statistiquement significatifs, mais de justesse (valeurs de p comprises entre 0,022 et 0,043) ; le nombre de répétitions de l’expérience de liaison n’est pas indiqué dans la légende de la figure, et l’imagerie calcique a porté sur 11 à 14 puits par condition. Une réplication indépendante rendrait ce résultat plus solide.

      “Kruskal-Wallis test, Dunn’s multiple comparison test, WT versus R269C, p = 0.043; WT versus R315W, p = 0.025.”Légende de la figure 5

    • MineureLe décompte des candidats ne tombe pas juste

      L’article indique que 107 candidats ont été trouvés, que 26 ont été exclus parce qu’ils se trouvaient dans la mauvaise partie de la cellule, et qu’il en restait 78. Or 107 moins 26 font 81. Cet écart n’est pas expliqué. Il ne change pas le résultat sur ARHGEF10, mais montre que les listes doivent être utilisées avec précaution.

      “Utilizing these criteria, 107 candidate binding proteins were identified.”Résultats, « Identification of protein interactors of the TRPV4 WT-ARD »

    • MineureUn seuil de significativité appliqué de façon incohérente

      Les méthodes fixent comme seuil d’enrichissement significatif un taux de fausses découvertes (FDR) inférieur à 0,01, mais les résultats qualifient de significatif l’enrichissement en protéines du cytoplasme avec un FDR de 0,034, au-dessus de ce seuil. Cela ne concerne que la description de la liste des candidats.

      “A threshold of 0.01 (FDR < 0.01) was used to identify significantly enriched GO categories or UniProt Annotated Keywords.”Procédures expérimentales, « Human protein microarray » ; à comparer avec Résultats, fig. 3B

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    À l’aide d’une puce à protéines couvrant le protéome humain, les auteurs ont identifié 78 partenaires de liaison candidats du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 sauvage ; 21 d’entre eux n’étaient pas détectés avec les mutants R269C et R315W, responsables de maladies neuromusculaires, mais restaient détectés avec le mutant D333G de dysplasie squelettique. Dans des cellules MN-1 transfectées, la co-immunoprécipitation d’ARHGEF10 était plus faible avec les mutants, et la surexpression d’ARHGEF10 supprimait les réponses calciques médiées par TRPV4 sauvage, mais pas par les mutants, ce qui suggère que la perte d’une interaction inhibitrice peut contribuer au gain de fonction. Ces résultats, obtenus en système acellulaire et en surexpression, doivent être confirmés dans des tissus natifs.

    Plus simple

    Le canal TRPV4 possède une région, appelée domaine à répétitions ankyrine, qui fonctionne comme une poignée que d’autres protéines peuvent saisir. Les chercheurs ont testé lesquelles, parmi plus de 17 000 protéines humaines, attrapent cette poignée, et ont trouvé 78 partenaires probables. Les modifications responsables des maladies des nerfs et des muscles liées à TRPV4 semblaient empêcher 21 d’entre eux de s’y accrocher. Un partenaire, ARHGEF10, semblait calmer le canal normal, mais pas les versions modifiées ; cela n’a toutefois été montré que dans des cellules cultivées en laboratoire.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cette porte a une poignée que d’autres protéines, des sortes d’assistantes, peuvent tenir pour l’empêcher de trop s’ouvrir. Les scientifiques ont découvert qu’avec les portes modifiées qui causent la maladie, certaines assistantes, par exemple celle qui s’appelle ARHGEF10, tiennent peut-être moins bien la poignée. On l’a vu au laboratoire, dans des boîtes de Petri, et pas chez des personnes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude examine comment deux modifications classiques de TRPV4 responsables de maladies neuromusculaires (R269C et R315W) changent les protéines partenaires du canal, ce qui touche au mécanisme à l’origine de la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Le travail de laboratoire est bien contrôlé et vérifié dans deux types de cellules, mais il s’agit d’un criblage sur puce et dans des lignées cellulaires qui surproduisent les protéines ; un seul candidat lié à la maladie a été étudié en profondeur, et les statistiques sont modestes.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude financée par des subventions des National Institutes of Health (NIH) américains (R35 NS122306, F31 NS105404, K08 NS102509, R01 NS131402, R01 GM081340), une bourse EMBO Long-Term Fellowship et la Fondation allemande pour la recherche (DFG). Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 41338459 · DOI

33. #33Texte intégralÉtude cellulaire (mesure du calcium, mort cellulaire et enregistrements électriques sur des lignées cellulaires de laboratoire)

    Mutant TRPV4-mediated toxicity is linked to increased constitutive function in axonal neuropathies

    Fecto F, Shi Y, Huda R et al. · 2011 · The Journal of biological chemistry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 4 mineures

    Dans des lignées cellulaires de laboratoire, les variants de TRPV4 liés à la CMT2C et à la SPSMA (amyotrophie spinale scapulo-péronière) faisaient s’ouvrir le canal plus souvent et laissaient entrer davantage de calcium, ce qui abîmait les cellules. Cela appuie l’idée d’un « canal trop actif », mais l’hypothèse n’a été testée ni sur des nerfs ni chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude cellulaire (mesure du calcium, mort cellulaire et enregistrements électriques sur des lignées cellulaires de laboratoire)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude utilise trois lignées cellulaires de laboratoire (HEK293, HeLa et Neuro2a, que les auteurs décrivent comme un type de cellule neurale), modifiées pour produire le TRPV4 humain normal ou l’une de trois versions liées à la maladie : R269H, R315W et R316C. Le calcium a été mesuré par cytométrie en flux dans un nombre de cellules allant de plus de 2 000 à plus de 9 000 par condition ; les enregistrements électriques ont porté sur un petit nombre de cellules HeLa (par exemple 8 et 6 cellules). Aucun patient ni aucun animal n’a été étudié.

    Ce qui a été fait

    Les études précédentes ne s’accordaient pas : les variants de TRPV4 responsables de neuropathie font-ils trop travailler le canal, ou pas assez ? Les auteurs ont testé les trois mêmes variants dans trois lignées cellulaires différentes, en examinant où se trouvait le canal, les taux de calcium, la mort cellulaire et l’effet du rouge de ruthénium, un bloqueur de canaux. Pour R269H, ils ont aussi enregistré les courants électriques à l’échelle de la cellule entière et de canaux uniques.

    Ce qui a été trouvé

    • Le canal normal et les trois canaux mutés atteignaient la surface de la cellule dans les trois lignées. Une partie du canal restait aussi retenue à l’intérieur des cellules, mais cela se produisait tout autant avec le canal normal.

      “We observed that wild-type and the three mutant TRPV4 channels were present on the plasma membrane in all the three cell lines tested”Résultats, localisation subcellulaire

    • Dans les trois lignées, les trois mutants augmentaient le calcium au repos et donnaient, en réponse au 4αPDD (un activateur de TRPV4), un pic plus élevé que le canal normal.

      “In all three cell lines tested, mutant TRPV4 led to substantially higher basal calcium levels than wtTRPV4, suggesting an increased constitutive activity for the mutants”Résultats, calcium intracellulaire ; figures 5 à 7

    • Les cellules exprimant le TRPV4 muté mouraient plus souvent au bout de 48 heures, et le rouge de ruthénium, un bloqueur des canaux TRP, empêchait à la fois l’entrée excessive de calcium et la mort des cellules.

      “We observed that transfection with TRPV4 mutants resulted in remarkably increased cytotoxicity in all three cell lines tested at 48 h compared with wtTRPV4”Résultats, viabilité cellulaire

    • Dans les cellules HeLa, le courant TRPV4 était environ six fois plus important avec R269H qu’avec le canal normal.

      “at 100 mV the normalized ruthenium red-sensitive current was 9.2 ± 4.3 and 52.4 ± 21.6 pA/pF for cells expressing the wild-type and mutated channels”Résultats, enregistrements en cellule entière

    • Pris un par un, les canaux R269H laissaient passer à chaque ouverture le même courant que les canaux normaux, mais restaient ouverts une plus grande partie du temps, ce qui oriente vers une modification de la façon dont le canal s’ouvre et se ferme.

      “the open probability was 0.03 ± 0.01 for wild-type and 0.17 ± 0.04 for mutant channels”Résultats, enregistrements de canal unique

    Ce que concluent les auteurs

    Les trois variants de TRPV4 liés à la neuropathie rendent le canal trop actif (gain de fonction) : il laisse entrer plus de calcium dans les cellules et provoque une mort cellulaire que le rouge de ruthénium peut bloquer. Les auteurs estiment que cela plaide pour tester des médicaments qui bloquent TRPV4 comme traitement.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes lignées cellulaires qui surproduisent le canal

      Tout le travail a été mené sur des lignées cellulaires auxquelles on a fait produire, pour une courte durée, du TRPV4 supplémentaire, et non sur des cellules nerveuses de patients ou d’animaux. La quantité de canal variait d’une cellule à l’autre, et les auteurs suggèrent que des lignées stables, avec une expression identique, seraient préférables. Dans ces conditions, les résultats peuvent ne pas correspondre à ce qui se passe dans les nerfs humains.

      “Stable cell lines with identical levels of TRPV4 expression would be more appropriate to further address this issue.”Discussion

    • ModéréeSeules certaines cellules ont été analysées

      L’analyse du calcium s’est limitée aux cellules exprimant fortement le marqueur, et parmi les cellules HeLa, la plupart ne répondaient pas et ont été retirées de l’analyse. Exclure les cellules qui ne répondent pas peut exagérer les différences et rend les résultats obtenus avec les cellules HeLa moins représentatifs.

      “there was a much higher fraction of non-responders in HeLa cells (79.5%) compared with HEK293 (12.5%) or Neuro2a cells (11.3%).”Résultats, calcium intracellulaire

    • ModéréeDes quantités de canal pas tout à fait équivalentes

      Pour les enregistrements électriques, les chercheurs ont choisi des cellules de luminosité comparable, mais les cellules exprimant les canaux mutés paraissaient globalement plus lumineuses, et seules les cellules qui récupéraient après le rouge de ruthénium ont été retenues. La présence de davantage de canaux mutés dans la membrane pourrait expliquer une partie des courants plus importants. Les auteurs reconnaissent qu’une insertion plus importante dans la membrane est possible.

      “Similar ZsGreen1 GFP-fluorescent cells were chosen for experiments, although the cells expressing the mutant channels seemed generally brighter.”Procédures expérimentales, électrophysiologie

    • MineureChaque cellule comptée comme un échantillon indépendant

      Les statistiques sur le calcium traitent des milliers de cellules comme autant de données distinctes, ce qui permet facilement d’obtenir des valeurs de p très faibles. Le nombre d’expériences indépendantes à l’origine des données de calcium n’est pas clairement indiqué.

      “n >2000 cells for each condition”Légende de la figure 5 (de même pour les figures 6 et 7)

    • MineureDes valeurs inversées entre le texte et le tableau

      Le texte donne un temps d’ouverture rapide de 1,28 ms pour le canal muté et de 2,02 ms pour le canal normal, mais le tableau 1 indique 1,28 ms pour le canal normal et 2,02 ms pour le canal muté. Le tableau intitule aussi deux lignes « Open τ1 fractional contribution ». Le sens indiqué dans le texte (plus long chez le mutant) correspond au tableau : cela ressemble donc à une erreur de rédaction.

      “1.28 ± 0.17 ms, versus 2.02 ± 0.18 ms in wild-type”Résultats, enregistrements de canal unique ; tableau 1

    • ModéréeUne affirmation sur le traitement qui dépasse les données

      L’effet protecteur a été obtenu sur des lignées cellulaires avec le rouge de ruthénium, que l’article présente comme un bloqueur des canaux TRP. Affirmer que des bloqueurs de TRPV4 pourraient être testés « immediately » (immédiatement) chez des patients va plus loin que ce que des données sur lignées cellulaires permettent de soutenir.

      “Our data imply that a treatment using TRPV4 antagonists could be immediately tested as a therapeutic approach for these diseases.”Discussion, dernier paragraphe

    • MineureDes enregistrements électriques pour un seul mutant

      Les enregistrements en cellule entière et de canal unique n’ont été réalisés que pour R269H. R315W et R316C n’ont été testés que par cytométrie en flux : l’explication par l’ouverture et la fermeture du canal (gating) n’est donc montrée que pour un seul variant.

      “Whole-cell voltage-clamp recordings were performed from HeLa cells transiently transfected with wild-type or R269H TRPV4 cDNA”Procédures expérimentales, électrophysiologie

    • MineureCertaines données de contrôle ne sont pas montrées

      L’absence de TRPV4 naturel dans les cellules Neuro2a et HeLa est affirmée mais pas montrée, et l’article indique que le TRPV4 naturel des cellules HEK293 varie d’un lot à l’autre.

      “Neuro2a cells and HeLa cells do not have detectable levels of endogenous TRPV4 expression in our experiments (data not shown)”Résultats, expression endogène

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans trois lignées cellulaires transfectées de façon transitoire (HEK293, HeLa, Neuro2a), les formes R269H, R315W et R316C de TRPV4 étaient adressées à la membrane plasmique et entraînaient, par rapport au type sauvage, un calcium intracellulaire basal et une réponse calcique au 4αPDD plus élevés, ainsi qu’une mort cellulaire accrue, effets bloqués par le rouge de ruthénium. Dans les cellules HeLa, R269H augmentait la densité du courant sensible au rouge de ruthénium et la probabilité d’ouverture du canal unitaire, sans modifier la conductance unitaire, ce qui est compatible avec une altération du gating et peut-être une insertion membranaire accrue. Les auteurs concluent que ces mutations responsables de neuropathie agissent par gain de fonction, une conclusion tirée uniquement de la surexpression dans des lignées cellulaires.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les études précédentes ne s’accordaient pas : les modifications responsables de la maladie le font-elles travailler trop, ou pas assez ? Dans trois types de cellules cultivées en laboratoire, cette équipe a constaté que trois modifications connues faisaient s’ouvrir le canal plus souvent, laissaient entrer plus de calcium et tuaient davantage de cellules, et qu’un produit chimique bloquant le canal empêchait ces effets. Cela appuie l’idée que ces modifications rendent le canal trop actif, mais l’étude n’a porté que sur des lignées cellulaires de laboratoire.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse passer le calcium. Dans des cellules cultivées en boîte de Petri (au laboratoire), les portes défectueuses restaient ouvertes plus souvent que les portes normales et laissaient entrer trop de calcium, ce qui abîmait les cellules. Un produit qui bloque la porte a empêché ces dégâts, mais seulement dans la boîte de Petri.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article teste le mécanisme de base des variants de TRPV4 liés à la CMT2C, dont R269H, le variant de la première famille CMT2C décrite, mais il n’utilise que des lignées cellulaires de laboratoire.

    Niveau de preuve 3/5: Les résultats concordent dans trois lignées cellulaires et avec deux méthodes, mais ils proviennent tous de lignées qui surproduisent le canal, avec une analyse limitée à certaines cellules et de petits effectifs pour les enregistrements électriques.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par la subvention NS050641 du NINDS, la subvention HL095731 du NHLBI et les subventions T32 AG20506 et T32 MH067564 des NIH, ainsi que par la Les Turner ALS Foundation, le Vena E. Schaff ALS Research Fund, la Harold Post Research Professorship, la Herbert and Florence C. Wenske Foundation, le David C. Asselin MD Memorial Fund, la Help America Foundation et la Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske Foundation Professorship. Les conflits d’intérêts ne sont pas précisés.

    PubMed 21454511 · DOI

34. #34Texte intégralÉtude de structure protéique et de biochimie (cristallographie aux rayons X, tests en tube à essai et simulations informatiques)

    Structural and biochemical consequences of disease-causing mutations in the ankyrin repeat domain of the human TRPV4 channel

    Inada H, Procko E, Sotomayor M et al. · 2012 · Biochemistry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 modérée · 5 mineures

    Cette étude a examiné de près la forme de la partie de TRPV4 où se trouvent plusieurs variants responsables de neuropathies. Elle n’a pas trouvé de raison simple expliquant pourquoi ces variants abîment les nerfs, et elle n’a pas de conséquence directe pour les symptômes ou les traitements.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de structure protéique et de biochimie (cristallographie aux rayons X, tests en tube à essai et simulations informatiques)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude ne porte ni sur des patients ni sur des cellules. Le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 humain (acides aminés 149 à 396) a été produit dans des bactéries Escherichia coli, et sa structure a été déterminée avec et sans ATP. Sur les 15 mutations connues de ce domaine associées à une maladie (cinq liées à une neuropathie et dix à une dysplasie squelettique), 13 ont été reproduites en laboratoire et testées ; le mutant T295A n’a pas pu être produit. Certaines expériences, ainsi que les simulations informatiques, ont utilisé le domaine à répétitions ankyrine de TRPV1 de rat.

    Ce qui a été fait

    Les chercheurs ont fait cristalliser le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 et ont utilisé les rayons X pour déterminer sa forme en 3D, avec et sans ATP, une petite molécule qui module l’activité du canal. Ils ont mesuré la stabilité à la chaleur du domaine normal et des domaines mutés, ainsi que leur capacité à fixer l’ATP. Enfin, grâce à des simulations informatiques du domaine apparenté de TRPV1, ils ont vérifié si l’ATP rend le domaine plus stable.

    Ce qui a été trouvé

    • Les chercheurs ont résolu la première paire de structures correspondantes d’un domaine à répétitions ankyrine de TRPV, avec et sans ATP. La fixation de l’ATP n’entraînait que de petits changements, surtout dans une longue boucle flexible appelée Finger 3.

      “Importantly, these structures represent the first cognate pair of ATP-bound and ATP-free TRPV-ARD structures.”Résultats, structures du domaine ARD de TRPV4 humain

    • L’ATP rendait le domaine un peu plus stable à la chaleur (température de fusion de 37,1 ± 0,1 °C sans ATP et de 37,9 ± 0,2 °C avec ATP). Cette température de fusion est proche de celle du corps : les auteurs suggèrent donc que de petites variations de stabilité pourraient avoir de l’importance.

      “Several lines of evidence indicate that ATP binding increases the protein stability of both TRPV1- and TRPV4-ARD”Résultats, la fixation de l’ATP stabilise TRPV4-ARD et TRPV1-ARD ; Discussion

    • Les mutations liées aux neuropathies (sur les arginines R232, R269, R315 et R316) se situent sur la face externe, convexe, du domaine, alors que les mutations des dysplasies squelettiques se répartissent surtout sur la face interne, concave.

      “Mutations at arginine residues located on the convex face of hTRPV4-ARD are associated with neuropathies”Résultats, analyse structurale des mutations de TRPV4 associées à des maladies humaines

    • La plupart des domaines mutés étaient moins stables à la chaleur que le domaine normal. Le mutant R232C, lié aux neuropathies, ne s’en distinguait pas, et le mutant R269C, lui aussi lié aux neuropathies, était plus stable que la normale (38,6 ± 0,2 °C).

      “Most hTRPV4-ARD mutants showed significantly reduced thermal stability”Résultats ; Discussion

    • Quatre mutations, dont les mutations R232C et R269H liées aux neuropathies, affaiblissaient la fixation de l’ATP, et deux mutations de dysplasie squelettique (E183K et E278K) la renforçaient ; mais la fixation de l’ATP ne correspondait pas au type de maladie.

      “although several mutations either impaired or enhanced ATP binding, there was no correlation between the disease phenotypes and the ATP-binding phenotype.”Résultats, fixation de l’ATP par les mutants de hTRPV4-ARD

    • Ni la stabilité à la chaleur ni la fixation de l’ATP n’expliquaient pourquoi certaines mutations causent une neuropathie et d’autres une maladie du squelette.

      “it is difficult to explain the disease-specific segregation on the basis of only these two biochemical phenotypes, suggesting that additional mechanisms are likely at play in the regulation of the TRPV4 channel.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    La boucle flexible Finger 3 peut jouer le rôle d’un interrupteur qui aide à contrôler l’activité du canal, et la fixation de l’ATP stabilise le domaine à répétitions ankyrine. Certaines mutations pathogènes réduisent la stabilité du domaine ou modifient la fixation de l’ATP, ce qui pourrait intervenir dans la maladie ; mais ces propriétés ne peuvent pas expliquer pourquoi certaines mutations causent une neuropathie et d’autres une dysplasie squelettique. D’autres mécanismes, peut-être propres à chaque tissu, restent à découvrir.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn fragment de protéine isolé, produit dans des bactéries

      Seul le domaine à répétitions ankyrine a été étudié : il a été produit dans des bactéries et testé en solution. Il ne faisait pas partie d’un canal complet et ne se trouvait ni dans des cellules humaines ni dans des nerfs. L’effet de sa stabilité ou de sa fixation de l’ATP sur le canal en fonctionnement, chez l’être humain, n’est pas testé ici.

      “Recombinant human TRPV4-ARD protein was expressed in Escherichia coli BL21(DE3)”Procédures expérimentales, production et purification de la protéine

    • MineureLe lien entre stabilité et activité du canal est spéculatif

      Beaucoup de variations de stabilité sont faibles, et les auteurs indiquent eux-mêmes que le lien avec l’activité du canal n’est pas établi. R269C, une mutation de neuropathie connue pour augmenter l’activité du canal, rendait le domaine plus stable, et non moins stable.

      “although the relationship between the stability of ARD and channel activity remains speculative.”Discussion

    • MineureUne partie des données provient d’un autre canal

      Les simulations informatiques et le test à cystéine unique ont utilisé le domaine de TRPV1 de rat, et non celui de TRPV4. Les auteurs s’en servent pour appuyer l’idée que l’ATP stabilise ce domaine de manière générale.

      “Two sets of molecular dynamics simulations (apo and ATP) were conducted using the structure of rTRPV1-ARD bound to ATP”Procédures expérimentales, simulation de dynamique moléculaire de rTRPV1-ARD

    • MineureDe possibles artefacts de cristallisation

      Le changement de forme de Finger 3 a aussi été observé dans une molécule sans ATP, ce qui, selon les auteurs, pourrait refléter la façon dont les molécules se sont empilées dans le cristal plutôt qu’un effet réel.

      “Alternatively, the shrunken Finger 3 structure may result from crystal contacts and/or crystallization condition differences.”Résultats, conséquences structurales de la fixation de l’ATP

    • MineureLa comparaison entre groupes repose sur des mesures répétées mises en commun

      Le constat selon lequel les mutants de dysplasie squelettique sont en moyenne moins stables que les mutants de neuropathie repose sur la comparaison de mesures répétées mises en commun (n = 24 et n = 15), et non sur le nombre de mutations différentes ; les auteurs notent en outre que toutes les mutations ne suivent pas cette tendance.

      “although not all mutants obey this trend”Résultats, analyse structurale des mutations de TRPV4 associées à des maladies humaines

    • MineureToutes les mutations n’ont pas été testées

      Sur les 15 mutations, 13 ont été étudiées. T295A n’a pas pu être produite, et le texte ne nomme pas la deuxième mutation laissée de côté.

      “we generated mutant hTRPV4-ARD corresponding to 13 of the 15 disease-causing mutations located within the ARD.”Résultats, analyse structurale des mutations de TRPV4 associées à des maladies humaines

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Les structures cristallines du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 humain, avec et sans ATP, montrent que la liaison du ligand modifie principalement la boucle flexible Finger 3 ; la dénaturation thermique, l’accessibilité des cystéines et la dynamique moléculaire dirigée (en partie sur TRPV1) indiquent que l’ATP stabilise le domaine. Les substitutions d’arginine associées aux neuropathies se situent sur la face convexe, alors que les mutations des dysplasies squelettiques se trouvent surtout sur la face concave. La plupart des 13 mutants pathogènes réduisaient la stabilité thermique du domaine et certains modifiaient la liaison de l’ATP, mais aucune de ces deux propriétés ne distinguait le phénotype neuropathique du phénotype squelettique, ce qui implique l’existence d’autres mécanismes de régulation.

    Plus simple

    Le canal TRPV4 comporte une partie appelée domaine à répétitions ankyrine, située à l’intérieur de la cellule, qui aide à régler le comportement du canal. Les chercheurs ont fabriqué cette partie dans des bactéries et ont déterminé sa forme en 3D, avec et sans ATP, une petite molécule qui ajuste finement le fonctionnement du canal. Les modifications responsables de maladies des nerfs se trouvent sur une face de cette partie, et celles des maladies des os se trouvent surtout sur l’autre. La plupart des modifications rendaient cette partie moins stable quand on la chauffait, et certaines changeaient sa façon de retenir l’ATP ; mais aucun de ces résultats n’expliquait pourquoi certaines modifications touchent les nerfs et d’autres les os.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cette étude s’est intéressée à la poignée de la porte, du côté intérieur. Les scientifiques ont repéré où se trouvent, sur cette poignée, les changements qui causent des maladies des nerfs et ceux qui causent des maladies des os. Mais ils ne pouvaient toujours pas expliquer pourquoi certains changements abîment les nerfs et d’autres les os.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude s’intéresse à la partie de TRPV4 où se trouvent plusieurs variants liés aux neuropathies (R232C, R269C, R269H, R315W, R316C), mais il s’agit de recherche fondamentale sur les protéines, sans patients.

    Niveau de preuve 3/5: C’est un travail structural et biochimique soigneux, qui étaye ses conclusions sur le fragment de protéine ; mais il porte sur un morceau isolé du canal, produit dans des bactéries, si bien que tout lien avec la maladie reste à l’état d’hypothèse.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : subvention R01GM081340 des National Institutes of Health (attribuée à R.G.). Les expériences aux rayons X ont été réalisées à l’Advanced Photon Source, financée par la subvention RR-15301 du National Center for Research Resources et par le ministère de l’Énergie des États-Unis (US Department of Energy). M.S. bénéficiait d’une bourse de la Helen Hay Whitney Foundation (Howard Hughes Medical Institute Fellow). Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts financier.

    PubMed 22702953 · DOI

35. #35Texte intégralÉtude de biologie structurale, de simulation informatique et sur cellules

    TRPV4 channel activity is modulated by direct interaction of the ankyrin domain to PI(4,5)P2

    Takahashi N, Hamada-Nakahara S, Itoh Y et al. · 2014 · Nature communications

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

    Cette étude de laboratoire suggère une façon dont certaines mutations responsables de la CMT2C pourraient rendre TRPV4 trop actif : en empêchant un lipide de la membrane de freiner le canal. Elle a été menée sur un fragment de protéine et sur des cellules dérivées du rein : c’est un indice sur le mécanisme, qui n’a pas été vérifié chez des patients.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de biologie structurale, de simulation informatique et sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude utilise le domaine à répétitions ankyrine (ARD) de TRPV4, produit dans des bactéries puis purifié (versions humaine et de poulet) ; une structure cristallographique de l’ARD de TRPV4 de poulet ; des simulations informatiques d’amarrage moléculaire (docking) et de dynamique moléculaire ; et des cellules embryonnaires de rein humain (HEK293) amenées à surproduire TRPV4 humain ou des formes mutées, dont les mutations associées à la maladie R232C, R269H, R315W et R316H et plusieurs mutations créées en laboratoire.

    Ce qui a été fait

    Les chercheurs ont testé quels lipides de la membrane (les phosphoinositides) se fixent au domaine ankyrine de TRPV4, ont résolu la structure cristallographique de ce domaine lié à l’IP3 (la tête du lipide membranaire PI(4,5)P2) et ont utilisé des simulations pour localiser le site de liaison. Ils ont ensuite mesuré les courants de TRPV4, les taux de calcium et la mort cellulaire dans des cellules dérivées du rein, en augmentant ou en diminuant le PI(4,5)P2, et en comparant les canaux normaux et mutés.

    Ce qui a été trouvé

    • Le domaine ankyrine de TRPV4 se lie aux phosphoinositides de la membrane, le plus fortement au PI(4,5)P2, et cette liaison inhibe l’activité du canal.

      “phosphoinositide binding to the TRPV4 ARD leads to suppression of the channel activity”Résumé ; Résultats, figures 1 et 6

    • Diminuer le PI(4,5)P2 de la membrane cellulaire, en le bloquant ou en le dégradant, augmentait l’activité de TRPV4.

      “The TRPV4 channel activities were increased by titration or hydrolysis of membrane PI(4,5)P2.”Résumé ; Résultats, figures 6 et 8

    • Avec les mutations pathogènes R269H, R315W et R316H, le domaine perdait sa liaison au PI(4,5)P2 et sa sensibilité à ce lipide, et le canal était plus actif.

      “Notably, disease-associated TRPV4 mutations that cause a gain-of-function phenotype abolished PI(4,5)P2 binding and PI(4,5)P2 sensitivity.”Résumé ; Résultats, figures 4 et 7

    • Ces trois mutations rendaient le domaine ankyrine moins stable, ce qui pourrait expliquer qu’il ne se lie plus au PI(4,5)P2.

      “However, the R269H, R315W and R316H mutations ... destabilized the protein structure”Résultats, figure 4b et figure 5

    • R232C, une autre mutation liée à la CMT2C, se comportait différemment : elle conservait la sensibilité au PI(4,5)P2 et la stabilité du domaine. Ce mécanisme n’explique donc pas toutes les mutations du domaine ankyrine.

      “Among the disease-associated ARD mutations we tested, only ... the R232C mutation did not affect the PI(4,5)P2 sensitivity and”Discussion

    • Lorsque TRPV4 muté et TRPV4 normal étaient produits ensemble dans les mêmes cellules, comme chez les patients qui portent une copie normale et une copie mutée du gène, les canaux restaient trop actifs.

      “HEK293 cells co-expressing TRPV4 ... and either the R269H, R315W or N296D-H299P mutant showed elevated basal activities and higher responses to 4a-PDD”Résultats, figure supplémentaire 13

    Ce que concluent les auteurs

    Le domaine ankyrine de TRPV4 se lie au lipide membranaire PI(4,5)P2, et cette liaison freine l’activité du canal. La plupart des mutations pathogènes testées (R269H, R315W, R316H) font perdre cette liaison et rendent le canal trop actif, ce qui pourrait contribuer aux lésions des cellules dans la CMT2C, l’amyotrophie spinale distale congénitale et la SPSMA. R232C agit autrement : d’autres mécanismes existent donc aussi, et les auteurs précisent que des souris porteuses de ces mutations seraient nécessaires pour en apporter la preuve directe.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn modèle éloigné de l’être humain

      La structure cristallographique est celle d’un fragment de TRPV4 de poulet, et non du canal humain entier. Tous les tests sur le canal ont été faits dans des cellules HEK293, dérivées du rein, qui surproduisaient TRPV4. Aucune cellule nerveuse, aucun animal et aucune cellule de patient n’ont été étudiés : on ne sait donc pas si le même phénomène se produit dans les nerfs humains.

      “we prepared crystals of the chicken ... TRPV4 ARD and exposed them to a solution containing IP3”Résultats, « Crystal structure of the ARD-IP3 complex »

    • ModéréeLe lien entre les mutations et la liaison au lipide pourrait être indirect

      Les mutations pathogènes sont situées sur une autre face du domaine que le site de liaison observé dans le cristal. Leur perte de liaison pourrait venir de l’instabilité du domaine, et les auteurs ne peuvent pas exclure que l’hyperactivité soit due à des interactions modifiées avec d’autres partenaires. Le titre et le résumé présentent ce lien de façon plus affirmative que la discussion.

      “we cannot exclude the possibility that the gain-of-function ... phenotype of these mutants is attributable to an alteration ... in interactions with other regulatory factors, caused by”Discussion

    • MineureToutes les mutations pathogènes n’entrent pas dans ce schéma

      R232C conservait la liaison au PI(4,5)P2, et les mutations situées hors du domaine ankyrine n’ont pas été testées : ce mécanisme n’explique donc qu’une partie de la neuropathie liée à TRPV4.

      “This implies that the R232C mutation elicits a ... gain-of-function phenotype through PI(4,5)P2-independent”Discussion

    • MineureUn désaccord avec les résultats d’une autre équipe

      Une autre équipe de recherche a rapporté que le PI(4,5)P2 aide TRPV4 à répondre au gonflement des cellules et à la chaleur, c’est-à-dire un effet dans le sens inverse. Les auteurs suggèrent comme explication des différences de délais et de méthode d’enregistrement, mais le désaccord n’est pas tranché.

      “Recently, Garcia-Elias et al. reported that PI(4,5)P2 facilitates”Discussion

    • MineurePetits effectifs et statistiques simples

      Les groupes étaient petits (n de 5 à 17 pour les enregistrements électriques et de 3 à 6 pour les tests de stabilité, bien que les méthodes annoncent plus de cinq expériences de stabilité présentées). Beaucoup de valeurs de p étaient proches de 0,05, et de nombreuses comparaisons ont été faites avec le test t de Student, sans correction indiquée pour les comparaisons multiples.

      “analyses were performed using the Student’s t-test”Méthodes, « Statistical analyses » ; légendes des figures

    • MineurePetite erreur de nom

      La légende de la figure 7 nomme un mutant « R251E », alors que le texte l’appelle toujours K251E. Cela ne change pas les conclusions.

      “Effects of intracellular PI(4,5)P2 and IP3 on the activities of R232C, R251E, R269H”Légende de la figure 7

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le domaine à répétitions ankyrine de TRPV4 lie les phosphoinositides, préférentiellement le PI(4,5)P2, sur un site défini par une structure cristallographique à 1,9 Å de l’ARD de poulet complexé à l’IP3, et la liaison du PI(4,5)P2 inhibe l’activité du canal dans les cellules HEK293. Les mutations pathogènes R269H, R315W et R316H déstabilisaient l’ARD, entraînaient la perte de la liaison au PI(4,5)P2 et de la sensibilité à celui-ci, et s’accompagnaient de courants de gain de fonction et d’une mort cellulaire accrue, alors que R232C conservait sa sensibilité au PI(4,5)P2. Reste à établir si c’est la perte de la régulation par le PI(4,5)P2, et non des modifications d’autres interactions dues à l’instabilité du domaine, qui est à l’origine du gain de fonction.

    Plus simple

    TRPV4 possède une partie appelée domaine ankyrine, située juste à l’intérieur de la cellule. Cette étude a constaté que cette partie s’accroche à une graisse de la membrane cellulaire, appelée PI(4,5)P2, et que ce contact freine l’activité du canal. Trois mutations liées à la CMT2C et à l’amyotrophie spinale rendaient cette partie instable, l’empêchaient de s’accrocher et laissaient le canal plus actif. Une autre mutation (R232C) agissait autrement. Tous les tests ont été faits sur des cellules dérivées du rein cultivées au laboratoire, et non sur des nerfs.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule. Elle a une poignée qui, d’habitude, s’accroche au mur pour empêcher la porte de trop s’ouvrir. Certains changements responsables de la CMT2C semblent rendre la poignée branlante : elle n’arrive plus à s’accrocher, et la porte s’ouvre trop facilement, du moins dans des cellules cultivées au laboratoire.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude avance une raison moléculaire pour laquelle plusieurs mutations du domaine ankyrine, liées à la CMT2C et à l’amyotrophie spinale (SMA), rendent TRPV4 trop actif.

    Niveau de preuve 3/5: Ce sont de bons travaux structuraux et cellulaires, qui combinent plusieurs méthodes, mais ils ont été réalisés sur un fragment isolé de protéine de poulet et dans des cellules dérivées du rein qui surproduisent la protéine, et non sur des cellules nerveuses ou chez des patients.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par la Japan Society for the Promotion of Science (programme NEXT) et par des subventions du ministère japonais de l’Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie (MEXT), avec un soutien pour l’utilisation d’un supercalculateur. Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts financier.

    PubMed 25256292 · DOI

36. #36Texte intégralÉtude sur cellules en laboratoire (in vitro) menée par une entreprise pharmaceutique, qui y teste notamment son propre bloqueur expérimental de TRPV4

    The impact of TRPV4 pathogenic mutations on barrier integrity

    Sampaio G, Ismaili T, Torkamani A et al. · 2025 · Human molecular genetics

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 3 mineures

    Dans des cellules cultivées en laboratoire, certains variants de TRPV4 liés à la CMT2C, dont R269C, R269H et R315W, fragilisaient la barrière entre les cellules, mais 15 des 22 variants de neuropathie testés n’avaient pas cet effet. Le bloqueur expérimental ABS-0872, mis au point par l’entreprise qui a mené l’étude, empêchait ou corrigeait ce phénomène dans les cellules ; l’article ne montre pas s’il aiderait des patients.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur cellules en laboratoire (in vitro) menée par une entreprise pharmaceutique, qui y teste notamment son propre bloqueur expérimental de TRPV4

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur des lignées de cellules humaines cultivées en laboratoire, sans patients ni animaux. Il s’agit, d’une part, de cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins (HUVEC), dont une version obtenue par édition CRISPR, qui produit moins de TRPV4 naturel ; d’autre part, d’une lignée de cellules de l’œil issue de la rétine (ARPE-19), à laquelle on a fait produire pendant une courte durée du TRPV4 supplémentaire, normal ou muté. Les 51 mutations de TRPV4 classées pathogènes ou probablement pathogènes dans ClinVar ont toutes été testées : 22 liées à une neuropathie périphérique, 22 à une dysplasie squelettique (dont 13 à une dysplasie métatropique) et 7 aux deux.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a mesuré en temps réel la résistance électrique d’une couche de cellules (une méthode appelée ECIS) ; cette résistance baisse quand la barrière étanche que forment les cellules entre elles se fragilise. Les chercheurs ont d’abord stimulé TRPV4 avec un activateur chimique dans des cellules de la paroi des vaisseaux. Ils ont ensuite fait produire aux cellules de l’œil, tour à tour, chacun des 51 variants de TRPV4 liés à une maladie, en mesurant l’entrée de calcium et l’état de la barrière. Ils ont aussi testé le bloqueur expérimental de l’entreprise, ABS-0872, sur quelques-uns des variants qui fragilisaient la barrière, et examiné une protéine d’étanchéité appelée ZO1.

    Ce qui a été trouvé

    • Stimuler TRPV4 avec l’activateur GSK101 fragilisait la barrière formée par les cellules de la paroi des vaisseaux. Les cellules qui avaient moins de TRPV4, ou qui avaient d’abord été traitées par ABS-0872, étaient en grande partie protégées.

      “Upon the addition of GSK101, WT HUVEC cells exhibited a pronounced reduction in barrier strength, while HUVEC-TRPV4low cells had reduced barrier disruption caused by GSK101 agonist”Résultats, première partie ; figure 1E

    • Dans les cellules de l’œil, le variant R269C, lié à la CMT2C, augmentait le calcium au repos et fragilisait la barrière, comme le montraient à la fois le passage d’un colorant à travers la couche de cellules et la baisse de la résistance. Le canal normal, lui, ne fragilisait pas la barrière.

      “expression of TRPV4WT had no impact on barrier resistance relative to mock transduced cells. By contrast, expression of mutant TRPV4R269C caused a significant decrease in barrier resistance”Résultats, effet de R269C ; figure 2

    • Seuls certains variants fragilisaient la barrière : 7 des 22 variants de neuropathie, 8 des 13 variants de dysplasie métatropique (dont tous ceux décrits comme mortels) et aucun des autres variants de dysplasie squelettique. Les 7 variants de neuropathie concernés étaient R237L, R269C, R269H, R269S, E278K, R315W et P827H ; les 15 autres n’avaient pas cet effet.

      “For the PN group, 7 out of 22 mutations (31%) caused significant barrier disruption, and most of the mutations grouped near the N-terminal ankyrin repeat domain (ARD) of TRPV4”Résultats, sous-groupe de mutants ; figure 3B

    • Presque tous les variants faisaient entrer davantage de calcium (47 sur 51 augmentaient le calcium au repos), mais la quantité de calcium qui entrait ne permettait pas de prédire si un variant fragilisait la barrière.

      “we did not observe a correlation between basal TRPV4 activity and barrier disruption.”Résultats, sous-groupe de mutants ; figure 3A

    • ABS-0872 faisait baisser le calcium au repos pour chacun des cinq variants testés, à des doses comparables. Donné avant l’ajout du variant, ou 8 heures après, il empêchait la fragilisation de la barrière ou la corrigeait ; donné plus tard, il rétablissait la barrière moins complètement.

      “We observed that ABS-0872 inhibitor efficiently prevented barrier disruption and promoted barrier recovery for all the mutants tested”Résultats, inhibition par ABS-0872 ; figures 4 et 5 ; Discussion

    • Avec G78W, R269C et R269H, la protéine d’étanchéité ZO1 s’éloignait des bords où les cellules se touchent, et ABS-0872 la remettait en place. Une deuxième protéine d’étanchéité, Claudin-3, se comportait de la même façon.

      “This data indicated that TRPV4 mutants may cause barrier disruption by affecting tight junctions, and increasing paracellular transport.”Résultats, protéines des jonctions serrées ; figure 6

    Ce que concluent les auteurs

    L’activité de TRPV4 et les mutations à gain de fonction peuvent fragiliser la barrière entre les cellules dans des modèles de laboratoire. Tous les variants qui avaient cet effet étaient liés à une neuropathie périphérique ou à une dysplasie métatropique, ce que les auteurs présentent comme une nouvelle relation entre génotype et phénotype, même si leur discussion qualifie ces corrélations de faibles. Ils concluent qu’ABS-0872 empêche ces dégâts dans les cellules étudiées et, donné tôt, les corrige.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes cellules de l’œil avec des canaux ajoutés, pas des nerfs ni des vaisseaux

      Les 51 variants ont été testés dans une lignée de cellules de la rétine qui produit naturellement peu de TRPV4, après y avoir ajouté le canal pour une courte durée, car l’ajouter aux cellules de la paroi des vaisseaux les tuait. Cela montre ce qu’un canal muté peut faire dans un type de cellules en boîte de Petri (au laboratoire), et non ce qui se passe dans la moelle épinière ou les nerfs des personnes atteintes de CMT2C. Les auteurs notent qu’un seul type de cellules n’a pas la complexité d’un vrai tissu.

      “Transfection of WT or mutant TRPV4 into HUVEC or HUVEC-TRPV4low cells caused pronounced cell death. Therefore, we chose to work with the epithelial cell line ARPE-19.”Résultats, effet de R269C ; Discussion

    • ModéréeUne entreprise qui étudie son propre médicament

      Les travaux ont été financés par Actio Biosciences, tous les auteurs y travaillent, et ABS-0872 est une molécule de l’entreprise. Cela ne rend pas les résultats faux, mais aucun laboratoire indépendant ne les a reproduits dans cet article, un point qui compte surtout pour les résultats sur le traitement.

      “All authors are Actio Bioscineces employees and disclose financial relationships with commercial interests that may be relevant to the submitted work.”Déclaration de financement et de liens d’intérêts

    • ModéréeUne relation génotype-phénotype affirmée plus fortement au début qu’à la fin

      L’introduction affirme que ces travaux établissent une corrélation génotype-phénotype. La discussion est plus prudente : seuls 7 des 22 variants de neuropathie fragilisaient la barrière, la répartition des variants squelettiques entre dysplasie métatropique et autres formes a été faite après avoir vu les résultats, aucune comparaison statistique entre les groupes n’est rapportée, et les auteurs doutent que ces résultats permettent d’expliquer les différentes maladies par la perte d’étanchéité de la barrière.

      “Overall, we interpret these results as showing yet to be understood functional differences amongst the mutations that appear to have some weak correlations with clinical presentation.”Introduction ; Résultats ; Discussion

    • ModéréeUn bloqueur testé sur quelques variants choisis, et seulement sur des cellules

      ABS-0872 a été testé sur cinq variants pour le calcium et sur quatre pour la barrière, choisis parce qu’ils la fragilisaient : « all the mutants tested » (tous les mutants testés) désigne donc ce petit groupe. Les doses ont été appliquées à des cellules en boîte de Petri, le traitement donné plus tard marchait moins bien, et l’article ne présente aucune donnée sur ce médicament chez l’animal ou chez l’humain.

      “We selected a subset of PN and MD mutations that caused barrier disruption and evaluated the extent to which pharmacologic inhibition with ABS-0872 could reverse barrier dysfunction.”Résultats, inhibition par ABS-0872 ; figures 4 et 5

    • MineureDe faibles variations de l’étanchéité

      Un variant était considéré comme fragilisant la barrière si la mesure était significativement plus basse que dans les cellules non traitées. Sur le diagramme en barres, les variants de neuropathie qui remplissaient ce critère restaient au-dessus de 90 % du niveau des cellules non traitées. L’article ne précise pas à partir de quelle baisse l’effet compterait dans un organisme vivant.

      “We scored a mutation as causing barrier disruption if the ECIS value was significantly less than that of mock (p < 0.05 using One-way ANOVA).”Résultats, sous-groupe de mutants ; figure 3B

    • MineureDes erreurs de présentation

      Une phrase se contredit quand elle indique lesquels de trois variants ont endommagé la barrière. Dans les figures, K276E est aussi étiqueté K279E et L276E, le bloqueur est appelé ABS005 dans la figure 5B, et l’intitulé de l’axe de ZO1 ne correspond pas au rapport décrit dans le texte. Cela ressemble à des étourderies plutôt qu’à des résultats faux, mais l’article en devient plus difficile à vérifier.

      “mutants with similar basal activity such as 270V (SD), 269H (PN) and 276E (MD) only the former two caused barrier disruption while 270V did not cause any damage to the barrier”Discussion ; figures 4 à 6

    • MineureCertaines données non présentées

      Quelques affirmations reposent sur des données non présentées, et plusieurs résultats figurent dans des figures supplémentaires, qui n’étaient pas disponibles pour cette analyse.

      “presented minimal functional response to the TRPV4 agonist GSK101 (data not shown)”Résultats, effet de R269C

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans des mesures d’impédance (ECIS), l’activation pharmacologique de TRPV4 (GSK101) altérait la fonction de barrière des HUVEC, un effet que prévenaient une extinction partielle de TRPV4 par CRISPR ou l’inhibiteur ABS-0872. L’expression transitoire, dans des cellules ARPE-19, des 51 variants de TRPV4 classés pathogènes ou probablement pathogènes dans ClinVar augmentait le calcium basal pour 47 des 51 variants, mais n’altérait la barrière que pour 7 des 22 variants de neuropathie périphérique (situés pour la plupart dans le domaine à répétitions ankyrine), 8 des 13 variants de dysplasie métatropique et aucun autre variant de dysplasie squelettique, sans corrélation entre activité basale et altération de la barrière. ABS-0872 inhibait les canaux mutants et prévenait in vitro la perte de la fonction de barrière, ou la corrigeait lorsqu’il était administré précocement ; les auteurs, tous salariés de l’entreprise, qualifient la corrélation génotype-phénotype de faible.

    Plus simple

    Les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins, comme certaines autres, se serrent les unes contre les autres pour former une barrière étanche. Dans des cellules cultivées en laboratoire, activer TRPV4 fragilisait cette barrière, tout comme le variant R269C, lié à la CMT2C. Quand l’équipe a testé, dans une lignée de cellules de l’œil, les 51 variants de TRPV4 connus pour causer une maladie, presque tous faisaient entrer plus de calcium par le canal. Mais seuls certains fragilisaient la barrière : 7 des 22 variants liés à une maladie des nerfs, la plupart des variants responsables d’une maladie des os sévère (la dysplasie métatropique), et aucun des variants des autres maladies des os. Le bloqueur expérimental ABS-0872, mis au point par l’entreprise qui a mené l’étude, protégeait la barrière et l’aidait à se rétablir dans ces cellules, mais il n’a été testé ni chez l’animal ni chez l’humain dans cet article.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Dans une petite boîte, au laboratoire, des cellules se tiennent normalement par la main, bien serrées, pour former un mur. Quand certaines portes abîmées restaient coincées ouvertes, les cellules se lâchaient un peu la main, et des fuites apparaissaient dans le mur. Un nouveau médicament, qui referme en partie la porte, les a aidées à se tenir de nouveau la main. Tout cela s’est passé dans des cellules au laboratoire, pas chez des personnes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude teste les variants de TRPV4 répertoriés pour la CMT2C, dont R269C, R269H et R315W, dans un modèle de laboratoire de la barrière entre cellules, une barrière que des travaux chez la souris ont reliée à la CMT2C. Elle teste aussi un bloqueur expérimental de TRPV4 mis au point par l’entreprise des auteurs.

    Niveau de preuve 3/5: L’étude teste de façon systématique les 51 mutations répertoriées dans ClinVar, avec des mesures répétées. Mais elle utilise une lignée de cellules de l’œil à laquelle on fait fabriquer des canaux supplémentaires pendant peu de temps, les variations de la barrière sont faibles, l’article contient quelques erreurs de présentation, et le bloqueur n’a été testé ni chez l’animal ni chez l’humain. Tous les auteurs travaillent pour l’entreprise qui le fabrique.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par Actio Biosciences, qui a mis au point ABS-0872. Tous les auteurs sont salariés d’Actio Biosciences et déclarent des liens financiers avec des intérêts commerciaux qui peuvent avoir un rapport avec ces travaux.

    PubMed 39964066 · DOI

37. #37Texte intégralÉtude fonctionnelle de variants en laboratoire, complétée par une petite série de cas cliniques

    Combined clinical, structural and cellular studies discriminate pathogenic and benign TRPV4 variants

    Berth SH, Vo L, Kwon DH et al. · 2025 · Brain: a journal of neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 5 modérées · 3 mineures

    Cette étude suggère que deux éléments aident à juger si un variant de TRPV4 risque de provoquer la maladie : d’une part, s’il rend le canal trop actif lors des tests en laboratoire ; d’autre part, des signes comme une faiblesse des cordes vocales ou des troubles présents dès la naissance. Ces résultats viennent de cellules en boîte de Petri (au laboratoire) et d’un petit nombre de patients : ils donnent un repère, mais ne permettent pas de trancher sur le statut d’un variant donné.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude fonctionnelle de variants en laboratoire, complétée par une petite série de cas cliniques

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 30 variants de TRPV4 (d’après le résumé), testés dans des cellules cultivées en laboratoire et modifiées pour produire le canal en excès : des cellules MN-1 pour mesurer le calcium, des cellules HEK293T pour la quantité de protéine, la mort cellulaire et la liaison entre protéines, et des cellules de rein de chien (MDCK) pour savoir où le canal se place dans la cellule. L’article donne des informations cliniques sur sept patients porteurs de variants de TRPV4 de signification incertaine, d’un garçon de 2 ans à un homme de 75 ans ; certains de leurs apparentés ont été génotypés.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a fabriqué chaque variant de TRPV4 en laboratoire, l’a introduit dans des cellules en culture, puis a mesuré l’entrée de calcium, la mort cellulaire, la quantité de protéine, sa position dans la cellule et sa liaison aux protéines partenaires RhoA et PACSIN3. Elle a repéré la position de chaque variant sur la structure 3D connue du canal. Elle a ensuite croisé ces résultats avec les données cliniques et familiales pour mettre à jour la classification ACMG officielle de chaque variant.

    Ce qui a été trouvé

    • Sept modifications connues pour causer une neuropathie, situées dans le domaine à répétitions ankyrine, ont toutes rendu le canal trop actif lors des tests en laboratoire : les tests permettent donc de repérer des variants pathogènes connus.

      “expression of seven known neurological disease-causing mutations within the ARD (R186Q, R232C, R269C, R269H, R315W, R316C, R316H; shown in red in Fig. 1B ) all caused gain of ion channel function”Résultats, première partie

    • Dans le domaine à répétitions ankyrine, l’hyperactivité n’apparaissait qu’avec des modifications d’acides aminés chargés (les briques qui composent la protéine) situés à l’endroit où le canal se lie à RhoA. Les autres modifications de ce domaine donnaient une activité normale ou réduite.

      “We find that gain-of-function mutations within the TRPV4 intracellular ankyrin repeat domain target charged amino acid residues important for RhoA interaction, whereas ankyrin repeat domain residues outside of the RhoA interface have normal or reduced ion channel activity.”Résumé

    • Un second groupe de variants hyperactifs (S93F, S94L, P97R) se trouve dans la région flexible appelée « intrinsically disordered region » (région intrinsèquement désordonnée). Pour P97R, empêcher le canal de se lier au PIP2, un lipide de la membrane, faisait disparaître l’hyperactivité, ce qui suggère un mécanisme différent de celui des modifications du site de liaison à RhoA.

      “In contrast, disrupting PIP 2 binding to TRPV4 was sufficient to rescue gain of function of the TRPV4 P97R variant.”Discussion, partie sur la région intrinsèquement désordonnée

    • Les variants testés dans le domaine transmembranaire et dans d’autres parties de la région désordonnée ne rendaient pas le canal hyperactif ; ils ont été jugés probablement bénins.

      “In contrast, assessed variants in the transmembrane domain and other regions of the intrinsically disordered region do not cause gain of function and are likely benign.”Résumé

    • Chez les patients étudiés, les variants hyperactifs allaient de pair avec des troubles présents dès la naissance, une faiblesse des cordes vocales et une atteinte surtout motrice. Les variants jugés bénins venaient de personnes ayant une neuropathie de début plus tardif, surtout sensitive.

      “Clinical features associated with gain of function and cytotoxicity include congenital onset of disease, vocal cord weakness and motor-predominant disease, whereas patients with likely benign variants often demonstrated late-onset and sensory-predominant disease.”Résumé

    • L’ajout des résultats de laboratoire a modifié la classification ACMG officielle de 9 des 19 variants cliniques.

      “inclusion of our functional data changed the ACMG classification for 9 of 19 clinical variants analysed”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les variants pathogènes de TRPV4 rendent le canal trop actif par au moins deux voies : des modifications de la surface par laquelle le domaine à répétitions ankyrine se lie à RhoA, et des modifications de la région désordonnée centrale, qui peuvent changer la façon dont le canal interagit avec la membrane de la cellule. Beaucoup de variants situés ailleurs sont probablement sans danger. En associant tests de laboratoire, structure de la protéine et signes cliniques, on dispose d’un cadre pour évaluer les nouveaux variants ; selon les auteurs, ce cadre sera important pour choisir les patients des futurs essais de bloqueurs de TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes lignées cellulaires qui surexpriment le canal

      Tous les tests ont utilisé des lignées cellulaires de laboratoire auxquelles on a ajouté des copies supplémentaires de TRPV4, et non des cellules nerveuses ou des cellules de patients. Les auteurs préviennent eux-mêmes que cela peut donner des résultats trompeurs : le comportement d’un variant dans ces tests peut donc ne pas correspondre à ce qui se passe dans les nerfs d’une personne.

      “our functional assays rely on transient transfection and over-expression of TRPV4 variants, which could lead to misleading functional effects.”Conclusions (limites)

    • ModéréeDes tests non validés sur des variants connus pour être sans danger

      Les tests ont fait la preuve qu’ils détectaient les variants pathogènes connus, mais il n’a pas été démontré qu’ils donnaient des résultats normaux avec une série de variants connus pour être sans danger. C’est important, car beaucoup de variants ont été déclarés bénins justement parce qu’ils donnaient des résultats normaux ou réduits.

      “While we validated our functional assays with several pathogenic variants, similar validation using a series of known benign variants would strengthen confidence in the assessment of variants with normal or reduced ion channel activity.”Conclusions (limites)

    • ModéréeL’hyperactivité, supposée seul mécanisme de la maladie

      Une activité normale ou réduite du canal a été considérée comme une preuve qu’un variant est bénin. Si certaines formes de maladie liée à TRPV4 passent par un autre mécanisme, les personnes porteuses de ces variants pourraient être rassurées à tort. Les auteurs le reconnaissent.

      “we cannot fully exclude alternative mechanisms of disease”Conclusions (limites)

    • ModéréeUn profil clinique fondé sur quelques patients aux situations disparates

      Le lien entre l’hyperactivité et des signes comme la faiblesse des cordes vocales repose sur sept nouveaux patients et sur des cas déjà publiés, sans aucune analyse statistique. Plusieurs patients avaient d’autres causes possibles à leurs symptômes : le patient porteur de G321V avait un diabète de type 2, le patient porteur de M680V avait aussi une délétion de FOXC1, et le patient porteur de S94L a été traité pour une possible sclérose en plaques. Les informations sur l’enfant porteur de V264D étaient limitées. La patiente porteuse de R271H est décrite avec une faiblesse des membres supérieurs et une « motor neuropathy » (neuropathie motrice), alors que la Discussion la range parmi les cas « solely length-dependent » (uniquement dépendants de la longueur des nerfs).

      “none of the patients with TRPV4 variants that presented with solely length-dependent polyneuropathies, such as the patients with the I545N, G321V and R271H variants, had gain-of-function toxicity of TRPV4.”Discussion, partie sur les phénotypes cliniques

    • ModéréeDes apparentés « asymptomatiques » dont l’examen n’est pas décrit

      Des apparentés porteurs d’un variant, mais dits asymptomatiques, servent d’argument génétique, alors qu’aucun examen neurologique ni aucun examen des nerfs n’est décrit à leur sujet. La maladie liée à TRPV4 peut être très discrète ou varier au sein d’une même famille, comme l’article le note lui-même : un statut « asymptomatique » fondé sur ce que la personne déclare reste donc une preuve fragile. Le frère atteint de neuropathie qui ne porte pas le variant I545N est un argument plus solide.

      “revealed that his asymptomatic sister also had the I545N mutation, while his brother, who was diagnosed with peripheral neuropathy, did not have the I545N mutation”Résultats, partie sur I545N

    • MineureDes variants qualifiés de bénins dans le texte, mais incertains ou probablement pathogènes dans le tableau

      La Discussion range R271H, R271C et G321V parmi les variants « bénins », alors que le tableau 1 leur attribue, après mise à jour, la classe ACMG « probablement pathogène » (R271H) ou « signification incertaine » (R271C, G321V). Le résultat de laboratoire va dans le sens d’un variant bénin, mais la classification officielle n’est pas allée jusqu’à « bénin ». Le statut de ces variants pourrait donc prêter à confusion.

      “the G20R, R160Q, R179C, R219H, R224Q, R248C, V264D, S319L, R271C, R271H, G321V, C480F, V515F, I545N and M680V variants are benign”Discussion, premier paragraphe ; tableau 1

    • MineurePetites incohérences internes et coquilles

      Les Méthodes indiquent une concentration finale en sel de 70 mM pour le test hypotonique, mais la légende de la figure 1 parle de 30 mM. Les Résultats affirment que l’expression de tous les variants du domaine ankyrine était comparable à la normale, alors que la légende de la figure 4 signale une expression réduite de R248C et de S319L. Plusieurs noms de variants sont mal orthographiés dans les légendes (V246D, R217H, R319L, P79R). Cela ne change pas les conclusions principales, mais montre que l’article demande une lecture attentive.

      “treated with hypotonic saline (30 mM NaCl) at time = 20 s”Légende de la figure 1 ; Méthodes (imagerie calcique) ; légende de la figure 4

    • MineureLiens avec une entreprise

      Plusieurs auteurs participent à une étude d’histoire naturelle soutenue par Actio Biosciences, et les travaux de laboratoire d’un des auteurs sur TRPV4 sont soutenus par cette même entreprise. Ces liens sont déclarés ouvertement.

      “C.J.S. is supported by Actio Biosciences for laboratory-based studies of TRPV4 channelopathy.”Liens d’intérêts

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les apparentés sont surtout décrits d’après ce qui est rapporté, et non d’après un examen documenté. La sœur porteuse de I545N et le père porteur de V264D sont tous deux dits « asymptomatiques », sans qu’aucun examen neurologique ni aucun examen des nerfs soit décrit pour l’un ou l’autre. Citation (Résultats, partie sur G321V et V264D) : « His father had the same variant and was asymptomatic. » (son père portait le même variant et était asymptomatique). Le père porteur de S93F est décrit avec des signes comme un décollement de l’omoplate (scapula alata) et une aréflexie, mais la façon dont il a été évalué n’est pas précisée.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans des tests de surexpression hétérologue, les variants pathogènes connus de TRPV4 ont systématiquement montré un gain de fonction (élévation du calcium basal et du calcium induit par l’hypotonie, cytotoxicité accrue). Les variants à gain de fonction se regroupaient sur des résidus chargés du domaine à répétitions ankyrine situés à l’interface avec RhoA, ainsi que dans la région centrale intrinsèquement désordonnée (S93F, S94L, P97R), où l’effet de P97R dépendait de la liaison au PIP2 ; les variants du domaine transmembranaire et ceux du domaine à répétitions ankyrine éloignés de l’interface avec RhoA présentaient une fonction normale ou diminuée et ont été classés probablement bénins. L’intégration des données fonctionnelles a modifié la classe ACMG de 9 des 19 variants cliniques. Chez un petit nombre de patients, le gain de fonction était associé à un début congénital, à une parésie des cordes vocales et à une atteinte à prédominance motrice ; mais l’approche postule que le gain de fonction est le mécanisme de la maladie, et elle n’a pas été validée sur des variants bénins connus.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal situé à la surface des cellules, qui laisse entrer le calcium. Les chercheurs ont introduit 30 modifications différentes de TRPV4 dans des cellules cultivées en laboratoire, puis ont regardé si chacune rendait le canal trop actif et nocif pour les cellules. Les modifications connues pour causer la maladie le rendaient trop actif ; beaucoup de modifications de signification incertaine ne le faisaient pas, et l’équipe les a donc jugées probablement sans danger. Les personnes dont la modification rendait le canal trop actif avaient tendance à présenter des troubles dès la naissance, une faiblesse du larynx ou surtout une faiblesse musculaire ; mais ce profil repose sur une poignée de patients seulement et sur des cellules de laboratoire, pas sur des nerfs.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les scientifiques ont testé beaucoup de petites fautes d’orthographe dans les instructions du gène TRPV4. Ils ont découvert que celles dont on sait qu’elles rendent malade coincent la porte : elle reste trop ouverte. Beaucoup d’autres laissent la porte marcher normalement, et elles ne sont probablement pas dangereuses. Ils ont fait ces tests sur des cellules dans une boîte, au laboratoire, et chez quelques personnes seulement : c’est donc une aide utile, mais pas une réponse définitive.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude traite directement de la manière de distinguer, dans les neuropathies, les variants de TRPV4 pathogènes de ceux qui sont sans danger. C’est important pour toute personne qui a reçu un résultat incertain pour TRPV4, mais l’essentiel du travail porte sur des cellules de laboratoire, pas sur des patients.

    Niveau de preuve 3/5: Un travail de laboratoire soigneux, mené en aveugle, qui teste de nombreux variants avec plusieurs types de tests ; mais tout se passe dans des lignées cellulaires qui surexpriment le canal, sans comparaison avec des variants connus pour être sans danger, et les liens avec la clinique reposent sur une poignée de patients seulement.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude financée par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke des NIH (plusieurs subventions), le Merkin Peripheral Neuropathy and Nerve Regeneration Center, la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et la Dr. John H. Doran Neuropathy Research Initiative. Liens d’intérêts : M.H., S.T., T.O.C., C.J.S. et B.A.M. participent à une étude d’histoire naturelle de la neuropathie liée à TRPV4 (NCT05600764), menée à l’initiative des investigateurs et soutenue par Actio Biosciences ; C.J.S. reçoit le soutien d’Actio Biosciences pour des études en laboratoire sur la canalopathie liée à TRPV4.

    PubMed 39021275 · DOI

38. #38Texte intégralÉtude sur cellules, tissu de souris et mouches du vinaigre

    Multiubiquitination of TRPV4 reduces channel activity independent of surface localization

    Aisenberg WH, McCray BA, Sullivan JM et al. · 2022 · The Journal of biological chemistry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 modérée · 4 mineures

    Cette étude de laboratoire a mis en évidence l’un des freins naturels que la cellule exerce sur TRPV4, de petites étiquettes d’ubiquitine, et a montré que le variant R269C de la CMT2C en porte moins, apparemment parce qu’il est trop actif. Renforcer ces étiquettes a en partie calmé le canal défectueux dans des cellules de laboratoire, mais cela n’a été testé ni chez des animaux atteints de la maladie ni chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur cellules, tissu de souris et mouches du vinaigre

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur TRPV4 dans des lignées cellulaires (cellules HEK293T de rein embryonnaire humain, lignée de neurones sensitifs de rat 50B11, cellules rénales de chien MDCK et cellules MN-1 de souris, proches des motoneurones), dans du tissu de plexus choroïde de souris génétiquement modifiées pour porter une ubiquitine marquée, et chez des drosophiles transgéniques produisant du TRPV4 normal ou R269C dans leurs cellules nerveuses. Les mutants responsables de neuropathie testés étaient R269C et R237L. Aucun patient n’a été étudié, ni aucune cellule de patient.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a vérifié si TRPV4 porte des étiquettes d’ubiquitine (de petites étiquettes, elles-mêmes des protéines, que les cellules accrochent à d’autres protéines) et a utilisé la spectrométrie de masse pour repérer leurs points d’attache. Les chercheurs ont bloqué des sites d’attache clés, ou ajouté l’enzyme de marquage NEDD4, puis mesuré l’entrée de calcium et la quantité de TRPV4 présente à la surface de la cellule. Ils ont ensuite comparé le marquage du mutant R269C, responsable de neuropathie, à celui du TRPV4 normal, dans des cellules et chez la mouche, et vérifié si un surplus de NEDD4 calmait le canal muté.

    Ce qui a été trouvé

    • TRPV4 porte plusieurs étiquettes d’ubiquitine isolées (multiubiquitination), retrouvées sur 15 lysines, surtout dans les segments souples et non structurés situés à ses deux extrémités.

      “MS analyses of ubiquitinated TRPV4 derived from eight distinct transfections identified 15 ubiquitinated lysine residues”Résultats, TRPV4 est ubiquitiné sur des résidus lysine de ses régions cytoplasmiques intrinsèquement désordonnées

    • Empêcher le marquage sur cinq sites de la région souple N-terminale (le mutant 5K-IDR) rendait TRPV4 beaucoup plus actif, sans augmenter le nombre de canaux à la surface de la cellule. Bloquer les sites de l’autre extrémité n’avait pas cet effet.

      “5K-IDR-expressing cells showed a 300% greater response to 10 nM GSK101 compared with WT-CTD-expressing cells or 5K-CTD-expressing cells”Résultats, bloquer l’ubiquitination de l’IDR N-terminale augmente l’activité du canal TRPV4

    • L’ajout de l’enzyme NEDD4 augmentait le marquage de TRPV4 et réduisait l’activité du canal, sans diminuer la quantité de TRPV4 à la surface de la cellule.

      “Conversely, enhancing TRPV4 ubiquitination via expression of an E3 Ub ligase reduced TRPV4 channel activity but did not decrease plasma membrane abundance.”Résumé ; Résultats, figures 5 et 6

    • Le mutant R269C, responsable de neuropathie, portait moins d’étiquettes d’ubiquitine que le TRPV4 normal, aussi bien dans les cellules en culture (environ moitié moins sur plusieurs sites) que chez la mouche.

      “gain-of-function neuropathy-causing mutations in the TRPV4 gene led to reduced channel ubiquitination in both cellular and Drosophila models of TRPV4 neuropathy”Résumé ; Résultats, figure 7

    • La baisse du marquage semble être une conséquence de l’hyperactivité du canal muté plutôt que sa cause : bloquer le canal avec une molécule dans les cellules, ou par une modification qui obstrue son pore chez la mouche, rétablissait un marquage normal.

      “These data suggest that the reduced ubiquitination of neuropathy-causing TRPV4 mutants is downstream of their increased channel activity and not because of a structural inability of the protein to be ubiquitinated.”Résultats, les mutations responsables de neuropathie présentent une ubiquitination réduite

    • Un surplus de NEDD4 augmentait le marquage de R269C et réduisait en partie son hyperactivité dans les cellules ; il réduisait aussi les réponses d’un autre mutant responsable de neuropathie, R237L, dans les cellules MN-1.

      “NEDD4 expression both enhanced R269C TRPV4 ubiquitination and inhibited mutant channel activity upon antagonist withdrawal”Résultats, renforcer l’ubiquitination de TRPV4 peut corriger en partie le gain de fonction du canal

    Ce que concluent les auteurs

    Les étiquettes d’ubiquitine posées sur la région souple N-terminale de TRPV4 agissent comme un frein sur l’activité du canal, sans le retirer de la surface de la cellule. C’est un mode de contrôle nouveau pour un canal ionique, qui pourrait passer en partie par la liaison du canal au PIP2, un lipide de la membrane. Les mutations responsables de neuropathie réduisent ce marquage, par contrecoup de leur hyperactivité, ce qui pourrait aggraver le problème. Renforcer le marquage avec NEDD4 a en partie calmé les canaux mutés. Les auteurs notent que cela pourrait intéresser les nouvelles approches thérapeutiques qui agissent sur l’ubiquitination.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes modèles de laboratoire éloignés des patients

      La plupart des expériences ont utilisé des cellules de rein humain et d’autres lignées modifiées pour surproduire TRPV4 et NEDD4, ainsi que des mouches. L’étude n’a porté sur aucune cellule de patient ni sur aucun nerf humain. Ajouter du NEDD4 aux cellules est un outil de laboratoire, et l’article ne montre aucun moyen de le faire chez l’humain.

      “Restoring ubiquitination of neuropathy mutant TRPV4 through expression of NEDD4 was able to ameliorate increased channel activity.”Discussion

    • MineureL’ubiquitine n’explique qu’une partie du problème

      L’article montre que la baisse du marquage découle de l’hyperactivité : il s’agit donc tout au plus d’une boucle de rétroaction qui aggrave le problème, et non de la cause profonde de l’hyperactivité dans la CMT2C. La correction obtenue avec NEDD4 n’était que partielle. Les auteurs reconnaissent eux-mêmes que la cause principale de l’hyperactivité reste inconnue.

      “In fact, it is still unknown how neuropathy-causing mutations result in increased channel activity.”Résultats, les mutations responsables de neuropathie présentent une ubiquitination réduite

    • MineureExclusion des cellules dont le calcium de départ était élevé

      Dans une expérience, les cellules dont le calcium était élevé avant la stimulation ont été écartées, et davantage de cellules ont été exclues du groupe NEDD4 (13,6 %) que du groupe TRPV4 seul (5,5 %). Écarter les cellules riches en calcium pourrait favoriser légèrement l’observation de réponses plus faibles avec NEDD4. La raison donnée (étudier des cellules en bonne santé) est raisonnable, mais l’effet de cette exclusion sur les résultats n’est pas rapporté.

      “To ensure assessment of a healthy population of cells, we analyzed only those cells that did not exceed two standard deviations above WT TRPV4 baseline intracellular calcium levels.”Résultats, renforcer l’ubiquitination de l’IDR de TRPV4 atténue les réponses du canal stimulé

    • MineureCertaines expériences complémentaires réalisées une ou deux fois seulement

      Plusieurs résultats complémentaires, par exemple la liaison persistante de NEDD4 aux mutants dont les lysines ont été modifiées, proviennent d’une ou deux répétitions, sans statistiques. Les principaux résultats sur le calcium reposent sur des effectifs plus importants, mais ces points complémentaires sont moins sûrs.

      “Fig. S4 : ( D ) one transfection and IP.”Procédures expérimentales, statistiques et reproductibilité

    • MineurePetites incohérences de comptage et d’intitulés

      Le texte annonce 15 lysines marquées, mais sa liste par région en compte une de moins ; le tableau 1 mentionne en plus la lysine 407. La section des méthodes est intitulée « TMT 8-plex » mais décrit des réactifs 10-plex. Ces incohérences ne changent pas les conclusions.

      “five localized to the N-terminal IDR (Lys 70, 77, 101, 130, and 136), six to the ARD (Lys 192, 197, 340, 344, 352, and 382), and three to the CTD (Lys 766, 801, and 834)”Résultats ; tableau 1 ; Procédures expérimentales

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    TRPV4 est multiubiquitiné principalement dans ses régions intrinsèquement désordonnées (IDR) N- et C-terminales, et l’ubiquitination de l’IDR N-terminale régule négativement l’activité du canal sans modifier son abondance à la membrane plasmique, en partie par l’intermédiaire de la liaison au PIP2. Le mutant R269C, responsable de neuropathie, présentait une ubiquitination réduite dans les cellules HEK293T et chez la drosophile ; un antagoniste ou une mutation inactivant le pore rétablissait l’ubiquitination, ce qui indique que cette diminution est secondaire au gain de fonction. La surexpression de NEDD4 réduisait en partie l’hyperactivité de R269C et de R237L dans des lignées cellulaires.

    Plus simple

    Les cellules peuvent coller sur les protéines de minuscules étiquettes, appelées ubiquitine, pour changer leur fonctionnement. Cette étude a constaté que ces étiquettes, placées sur une extrémité de TRPV4, agissent comme un frein : elles réduisent la quantité de calcium que le canal laisse entrer, sans retirer le canal de la surface de la cellule. Un variant responsable de CMT2C (R269C) portait moins d’étiquettes, semble-t-il parce que le canal était déjà trop actif. Ajouter des étiquettes grâce à une enzyme appelée NEDD4 a en partie calmé le canal défectueux dans des cellules cultivées en laboratoire.

    Très simple

    TRPV4 est une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. La cellule peut y coller de petites étiquettes qui servent de frein. Dans la CMT2C, la porte est coincée en position trop ouverte, et elle a moins d’étiquettes-freins. En ajouter davantage a aidé à refermer un peu la porte dans des cellules de laboratoire, mais personne ne l’a essayé chez les humains.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article étudie un système naturel de contrôle de TRPV4 et la façon dont il est perturbé par des variants responsables de CMT2C comme R269C.

    Niveau de preuve 3/5: C’est un travail de laboratoire approfondi, qui associe plusieurs méthodes, mais il a été mené sur des lignées cellulaires et des mouches, avec des protéines surproduites, loin de l’humain.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par les subventions des NIH F31 NS105404 et R35 NS122306, par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (EXC 2051, Project ID 390713860), par des bourses attribuées à certains auteurs et par la subvention des NIH S10OD023548 pour la plateforme de microscopie. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 35300980 · DOI

39. #39Texte intégralÉtude de biologie structurale (cryomicroscopie électronique), avec imagerie calcique dans une lignée cellulaire

    Structure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoA

    Nadezhdin KD, Talyzina IA, Parthasarathy A et al. · 2023 · Nature communications

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 modérée · 4 mineures

    Cette étude montre, avec une précision presque atomique, que la protéine RhoA se place sur la partie de TRPV4 où se trouvent de nombreuses modifications responsables de neuropathie, ce qui conforte l’idée que ces modifications perturbent un frein naturel du canal. Elle montre aussi où se fixe un bloqueur expérimental, mais il s’agit de recherche fondamentale, encore très loin d’un traitement.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de biologie structurale (cryomicroscopie électronique), avec imagerie calcique dans une lignée cellulaire

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur le canal TRPV4 humain normal, entier, produit dans des cellules HEK 293S et purifié dans un détergent, puis analysé seul, en présence du composé activateur 4α-PDD et en présence du composé bloquant HC-067047. La protéine RhoA propre aux cellules est restée fixée au canal pendant la purification. Quelques versions modifiées de TRPV4 ont été testées par imagerie calcique dans des cellules HEK 293 transfectées. Aucun patient ni animal n’a été étudié.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a purifié le TRPV4 humain, l’a congelé et a utilisé la cryomicroscopie électronique pour obtenir des structures 3D d’une résolution de 3,0 à 3,5 Å. Elle a trouvé la protéine RhoA fixée aux domaines à répétitions ankyrine du canal et a repéré les briques de TRPV4 (les acides aminés) qui la touchent. Elle a aussi déterminé la structure du canal en présence d’une molécule qui l’ouvre et d’une molécule qui le bloque, et testé quelques versions modifiées du canal dans des cellules.

    Ce qui a été trouvé

    • RhoA, une protéine connue pour freiner l’activité de TRPV4, se fixe sur les domaines à répétitions ankyrine du canal, du côté tourné vers la membrane. Les contacts les plus étroits font intervenir les résidus R232, R237, D263, R269, R315 et R316 de TRPV4.

      “The strongest contacts are established between polar residues of TRPV4, including R232, R237, D263, R269, R315, and R316, and side chains and backbone carbonyls of RhoA residues R5, E40, E54, and D76”Résultats, « Architecture of hTRPV4-RhoA complex »

    • La plupart des résidus de TRPV4 de cette zone de contact sont des positions où des modifications responsables de maladies ont été décrites, notamment dans des neuropathies périphériques.

      “Remarkably, most residues involved in polar TRPV4-RhoA interactions are subjects of disease-causing mutations in TRPV4-linked channelopathies, including peripheral neuropathy and skeletal dysplasia”Résultats, « Architecture of hTRPV4-RhoA complex »

    • RhoA provenait des cellules elles-mêmes et n’avait pas été ajoutée par les chercheurs ; chaque canal portait de zéro à quatre molécules de RhoA.

      “RhoA binds to hTRPV4 at various stoichiometries, ranging from none to four RhoA molecules bound to a single hTRPV4 tetramer.”Résultats, « Functional and structural characterization of human TRPV4 »

    • Le remplacement d’un résidu de contact (R316 par une alanine) augmentait l’entrée de calcium au repos par le canal, ce que les auteurs considèrent comme un argument en faveur d’un rôle de frein de RhoA.

      “we introduced the R316A mutation that resulted in increased baseline calcium uptake, consistent with previous studies of neuropathy-causing mutations at the TRPV4-RhoA interface”Résultats, « Architecture of hTRPV4-RhoA complex »

    • Le 4α-PDD, qui ouvre le canal, et le bloqueur HC-067047 se fixent tous deux près de la base de la région S1-S4 ; le premier élargit le pore, tandis que le bloqueur verrouille la porte en modifiant le repliement d’une partie de l’hélice S6. Dans des cellules, HC-067047 bloquait TRPV4 avec une CI50 de 25,0 nM.

      “show that agonist binding leads to pore opening, while channel inhibition involves a π-to-α transition in the pore-forming helix S6.”Résumé ; Résultats

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que RhoA se fixe sur les domaines à répétitions ankyrine de TRPV4, du côté tourné vers la membrane, au contact de résidus souvent mutés dans les maladies, ce qui éclaire la façon dont les modifications responsables de neuropathie peuvent agir. Ils ajoutent que les structures du canal lié à ces molécules montrent comment il s’ouvre et se bloque, et pourraient servir de modèle pour concevoir de futurs traitements des maladies liées à TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLe lien avec la neuropathie est déduit, et non testé ici

      Aucun variant de patient n’a été imagé ni testé dans cet article. Le lien avec la neuropathie vient du report des positions pathologiques connues sur la structure et de travaux publiés auparavant ; la seule modification de l’interface testée (R316A) est une substitution par une alanine, que l’article ne présente pas comme un variant observé chez des patients.

      “Consistent with our structure, previous studies showed that neuropathy-related mutants R232C, R237L, R269C, and R315W disrupt protein-protein interactions between TRPV4 and RhoA”Résultats, « Architecture of hTRPV4-RhoA complex »

    • MineureDes conditions artificielles, loin des cellules nerveuses

      Le canal a été produit dans une lignée cellulaire, extrait dans un détergent et congelé, et les molécules ont été ajoutées à 200 μM pour les structures, bien au-delà de la puissance de blocage mesurée dans les cellules (25 nM). Ces conditions sont habituelles en biologie structurale, mais les structures sont des instantanés et ne montrent peut-être pas comment le canal se comporte dans les nerfs humains.

      “we expressed full-length wild-type human TRPV4 in HEK 293S cells and purified it in glyco-diosgenin (GDN) detergent.”Résultats, « Functional and structural characterization of human TRPV4 »

    • MineureL’effet de l’état de RhoA (active ou inactive) sur la liaison n’est pas élucidé

      RhoA a été observée sous sa forme inactive (liée au GDP), et une tentative de la charger avec un analogue imitant la forme active n’a pas été concluante. La structure ne montre donc pas comment l’état de RhoA, active ou inactive, modifie sa prise sur TRPV4.

      “making it unclear whether GTPγS did bind RhoA. Additional experiments are required to study the effects of nucleotides on RhoA regulation of hTRPV4.”Résultats, « TRPV4 structure in complex with agonist 4α-PDD »

    • MineureDes données fonctionnelles limitées

      L’imagerie calcique qui appuie la structure figure dans les données supplémentaires, avec des mesures de puissance issues de 4 expériences et des tracés issus d’au moins 3 expériences indépendantes portant chacune sur 20 à 40 cellules. C’est suffisant pour étayer le modèle structural, mais l’ensemble des données fonctionnelles reste modeste.

      “The F340/380 ratios were averaged and plotted from at least 3 independent experiments.”Méthodes, « Fura-2 calcium imaging »

    • MineureUne petite incohérence dans la description des sites de fixation

      D546A est présentée comme une modification de la poche de fixation du 4α-PDD, mais D546 ne figure pas parmi les résidus de contact du 4α-PDD listés dans l’article : il figure parmi ceux du site de HC-067047. Cela ne change rien aux résultats sur RhoA.

      “we introduced the N474A, D546A and Y591A mutations in the 4α-PDD binding pocket”Résultats, « TRPV4 structure in complex with agonist 4α-PDD »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Les structures de TRPV4 humain entier obtenues par cryomicroscopie électronique (environ 3,0 Å) ont révélé une RhoA endogène liée au GDP, fixée sur la face membranaire du domaine à répétitions ankyrine, avec des résidus d’interface (R232, R237, D263, R269, R315, R316) qui coïncident en grande partie avec des sites de mutations pathogènes. Une substitution à l’interface, R316A, augmentait l’entrée basale de calcium, ce qui concorde avec un rôle inhibiteur de RhoA. L’agoniste 4α-PDD et l’antagoniste HC-067047 se fixent tous deux à la base du faisceau S1-S4 ; la fixation de l’agoniste ouvre le pore, tandis que l’inhibition fait intervenir une transition de l’hélice π en hélice α dans S6. Le lien avec la neuropathie est déduit de la cartographie des positions, et non testé ici avec des variants de patients.

    Plus simple

    Grâce à un microscope électronique très puissant, les chercheurs ont obtenu une image 3D détaillée du canal TRPV4 humain. Ils ont trouvé une protéine appelée RhoA, capable de réduire l’activité de TRPV4, accrochée à la région ankyrine du canal. Les points précis où RhoA touche TRPV4 sont pour la plupart des endroits où des modifications responsables de maladies ont été trouvées, dont des modifications liées à la neuropathie. Les chercheurs ont aussi montré où se fixent une molécule qui ouvre le canal et une molécule qui le bloque, ce qui pourrait aider à concevoir des médicaments à l’avenir.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et RhoA est comme une main qui aide à empêcher la porte de trop s’ouvrir. Les scientifiques ont pris une photo ultra-détaillée et ont vu que la main tient la porte exactement là où se trouvent beaucoup de changements qui causent des maladies. Cela suggère qu’avec ces changements, la main pourrait moins bien tenir la porte, mais il faut encore le vérifier.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude montre en détail, à l’échelle de la structure, comment RhoA se fixe sur la partie de TRPV4 où se trouvent des modifications responsables de neuropathie comme R269 et R315, ce qui touche directement au mécanisme de la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Le travail structural est de grande qualité et s’appuie sur des tests de mutations, mais le lien avec la neuropathie est déduit de la cartographie des positions et d’études antérieures, et non testé ici avec des variants de patients.

    Financement et conflits d’intérêts

    Étude financée par des subventions des National Institutes of Health (NIH) américains (R01 AR078814, R01 CA206573, R01 NS083660, R01 NS107253, R01 HL096647 ; soutien à une plateforme technique : U24GM129547) et par une bourse Walter Benjamin de la Fondation allemande pour la recherche (DFG). Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts.

    PubMed 37353478 · DOI

40. #40Texte intégralÉtude sur modèle murin (souris knock-in, suppression du gène dans certains types cellulaires, traitement médicamenteux) avec des cellules de ces souris cultivées en laboratoire ; manuscrit d’auteur

    Gain-of-function mutations of TRPV4 acting in endothelial cells drive blood-CNS barrier breakdown and motor neuron degeneration in mice

    Sullivan JM, Bagnell AM, Alevy J et al. · 2024 · Science Translational Medicine

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 majeure · 7 modérées · 1 mineure

    Chez de jeunes souris atteintes d’une forme sévère et rapidement mortelle de maladie liée à TRPV4, l’atteinte semble débuter dans la paroi des vaisseaux sanguins de la moelle épinière, qui devient perméable, et non dans les cellules nerveuses elles-mêmes. Un bloqueur de TRPV4, commencé après l’apparition des symptômes, a refermé les fuites et sauvé les souris. Cela n’a pas été montré chez les personnes atteintes de CMT2C : aucun patient ni tissu humain n’a été étudié, les auteurs précisent que ces souris ne correspondent qu’à l’extrémité sévère du spectre humain, et le médicament administré aux souris (GSK2193874) n’est pas le composé cité dans un essai humain mentionné par l’article (GSK2798745).

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur modèle murin (souris knock-in, suppression du gène dans certains types cellulaires, traitement médicamenteux) avec des cellules de ces souris cultivées en laboratoire ; manuscrit d’auteur

    Qui ou quoi a été étudié

    Uniquement des souris de laboratoire : aucune personne et aucun tissu humain. Deux lignées knock-in dans lesquelles les modifications R269C et R232C, responsables de la maladie chez l’humain, ont été introduites dans le gène Trpv4 de la souris elle-même (et non sous la forme d’un gène humain ajouté). Les principaux modèles de la maladie sont les souris R269C porteuses de deux copies mutées (homozygotes, Trpv4R269C/R269C) et les souris R232C porteuses d’une seule copie mutée (hétérozygotes, Trpv4R232C/+). Les souris porteuses d’une seule copie de R269C apparaissent dans les comparaisons de survie et de suspension, mais le texte ne décrit pas leurs résultats. Effectifs : de 50 à 101 souris par génotype pour la survie, de 22 à 43 pour le test de suspension par les pattes avant, de 7 à 25 par groupe pour les autres tests moteurs, et le plus souvent 3 souris par groupe (jusqu’à 7) pour les comptages sur les tissus. La lignée R269C a été croisée avec 13 lignées de souris Cre pour supprimer la mutation dans des types cellulaires précis. Les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins (cellules endothéliales vasculaires du système nerveux, NVEC) du cerveau et de la moelle épinière de ces souris ont été cultivées en boîte de Petri. Des souris mâles et femelles ont été utilisées.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a créé deux lignées de souris, chacune porteuse de l’une des deux modifications de TRPV4 qui, selon l’article, provoquent à la fois une amyotrophie spinale distale (dSMA) et une CMT2. Les chercheurs ont suivi la motricité et la survie des souris, puis examiné leur moelle épinière et leurs muscles. Ils ont supprimé le gène muté dans un type cellulaire à la fois, afin de repérer les cellules qui déclenchent la maladie, et ont étudié en culture les cellules endothéliales des vaisseaux de ces souris. Enfin, ils ont injecté un bloqueur de TRPV4 (GSK219) à des souris R269C qui présentaient déjà des symptômes.

    Ce qui a été trouvé

    • Les souris porteuses de deux copies de R269C ont développé des troubles de la motricité au cours de leur troisième semaine de vie et sont mortes avant l’âge du sevrage. La faiblesse touchait surtout la nuque et les pattes avant, avec une respiration difficile dans les dernières heures. Des motoneurones (les cellules nerveuses qui commandent les muscles) ont été perdus sur une zone limitée, tout en haut de la moelle épinière (niveau C1). Les muscles du cou ont perdu leur innervation, mais pas ceux des pattes avant. Les souris porteuses d’une seule copie de R232C ont présenté une maladie comparable.

      “exhibited motor behavioral deficits with onset in the third postnatal week (Fig. 1, A and B, fig. S2, A to C) and lethality by weaning age”Résultats, « Mutant TRPV4 mice develop marked neurological phenotypes » et « Spinal motor neuron degeneration in TRPV4 mutant mice »

    • Les souris R269C ont été croisées avec 13 lignées permettant de supprimer le gène muté dans un seul type cellulaire à la fois (neurones, cellules gliales, muscle ou cellules endothéliales des vaisseaux). Seule la suppression dans les cellules endothéliales, obtenue avec deux lignées indépendantes, a rétabli la survie et la motricité et empêché la perte de motoneurones. Une souris rapportrice a montré que le gène Trpv4 était actif dans les cellules endothéliales des vaisseaux de la moelle épinière et du cerveau ; les auteurs indiquent qu’il ne l’était pas dans les motoneurones spinaux.

      “marked rescue of mutant mice from lethality was only observed following endothelial cell-specific deletion of the mutant allele by crossing to two independent Cre-expressing mouse strains”Résultats, « Genetic deletion of the mutant allele from endothelial cells rescues TRPV4 mutant mice » ; Discussion

    • Les cellules endothéliales issues des souris mutées ont réagi plus fortement et plus vite que les cellules normales à l’ajout d’une substance qui active TRPV4 (GSK101), ce que les auteurs qualifient de gain de fonction. Les taux de calcium au repos ne différaient pas. Dans un test d’étanchéité de la barrière en boîte de Petri, les couches de cellules mutées ont perdu leur étanchéité plus vite à faible dose d’activateur (50 nM), mais pas à dose plus élevée (500 nM), et les deux types de cellules avaient récupéré au bout de 24 heures.

      “resulted in elevations in cytosolic free calcium in NVECs from Trpv4R269C/R269C mice that were of greater amplitude and shorter latency than those observed in NVECs from WT littermates”Résultats, « Mutant TRPV4 channels are overactive in NVECs »

    • Chez les souris symptomatiques, la barrière entre le sang et la moelle épinière présentait des fuites par plaques, souvent d’un seul côté, surtout en haut de la moelle et dans le tronc cérébral, à proximité des motoneurones. Ces fuites n’étaient pas présentes avant l’apparition des symptômes, ni chez les souris dont les cellules endothéliales étaient dépourvues du gène muté, et elles étaient moindres ou absentes plus bas dans la moelle. Aux endroits où la barrière fuyait, une protéine des jonctions serrées (ZO-1), qui aide à sceller les espaces entre les cellules des vaisseaux, avait disparu.

      “Symptomatic Trpv4R269C/R269C mice at Stage B exhibited marked, often asymmetric, leakage of all three molecules, most prominently within the upper cervical spinal cord”Résultats, « Mutant TRPV4 expression in endothelial cells causes focal BSCB breakdown »

    • Un bloqueur de TRPV4, le GSK2193874 (GSK219), a été injecté dans l’abdomen (voie intrapéritonéale) deux fois par jour, à 0,5 ou 2 mg/kg, à partir du moment où les souris R269C présentaient déjà des symptômes nets (stade B, âge P17 à P21, soit de 17 à 21 jours après la naissance). Les souris traitées ont vécu plus longtemps et se déplaçaient mieux aux tests d’équilibre et de rotarod que celles ayant reçu le liquide sans médicament (véhicule), avec une correction presque complète à 2 mg/kg. Le médicament n’a été testé que dans la lignée R269C.

      “Symptomatic Trpv4R269C/R269C mice (Stage B) treated systemically with GSK219 (0.5-2 mg/kg; twice daily intraperitoneal injections) exhibited marked improvements in both survival (Fig. 6A) and motor behavior”Résultats, « TRPV4 antagonist administration rescues symptomatic mutant mice »

    • Après en moyenne 37,6 ± 1,2 jours de traitement (examen entre P50 et P60, 3 souris par groupe), les souris traitées ne montraient aucune fuite du traceur en haut de la moelle épinière, ni perte de motoneurones ni lésion des axones au niveau C1. La protéine ZO-1 était réapparue après 10 jours à 2 mg/kg. Le traitement a été commencé à un stade que les auteurs décrivent comme comportant une perte de motoneurones encore limitée.

      “As in Cre-rescued mutant mice, EZ-Biotin extravasation was not detected in the upper cervical spinal cord of GSK219-treated mice (Fig. 6, D and E), demonstrating rescue of BSCB function.”Résultats, « TRPV4 antagonist administration rescues symptomatic mutant mice » ; légende de la figure 6

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que, chez ces souris, un TRPV4 muté trop actif dans les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins rend perméable par endroits la barrière entre le sang et la moelle épinière, et que c’est cette fuite qui entraîne l’atteinte des motoneurones, et non la mutation agissant à l’intérieur des motoneurones eux-mêmes. Comme un bloqueur de TRPV4 administré après le début des symptômes a refermé la fuite et sauvé les souris, ils suggèrent que les bloqueurs de TRPV4 sont un traitement possible pour les personnes porteuses de mutations de TRPV4. Ils précisent que des études chez l’humain restent nécessaires, notamment pour savoir à quel point il faudrait commencer le traitement tôt.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureLa maladie de la souris est très éloignée d’une CMT2C humaine typique

      Les souris R269C malades portaient deux copies mutées, alors que l’article décrit la maladie humaine liée à TRPV4 comme généralement dominante, c’est-à-dire qu’une seule copie défectueuse suffit. Les souris porteuses d’une seule copie de R269C figurent sur la figure consacrée à la survie et au test de suspension, mais le texte ne dit pas ce qu’elles sont devenues. Les souris malades se sont affaiblies au cours de leur troisième semaine de vie et sont mortes avant le sevrage, et les lésions étaient centrées sur le haut de la moelle épinière et le tronc cérébral. Les auteurs écrivent eux-mêmes que ces souris ne reflètent que l’extrémité sévère du spectre humain. Les résultats obtenus chez elles ne sont pas forcément transposables à l’humain, surtout pour les formes plus légères ou de début plus tardif.

      “As mutant mice exhibit either full (Trpv4R269C) or near-full lethality (Trpv4R232C) by weaning age, these lines mirror the severe end of the clinical spectrum of TRPV4-mediated motor neuron disease.”Discussion

    • ModéréeNerfs périphériques, nerfs sensitifs et cordes vocales non examinés

      L’étude a porté sur la moelle épinière, le tronc cérébral et les muscles du cou et des pattes avant. Le texte principal ne rapporte pas d’examen des nerfs qui vont vers les membres, des neurones sensitifs ni des cordes vocales, alors que l’introduction cite la faiblesse des cordes vocales, des membres et du diaphragme parmi les signes de la maladie humaine. On ne sait donc pas si ce mécanisme vasculaire explique aussi les atteintes sensitives ou celles des nerfs des membres.

      “Given the pronounced neck and forelimb motor behavioral deficits, we performed histopathological assessments of the cervical spinal cord and associated musculature.”Résultats, « Spinal motor neuron degeneration in TRPV4 mutant mice »

    • ModéréeAucun tissu humain ni donnée de patients

      Aucun tissu de patient, aucune imagerie et aucune donnée clinique n’ont été étudiés : la fuite de la barrière n’a donc pas été démontrée chez l’humain. Le lien avec l’humain repose sur des études en cellule unique menées par d’autres équipes, qui montrent la présence de TRPV4 dans les cellules endothéliales humaines. L’affirmation selon laquelle les motoneurones humains n’expriment pas TRPV4 s’appuie sur une seule référence (47), dont le titre dans la bibliographie porte sur le cholestérol membranaire et l’évolution de TRPV4, et non sur les cellules de la moelle épinière humaine ; il s’agit peut-être d’une erreur de citation, si bien que l’appui de ce point reste incertain.

      “Future studies will be required to characterize BSCB impairments in humans.”Discussion ; référence 47

    • ModéréeL’affirmation sur la tolérance chez l’humain dépasse les données et concerne un autre médicament

      Les souris ont reçu le GSK2193874 en injection. Les essais chez l’humain cités dans l’article portaient sur un bloqueur de TRPV4 par voie orale, que le titre d’une des références nomme GSK2798745, un composé différent. Les titres des références décrivent des essais dans l’insuffisance cardiaque, chez des volontaires sains et dans la toux chronique, non dans la neuropathie liée à TRPV4. Une bonne tolérance dans ces essais ne démontre pas l’absence d’effets indésirables. Le texte principal ne rapporte pas de recherche d’effets indésirables chez les souris traitées : il s’appuie sur des travaux antérieurs chez le rongeur.

      “These findings suggest that TRPV4 inhibition within endothelial cells can be achieved in human patients without accompanying side effects or adverse events.”Discussion ; références 80 à 82

    • ModéréeL’expérience avec le médicament est de portée limitée

      Le médicament a été testé dans une seule lignée (R269C, deux copies), à un seul moment de début, par injection deux fois par jour. Le traitement a commencé à un stade que les auteurs décrivent comme comportant une perte de motoneurones encore limitée : le résultat se lit donc plutôt comme une protection des neurones restants et une réparation de la barrière, et non comme une repousse des neurones perdus. Les résultats tissulaires proviennent de 3 souris traitées par groupe, et les souris sous véhicule ont été examinées entre P20 et P22, alors que les souris traitées l’ont été entre P50 et P60. Le texte ne dit pas ce qui se passe à l’arrêt du médicament, ni sur des durées plus longues. Les auteurs indiquent qu’on ne sait pas à quel stade précoce le traitement devrait commencer chez les patients.

      “a stage characterized by leakage of serum products, motor behavioral deficits and motor neuronal dysfunction, but limited motor neuron soma loss”Résultats, « TRPV4 antagonist administration rescues symptomatic mutant mice » ; légende de la figure 6 ; Discussion

    • ModéréePas de randomisation et tests moteurs sans insu

      Les souris n’ont pas été réparties au hasard entre les groupes, et les personnes qui notaient les tests moteurs savaient quelles souris étaient mutées ; le texte ne dit pas si elles savaient quelles souris recevaient le médicament. La notation peut être influencée par les attentes. L’âge moyen au début du traitement différait un peu selon les groupes (P18,7 pour le véhicule, P19,9 pour la dose la plus élevée). Les effectifs ont été choisis d’après des études pilotes et des travaux antérieurs. Les résultats ne sont pas présentés séparément selon le sexe dans le texte principal. À leur décharge, les comptages de motoneurones, de jonctions neuromusculaires et de fuites de la barrière ont été faits en aveugle du génotype et du traitement, et la survie est une mesure objective.

      “No randomization was employed. Experimenters were not blinded to genotype for motor behavioral assessments.”Matériel et méthodes, « Study design »

    • ModéréeLe rôle causal de la fuite dans l’atteinte nerveuse est déduit, non testé directement

      Pour conclure que la fuite provoque l’atteinte des motoneurones, les auteurs s’appuient sur le fait que les deux phénomènes se produisent aux mêmes endroits et à peu près au même moment, et que supprimer ou bloquer le TRPV4 muté empêche les deux. Aucune expérience n’a refermé la fuite par une autre voie pour montrer que la fuite elle-même est la cause. Les lignées de suppression du gène agissent sur les cellules endothéliales de tout l’organisme, et le médicament agit sur TRPV4 partout. Les auteurs disent aussi qu’ils ne peuvent pas totalement exclure que d’autres organes contribuent à la mort des souris, et ils reconnaissent ces limites.

      “Although the regionality and asymmetry of BSCB breakdown in symptomatic mutant mice strongly suggest that the neurological phenotypes arise due to direct effects of mutant TRPV4 in NVECs it will be important to verify this experimentally.”Discussion, paragraphe sur les limites

    • ModéréeCertaines formulations vont au-delà des données obtenues chez la souris

      La mutation est humaine, mais la rupture de la barrière n’a été montrée que chez la souris : parler d’« a human genetic mutation causing » (une mutation génétique humaine qui provoque) une rupture de la barrière est donc une affirmation sur la souris. La discussion dit aussi que les données sont compatibles avec le fait que le blocage de TRPV4 permet aux cellules des vaisseaux de rétablir « complètement » la barrière, ce qui repose sur un test au traceur chez 3 souris traitées par groupe.

      “To our knowledge, the current findings represent the first example of a human genetic mutation causing acquired blood-CNS barrier breakdown as the primary driver of neurodegenerative pathology.”Discussion

    • MineurePetits effectifs tissulaires et lacunes dans la présentation des données

      Les comptages de motoneurones et la plupart des mesures de la barrière et des jonctions serrées proviennent de 3 souris par groupe (jusqu’à 7). Certains graphiques comptent chaque coupe de moelle épinière comme un point de données distinct (par exemple 30 hémicoupes provenant de 3 souris), ce qui peut faire paraître les résultats plus solides qu’ils ne le sont, même si les résultats par souris sont également présentés. Les légendes des courbes de survie des expériences de suppression du gène et de traitement ne donnent aucun effectif et ne nomment aucun test statistique ; ces éléments figurent peut-être dans les figures ou les données supplémentaires, qui n’étaient pas disponibles ici. Le texte principal ne confirme la suppression du gène que pour les deux lignées endothéliales : le degré de suppression obtenu avec les autres lignées n’est donc pas montré. De petits effectifs sont habituels pour ce type de travail sur les tissus.

      “Mean number of MNs per C1 spinal cord hemisection, based on assessments of the mean number per mouse (E; n=3 mice/genotype)”Légende de la figure 1 ; légendes des figures 2 et 6

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez des souris knock-in porteuses, dans le gène Trpv4 endogène, des mutations R269C (homozygote) ou R232C (hétérozygote) responsables de CMT2 et de dSMA, un gain de fonction de TRPV4 dans les cellules endothéliales vasculaires du système nerveux s’accompagne d’une rupture focale de la barrière hémato-médullaire dans la moelle cervicale haute, d’une perte de la protéine de jonction serrée ZO-1, d’une dégénérescence motoneuronale régionale et d’une létalité précoce. La délétion de l’allèle muté dans les cellules endothéliales (Cdh5Cre, Tie2Cre), mais non dans les neurones, les cellules gliales ou le muscle, corrige le phénotype, ce qui indique un mécanisme non autonome sur le plan cellulaire. L’administration systémique de GSK2193874 instaurée dès l’apparition des symptômes restaure l’intégrité de la barrière, protège les motoneurones de C1 et rétablit la survie de façon dose-dépendante chez les souris R269C. Aucun tissu humain n’a été étudié et la maladie murine ne reflète que l’extrémité sévère du spectre humain.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal, une sorte de porte à la surface de la cellule qui laisse entrer le calcium. Les chercheurs ont introduit chez des souris deux modifications de TRPV4 responsables de la maladie : ces souris sont devenues faibles, ont perdu des cellules nerveuses en haut de la moelle épinière et sont mortes jeunes. Le canal défectueux fonctionnait trop fort dans les cellules qui tapissent les petits vaisseaux sanguins, et la barrière protectrice entre le sang et la moelle épinière s’est mise à fuir par plaques, juste à côté des motoneurones (les cellules nerveuses qui commandent les muscles). Retirer le gène défectueux de ces cellules des vaisseaux, ou injecter un bloqueur de TRPV4 dès l’apparition des symptômes, a stoppé la fuite et sauvé les souris, mais rien de tout cela n’a été testé chez l’humain.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Chez ces souris, la porte restait trop ouverte dans la paroi des tout petits vaisseaux sanguins : les vaisseaux de la moelle épinière fuyaient, comme un tuyau fendu, et les cellules nerveuses juste à côté étaient abîmées. Un médicament qui referme la porte a arrêté la fuite et aidé les souris. Mais c’étaient de très jeunes souris très malades, et on ne sait pas encore si la même chose se passe chez les personnes, ni si ce médicament les aiderait.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: Une étude chez la souris sur le mécanisme de la neuropathie liée à TRPV4, avec deux mutations qui provoquent une CMT2 chez l’humain et un essai de bloqueur de TRPV4, mais sans aucune donnée de patients.

    Niveau de preuve 3/5: Un travail soigneux chez la souris, fondé sur de nombreuses méthodes et sur des vérifications internes (deux mutations, deux lignées de suppression dans l’endothélium, comptages tissulaires en aveugle), mais sans randomisation, avec des tests moteurs réalisés sans insu, de petits effectifs pour les tissus, aucune donnée humaine, et une maladie murine sévère et rapidement mortelle qui, de l’avis des auteurs, ne reflète que l’extrémité sévère du spectre humain.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : Muscular Dystrophy Association (bourses 629305 et 2777551), plusieurs bourses des National Institutes of Health et du National Institute of Neurological Disorders and Stroke, un New Discovery Award d’Advance-CTR (soutenu par la bourse IDeA-CTR U54GM115677) et un Pamela Mars Wright Innovator Award. Conflits d’intérêts : l’auteur principal C.J.S. a été consultant pour de nombreuses entreprises, dont Actio Biosciences, Novartis, Biogen et Roche ; il a reçu par le passé un soutien à la recherche d’Ionis Pharmaceuticals et d’Argenx, et reçoit actuellement un soutien de Roche, Biogen et Actio Biosciences. L’article ne dit pas sur quoi travaille Actio Biosciences, ni si ce soutien a un lien avec cette étude. C.J.S. est conseiller bénévole d’associations de patients, dont la CMT Research Foundation et la CMT Association, et codétient avec Ionis Pharmaceuticals deux demandes de brevet en cours portant sur des oligonucléotides antisens ciblant SMN-AS1 ; telles qu’elles sont décrites, elles ne concernent pas TRPV4. Tous les autres auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts. Aucun auteur de GSK ni aucun financement de GSK ne sont mentionnés, et le texte principal ne dit pas d’où provenaient les composés portant le nom GSK (GSK1016790A, GSK2193874).

    PubMed 38776392 · DOI

41. #41Compte rendu détaillé seulementÉtude familiale de l’audition, avec des tests auditifs répétés chez certains membres

    Intrafamilial variable hearing loss in TRPV4 induced spinal muscular atrophy

    Oonk AM, Ekker MS, Huygen PL et al. · 2014 · The Annals of otology, rhinology, and laryngology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Dans cette unique famille porteuse du variant R269H, toutes les personnes ayant la mutation ont développé une perte auditive venant de l’oreille interne ou du nerf auditif, en général remarquée vers le milieu de la vie et qui s’aggravait lentement. Sa sévérité ne correspondait pas à la faiblesse de leurs muscles.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale de l’audition, avec des tests auditifs répétés chez certains membres

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille néerlandaise porteuse du variant c.806G>A (R269H) de TRPV4, décrite pour la première fois en 1985 comme atteinte d’une amyotrophie spinale à transmission dominante, limitée à la moitié inférieure du corps. Huit apparentés y ont participé, dont quatre porteurs de la mutation ; leurs tests auditifs ont été réalisés à des âges compris entre 35 et 69 ans.

    Ce qui a été fait

    Des spécialistes de l’audition de Nimègue ont invité la famille. Chaque participant a rempli un questionnaire sur l’audition et l’équilibre, et a eu un examen ORL. L’audition a été mesurée de 0,25 à 8 kHz en conduction aérienne et osseuse, la compréhension de la parole a été testée, et des tests auditifs plus anciens ont permis de comparer l’évolution de chacun avec la perte auditive normale liée à l’âge. Un examen neurologique a été refait. Cette analyse repose sur une synthèse détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Les quatre porteurs avaient tous une surdité neurosensorielle (une perte auditive venant de l’oreille interne ou du nerf auditif). Aucune autre cause n’a été trouvée, et personne n’a signalé de troubles de l’équilibre.

      “All four carriers had sensorineural hearing loss. No other cause was found, and nobody reported balance problems.”Synthèse secondaire, « Hearing findings »

    • La perte auditive a été remarquée pour la première fois entre 35 et 62 ans, et les quatre personnes disaient qu’elle s’aggravait. Elle était légère à moyenne, avec des seuils moyens allant d’environ 35 à environ 69 dB.

      “The age at which each person noticed it ranged from 35 to 62. All four said it was getting worse.”Synthèse secondaire, « Hearing findings »

    • Le profil de la perte auditive différait d’un apparenté à l’autre (courbe descendante, en U, ascendante, ou léger creux sur les fréquences moyennes). Chez les trois personnes qui avaient des tests plus anciens, une réelle aggravation, au-delà du vieillissement normal, a été confirmée, sur des fréquences différentes pour chacune.

      “Following each person over time confirmed real progression in three of them, at different pitches in each.”Synthèse secondaire, « Hearing findings », et tableau « The four carriers »

    • La sévérité de l’atteinte nerveuse d’une personne ne correspondait pas à la sévérité de sa perte auditive.

      “Severity of nerve disease and severity of hearing loss did not go together.”Synthèse secondaire, « Hearing findings »

    • La compréhension de la parole était un peu inférieure à ce que l’âge seul laisserait prévoir, mais égale ou supérieure à ce qu’on pouvait attendre compte tenu de la perte auditive mesurée.

      “Speech recognition was slightly below what age alone would predict”Synthèse secondaire, « Hearing findings »

    • Les auteurs recommandent de dépister la surdité neurosensorielle chez les personnes porteuses de mutations de TRPV4, et suggèrent d’envisager de leur conseiller la prudence face au bruit, cette seconde idée s’appuyant sur des résultats obtenus chez des souris dépourvues de TRPV4.

      “Screen people with TRPV4 mutations for sensorineural hearing loss, since early hearing support works better than late.”Synthèse secondaire, « Authors’ recommendations »

    Ce que concluent les auteurs

    Dans cette famille porteuse de R269H, la surdité neurosensorielle fait partie de la maladie. Elle tend à apparaître vers le milieu de la vie et à s’aggraver, mais son profil et sa vitesse d’évolution diffèrent d’un apparenté à l’autre et ne suivent pas la sévérité de l’atteinte nerveuse. Les auteurs recommandent un dépistage auditif chez les personnes porteuses de mutations de TRPV4 et suggèrent d’envisager des conseils sur l’exposition au bruit.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn groupe très restreint

      Seules quatre personnes porteuses de la mutation ont été étudiées, toutes dans la même famille : les résultats ne peuvent donc pas montrer à quel point ce profil auditif est fréquent ou typique.

      “Four affected people in one family. The authors say the group is too small to test their own ideas.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeLe diagnostic de la famille est une amyotrophie spinale, pas une CMT2C

      On suppose, sans l’avoir démontré, que les personnes chez qui le variant R269H se traduit par une CMT2C ont le même profil auditif.

      “This family's diagnosis is congenital spinal muscular atrophy.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUne aggravation établie sur peu de tests

      Des tests auditifs antérieurs n’existaient que pour trois personnes : la conclusion selon laquelle l’audition se dégrade avec le temps repose donc sur une poignée de mesures par personne.

      “Earlier hearing tests existed for only three people, so progression rests on a handful of data points each.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeLe conseil sur le bruit vient de travaux chez la souris

      La suggestion concernant l’exposition au bruit repose sur une étude chez la souris, et cette famille ne permet ni de l’appuyer ni de l’écarter : cette suggestion va donc au-delà des données humaines.

      “The noise advice comes from one mouse study, with no human evidence.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureExposition au bruit évaluée par questionnaire

      L’exposition passée au bruit, autre cause possible de perte auditive, n’a été évaluée que par questionnaire.

      “Noise exposure was assessed by questionnaire.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureLes apparentés non porteurs ne servent pas de comparaison

      Les quatre apparentés non porteurs de la mutation ne sont pas décrits en détail : il n’y a donc pas de groupe de comparaison au sein de la famille.

      “The four relatives without the mutation are not described in detail as a comparison group.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les quatre porteurs avaient tous une perte auditive : il n’y avait donc aucun porteur non atteint. Selon la synthèse, chaque apparenté participant a rempli un questionnaire et a eu un examen ORL, mais les quatre apparentés non porteurs de la mutation ne sont pas décrits en détail. Citation : « Eight relatives took part, four of them mutation carriers. » (huit apparentés ont participé, dont quatre porteurs de la mutation).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une famille porteuse du variant R269H de TRPV4, situé dans la quatrième répétition ankyrine, les quatre porteurs hétérozygotes présentaient une surdité neurosensorielle légère à moyenne, aux configurations audiométriques différentes ; chez les trois qui disposaient d’audiogrammes successifs, l’aggravation dépassait les normes liées à l’âge, sur des fréquences différentes. La sévérité de l’atteinte auditive n’était pas corrélée à celle du phénotype neuromusculaire. Avec quatre porteurs et un phénotype d’amyotrophie spinale, ces résultats décrivent cette famille, mais ne permettent d’établir ni la fréquence ni le mécanisme de cette atteinte dans la CMT2C.

    Plus simple

    Des chercheurs ont testé l’audition d’une famille néerlandaise porteuse d’une modification de TRPV4, R269H, que l’on retrouve aussi chez certaines personnes atteintes de CMT2C. Les quatre apparentés porteurs de cette modification avaient une perte auditive venant de l’oreille interne ou du nerf auditif, remarquée pour la première fois entre 35 et 62 ans. Chez trois d’entre eux, les tests ont confirmé qu’elle s’aggravait avec le temps. Le profil différait d’une personne à l’autre, et la gravité de la perte auditive ne correspondait pas à celle de la faiblesse musculaire. La famille est petite : ce sont des observations, pas des règles.

    Très simple

    Quatre personnes d’une même famille avaient le même changement dans leur gène TRPV4, et, une fois adultes, toutes ont remarqué que leur audition baissait petit à petit. C’était comme quatre radios avec la même panne, qui perdent chacune des sons différents. La faiblesse de leurs jambes ne permettait pas de deviner à quel point leur audition serait touchée.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: C’est une étude détaillée de l’audition dans une famille atteinte d’une maladie neuromusculaire liée à TRPV4 et porteuse de R269H, une des mutations fréquentes de la CMT2C selon la synthèse ; le diagnostic de cette famille est toutefois une amyotrophie spinale, et non une CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Des tests auditifs standardisés, certains répétés sur plusieurs années ; mais seulement quatre porteurs dans une seule famille, et cette analyse repose sur une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Selon la synthèse, le financement provenait de la Heinsius Houbolt Foundation, de l’Oticon Foundation et de ZonMw. Les liens d’intérêts ne sont pas mentionnés dans la synthèse.

    PubMed 24963089 · DOI

42. #42Texte intégralLettre à l’éditeur (correspondance)

    TRPV4 neuropathy-causing mutations localize to the convex face of the ankyrin repeat domain (réponse publiée dans la correspondance de « Neurology » au sujet de l’article « Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathy »)

    Sullivan JM, Landouré G, Gaudet R et al. · 2014 · Neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 modérée · 3 mineures

    Cette lettre s’inscrit dans un débat scientifique sur la forme de la protéine TRPV4 et sur l’endroit où s’y trouvent les mutations de la CMT2C. Elle n’apporte rien de nouveau sur les symptômes ni sur le traitement.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Lettre à l’éditeur (correspondance)

    Qui ou quoi a été étudié

    La lettre ne porte sur aucun patient et ne présente aucune nouvelle expérience. C’est une réponse à Echaniz-Laguna et al. (Neurology 2014) au sujet de la mutation Arg186Gln de TRPV4 et de la position des arginines mutées (Arg186, Arg232, Arg269, Arg315 et Arg316) sur le domaine à répétitions ankyrine (ARD) de TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Des chercheurs qui avaient déjà publié des mutations de TRPV4 responsables de neuropathie, ainsi que des structures cristallographiques du domaine à répétitions ankyrine de TRPV4, ont écrit à la revue au sujet de l’article d’une autre équipe. Ils ont soulevé deux problèmes : une mutation présentée comme nouvelle avait déjà été décrite, et l’autre article plaçait les arginines mutées sur la mauvaise face du domaine.

    Ce qui a été trouvé

    • Selon la lettre, la mutation Arg186Gln, présentée comme nouvelle dans l’autre article, avait déjà été décrite par ces auteurs, avec sa position dans le domaine à répétitions ankyrine et ses effets dans des études sur cellules.

      “In fact, we reported this mutation in Neurology [2] along with descriptions of its location in the TRPV4 ankyrin repeat domain (ARD) and its functional effects in cell-based studies.”Lettre, paragraphe 1

    • L’article d’origine affirmait que les chaînes latérales des arginines mutées sont orientées vers la partie concave (incurvée vers l’intérieur) du domaine.

      “the side chain of Arg186 is directed toward the concave part of the domain, as is the case for Arg232, Arg269, Arg315, and Arg316.”Lettre, paragraphe 1 (citation d’Echaniz-Laguna et al.)

    • Les auteurs de la lettre affirment que leurs propres structures publiées montrent que les arginines mutées se trouvent sur la face convexe (bombée vers l’extérieur) du domaine : l’affirmation de l’article d’origine contredit donc leurs résultats.

      “these conclusions appear to be in contradiction to our findings indicating that the mutated arginine residues reside on the convex face of the ARD [2-5].”Lettre, paragraphe 1

    • Ils soutiennent que la position des mutations est importante pour comprendre comment elles causent la maladie, et demandent aux auteurs de l’article d’origine de corriger leur affirmation ou de la justifier pleinement.

      “Given that the location of the mutations has very significant implications regarding their pathogenicity, we do not believe this is a minor point”Lettre, paragraphe 1

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs affirment que la mutation Arg186Gln n’était pas nouvelle et que les arginines mutées se trouvent sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine, et non sur sa face concave. Comme ils estiment que la position compte pour comprendre comment les mutations causent la maladie, ils demandent aux auteurs de l’article d’origine soit de corriger leur affirmation, soit de l’étayer par une démonstration complète.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne lettre sans données nouvelles, qui ne présente qu’un côté du désaccord

      La lettre défend sa position en renvoyant à des articles antérieurs plutôt qu’en montrant des données. Le document ne contient aucune réponse d’Echaniz-Laguna et de ses collègues : le lecteur ne voit donc qu’un côté du désaccord et ne peut pas en juger à partir de ce seul texte.

      “feel it is important that the authors either correct or make a complete case for their conclusions.”Lettre, paragraphe 1

    • MineureDes arguments tirés des propres travaux antérieurs des auteurs de la lettre

      Les auteurs sont bien placés pour réagir, puisque ce sont eux qui ont produit les structures en question. Cela dit, les données en faveur d’une position sur la face convexe sont leurs propres travaux publiés (références 2 à 4), cités plutôt que montrés, et l’une des références à l’appui vient d’un autre groupe (référence 5).

      “Despite being based on our published crystal structures of the TRPV4-ARD (although without appropriate citation)”Lettre, paragraphe 1

    • MineureL’importance de la position des mutations n’est pas expliquée

      La lettre affirme que la position des mutations a des implications très importantes pour leur pathogénicité, mais ne dit pas lesquelles. Le lecteur a besoin des articles cités pour comprendre l’argument.

      “Given that the location of the mutations has very significant implications regarding their pathogenicity”Lettre, paragraphe 1

    • MineureLe titre de la notice ne correspond pas à la lettre

      La notice de l’archive ouverte cite ce document sous le titre de l’article auquel il répond. Le titre propre de la lettre est « TRPV4 neuropathy-causing mutations localize to the convex face of the ankyrin repeat domain » (les mutations de TRPV4 responsables de neuropathie se situent sur la face convexe du domaine à répétitions ankyrine). La version analysée ici est la version d’auteur déposée dans l’archive DASH de Harvard : sa formulation peut donc différer légèrement de celle de la lettre publiée. Il faut en tenir compte quand on la cite.

      “Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with Inherited axonal neuropathy. Neurology (2014)”Page de garde de l’archive, rubrique Citation

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une lettre répondant à Echaniz-Laguna et al. (2014), Sullivan et ses collègues indiquent que le variant TRPV4 Arg186Gln avait déjà été rapporté, avec sa localisation dans le domaine à répétitions ankyrine (ARD) et ses effets fonctionnels en modèle cellulaire. Ils affirment aussi que les arginines mutées (Arg186, Arg232, Arg269, Arg315 et Arg316) sont situées sur la face convexe de l’ARD et non sur sa face concave, et soutiennent que la localisation des résidus a une incidence sur la pathogénicité. La lettre cite des structures cristallographiques et des travaux antérieurs, mais ne présente aucune donnée nouvelle.

    Plus simple

    Il s’agit d’une courte lettre envoyée par une équipe de recherche à une revue, au sujet de l’article d’une autre équipe sur la maladie des nerfs liée à TRPV4. Ses auteurs disent qu’une mutation présentée comme nouvelle dans l’autre article avait déjà été décrite. Les deux équipes sont aussi en désaccord sur l’endroit où se trouvent plusieurs mutations liées à la CMT2C sur une partie de la protéine TRPV4, le domaine à répétitions ankyrine : selon les auteurs de la lettre, ces mutations sont situées sur la face bombée vers l’extérieur, et non sur la face creusée vers l’intérieur. Ils pensent que c’est important pour comprendre comment les mutations causent la maladie.

    Très simple

    Deux équipes de scientifiques n’étaient pas d’accord sur l’endroit où se trouvent les changements de la CMT2C sur une partie de la « porte » TRPV4. C’est un peu comme se disputer pour savoir si un autocollant est collé à l’extérieur ou à l’intérieur d’une coquille bombée. Cette lettre donne l’avis d’une seule des deux équipes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: La lettre porte sur l’endroit où se situent, sur la protéine, les mutations de TRPV4 liées à la CMT2C (dont Arg269, Arg315 et Arg316) ; cette position fait partie du mécanisme de la neuropathie liée à TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’une courte lettre, sans données nouvelles, qui s’appuie sur les structures et les travaux publiés auparavant par ses auteurs.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé.

    PubMed 25404646 · DOI · L’analyse porte sur la lettre de réponse des auteurs, et non sur la lettre initiale à laquelle elle répond.

43. #43Texte intégralCas cliniques (deux patients sans lien de parenté)

    Phenotypic variability of TRPV4 related neuropathies

    Evangelista T, Bansagi B, Pyle A et al. · 2015 · Neuromuscular disorders: NMD

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Cet article ajoute deux exemples montrant à quel point les variants de TRPV4 peuvent se manifester différemment : d’une faiblesse avec des particularités du squelette dès la petite enfance à une faiblesse des jambes apparue vers 40 ans. Il montre aussi que certaines personnes atteintes d’une maladie des nerfs liée à TRPV4 n’ont aucun problème de voix ni d’audition.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas cliniques (deux patients sans lien de parenté)

    Qui ou quoi a été étudié

    Une équipe spécialisée dans les maladies neuromusculaires, à Newcastle (Royaume-Uni), décrit deux patients sans lien de parenté : un garçon de 8 ans (patient 1) porteur d’un variant de TRPV4 de novo, c.805C>T (p.Arg269Cys), et une femme de 48 ans (patiente 2) porteuse d’un nouveau variant de TRPV4, c.184G>A (p.Asp62Asn). Les parents ont eu un test génétique ; pour la patiente 2, un frère de 29 ans a aussi été testé.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent, pour chaque patient, l’histoire de la maladie, l’examen clinique, les examens des nerfs, la biopsie musculaire et (pour la patiente 2) l’IRM musculaire. Ils ont eu recours au séquençage de l’exome entier pour trouver la cause génétique, puis ont recherché les variants chez les apparentés. Ils comparent ensuite les deux cas aux descriptions publiées auparavant.

    Ce qui a été trouvé

    • Le patient 1 avait une faiblesse musculaire depuis la petite enfance, un décollement des omoplates, un pied tombant et des vitesses de conduction nerveuse normales. Il avait aussi une petite taille, des jambes courtes et des doigts courts, qui, selon les auteurs, suggéraient une dysplasie squelettique.

      “There was a slight lumbar lordosis, short stature, short lower limbs, brachydactyly, flat feet and genus valgus, suggestive of skeletal dysplasia.”2.1.1. Patient 1

    • Le variant R269C du patient 1 est apparu pour la première fois chez lui (le test était négatif chez ses deux parents). Ce variant avait déjà été décrit dans la CMT2C, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) et l’amyotrophie spinale distale congénitale, mais jamais, selon les auteurs, associé à une dysplasie squelettique.

      “To our knowledge this mutation has never been associated with skeletal dysplasia; however milder skeletal abnormalities may have been missed on routine neurological examination.”4. Discussion

    • La patiente 2 avait une motricité normale jusqu’à 40 ans environ. Elle a ensuite eu des chevilles qui se tordaient, un pied tombant et une faiblesse des jambes (force distale cotée à 2/5). Les vitesses de conduction nerveuse étaient normales, mais les réponses motrices étaient de faible amplitude, et elle avait une légère perte de sensibilité aux orteils : un tableau que les auteurs qualifient de compatible avec une CMT2C.

      “Motor and sensory nerve conduction velocities of the lower limbs were normal, but reduced motor amplitudes in the right peroneal (1.8 mV) and right tibial (5 mV) and absent F-waves were observed.”2.1.2. Patiente 2

    • Le nouveau variant D62N de la patiente 2 était absent chez sa mère et présent chez son frère, né avec un pied bot bilatéral (aux deux pieds) ; il n’a pas pu être recherché chez son père. Des prédictions informatiques et sa rareté (une seule observation sur 119 558 allèles) ont servi d’arguments pour le considérer comme responsable de la maladie.

      “This novel variant was absent in the healthy mother and was present in her brother, the father was deceased and DNA was not available for testing.”3.2. Analyse génétique

    • La biopsie musculaire de la patiente 2 montrait des signes d’origine nerveuse (neurogènes), ainsi que des amas inhabituels de matériel basophile dans quelques fibres. Ces amas ont amené les auteurs à avancer l’hypothèse d’un mécanisme d’agrégation des protéines, semblable à celui des neuropathies liées aux protéines de choc thermique.

      “Large, mainly central accumulation of basophilic material was observed in occasional fibres”3.1. Histologie musculaire

    • Aucun des deux patients n’avait de paralysie des cordes vocales ni de perte auditive, deux signes souvent décrits dans la neuropathie liée à TRPV4.

      “Vocal cord paralysis and, to a lesser extent, neurosensory deafness are described as clinical clues to diagnose TRPV4 associated neuropathies; however none of these were present in our patients.”5. Conclusions

    Ce que concluent les auteurs

    Les variants de TRPV4 provoquent un large éventail de maladies, de gravité très variable. Chez une personne atteinte de neuropathie axonale, des signes squelettiques comme une petite taille et des doigts courts devraient faire penser à un variant de TRPV4. De même, des inclusions basophiles sur la biopsie musculaire d’une personne atteinte de neuropathie axonale devraient faire évoquer un variant de TRPV4 ou d’un gène de protéine de choc thermique. Les auteurs suggèrent que la maladie liée à TRPV4 pourrait partager un mécanisme d’agrégation des protéines avec les neuropathies liées aux protéines de choc thermique, et que l’IRM musculaire a une utilité limitée pour le diagnostic.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes apparentés décrits comme en bonne santé, ou non examinés

      La mère de la patiente 2 est qualifiée de « healthy » (en bonne santé) et d’« asymptomatic » (asymptomatique), mais aucun examen clinique ni examen des nerfs n’est rapporté pour elle. Le frère porteur du même variant n’a pas été examiné du tout : on ne connaît son état que parce qu’il est né avec un pied bot. Le père était décédé et n’a pas été testé. Les données familiales montrant que le variant suit la maladie (ségrégation) sont donc faibles, et elles ne disent rien de fiable sur la variabilité de la maladie dans cette famille.

      “He was unable to attend our clinic for neurological and electrophysiological examinations.”2.1.2. Patiente 2

    • ModéréeUn nouveau variant jugé pathogène surtout d’après des prédictions

      Le variant D62N n’a pas été testé en laboratoire. Les arguments en faveur de son rôle dans la maladie reposent sur des outils de prédiction informatique, sur sa rareté et sur sa présence chez un frère qui n’a pas été examiné. C’est évocateur, mais ce n’est pas une preuve ; pourtant, l’article présente les deux patients comme porteurs de « pathogenic mutations » (mutations pathogènes).

      “The in silico studies and mutation prediction programmes indicate that this variant is probably pathogenic by changing the conformation of the protein.”4. Discussion

    • ModéréeUn type de dysplasie squelettique nommé sans radiographies à l’appui

      Les anomalies du squelette du patient 1 sont décrites d’après l’examen clinique et une photographie. Aucune radiographie du squelette n’est rapportée, et pourtant la discussion nomme une dysplasie précise (la dysplasie métatropique). Le lecteur ne peut pas vérifier la solidité de ce diagnostic.

      “Patient 1 has a phenotype combining scapuloperoneal spinal muscular atrophy (SPSMA) and metatropic dysplasia.”4. Discussion

    • ModéréeDes hypothèses sur le mécanisme tirées d’une seule biopsie

      Le lien proposé avec les neuropathies liées aux protéines de choc thermique repose sur des inclusions vues dans quelques fibres d’une seule biopsie, dont la composition n’a pas été identifiée. La biopsie du patient 1 n’en montrait pas. Conclure que de telles inclusions devraient orienter les médecins vers TRPV4 va plus loin que ce qu’un seul cas permet d’affirmer.

      “In support of this we emphasize the fact that the muscle biopsy from patient 2 showed intracellular aggregates, but the exact protein composition of these aggregates has not been elucidated yet.”4. Discussion

    • MineureErreurs et incohérences dans le texte

      Les points essentiels (highlights) et le résumé parlent de deux mutations « novel » (nouvelles), alors que les Résultats indiquent que R269C « has been repeatedly reported » (a déjà été décrit à plusieurs reprises). Les Résultats présentent aussi D62N comme le remplacement d’un acide aspartique par une arginine, alors que son nom (p.Asp62Asn) désigne un remplacement par une asparagine. Ces erreurs ne changent pas le message principal, mais montrent que l’article doit être lu avec attention.

      “The sequence change is predicted to cause the substitution of a moderately conserved aspartic acid for an arginine at codon 62”3.2. Analyse génétique

    • MineureDes généralisations tirées de très peu de patients

      L’affirmation selon laquelle l’IRM musculaire a une utilité diagnostique limitée repose sur l’IRM d’une seule patiente, comparée à des descriptions antérieures. C’est une opinion, pas un résultat vérifié.

      “Therefore muscle MRI is of limited benefit as a diagnostic tool in TRPV4-related diseases.”4. Discussion

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce n’est pas une étude de pénétrance, mais les apparentés comptent pour juger le nouveau variant. La mère de la patiente 2, qui n’est pas porteuse, est seulement décrite comme « healthy » (en bonne santé) et « asymptomatic » (asymptomatique), sans qu’aucun examen clinique ni examen des nerfs ne soit rapporté. Le frère de la patiente 2, porteur du variant et né avec un pied bot bilatéral, n’a pas été examiné, faute d’avoir pu venir en consultation : « He was unable to attend our clinic for neurological and electrophysiological examinations. » La mère du patient 1 est décrite comme en bonne santé et son père comme atteint de spondylarthrite ankylosante, là encore sans examen neurologique rapporté.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Deux patients non apparentés, porteurs de variants faux-sens hétérozygotes de TRPV4, présentaient des phénotypes divergents : d’une part un variant de novo p.Arg269Cys, avec un phénotype neurogène de type SPSMA et des signes cliniques évocateurs d’une dysplasie squelettique ; d’autre part un nouveau variant du domaine cytoplasmique N-terminal, p.Asp62Asn, avec une neuropathie axonale de début tardif compatible avec une CMT2C. La pathogénicité de p.Asp62Asn repose sur des prédictions in silico, sur sa rareté dans la population et sur des données de ségrégation incomplètes. Des inclusions basophiles observées sur une biopsie musculaire ont conduit les auteurs à proposer un mécanisme d’agrégation protéique commun avec les neuropathies liées aux protéines de choc thermique, hypothèse qui reste à tester.

    Plus simple

    Les auteurs décrivent deux personnes porteuses de modifications du gène TRPV4. Un garçon avait une faiblesse des muscles depuis qu’il était bébé, ainsi qu’une petite taille et des doigts courts. Une femme, elle, a commencé vers 40 ans à avoir une faiblesse des pieds et des jambes, comme dans la CMT2C. La modification génétique de cette femme n’avait jamais été décrite, et les arguments qui la relient à sa maladie viennent surtout de prédictions par ordinateur et de sa rareté. Des amas observés dans son échantillon de muscle ont amené les auteurs à avancer une explication de la façon dont les dégâts pourraient se produire, mais c’est une hypothèse, pas un résultat démontré.

    Très simple

    Le gène TRPV4 est comme la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Cet article parle de deux personnes qui ont une erreur dans cette recette et qui ont eu des maladies assez différentes, l’une dès sa petite enfance, l’autre à l’âge adulte. Les médecins ont des idées pour expliquer pourquoi, mais ils ne les ont pas encore prouvées.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article décrit deux personnes atteintes d’une maladie des nerfs liée à TRPV4, dont l’une présente un tableau compatible avec une CMT2C, débuté à l’âge adulte ; il éclaire donc directement la grande variabilité de la maladie liée à TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: Deux descriptions de cas ; le rôle du nouveau variant repose surtout sur des prédictions informatiques, sur sa rareté et sur des tests limités dans la famille.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financements déclarés : Medical Research Council (Royaume-Uni) (G1000848), European Research Council (309548), subvention G1002274 du Medical Research Council britannique, subventions 305444 (RD-Connect) et 305121 (Neuromics) du septième programme-cadre de l’Union européenne, et soutien du Wellcome Trust, du NIHR et du MRC pour l’un des auteurs. Aucune déclaration de conflits d’intérêts ne figure dans ce texte.

    PubMed 25900305 · DOI

44. #44Texte intégralCommentaire de la rubrique News and Views (sans données nouvelles)

    Channelopathies converge on TRPV4

    Nilius B, Owsianik G · 2010 · Nature genetics

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Ce texte marque le moment, en 2010, où TRPV4 a été relié à la CMT2C. Son récit de la découverte du gène est plus fiable que ses chiffres sur les symptômes, dont certains viennent de très peu de familles ou n’ont pas de source.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Commentaire de la rubrique News and Views (sans données nouvelles)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente ni nouveaux patients ni nouvelles expériences. Il s’agit d’un court commentaire sur trois études génétiques publiées en 2010 : Deng et al. (deux familles non apparentées), Auer-Grumbach et al. (cinq familles non apparentées atteintes de SPSMA ou de CMT2C) et Landouré et al. (deux familles atteintes de CMT2C). À elles trois, ces études ont identifié les variants R269C, R269H, R315W et R316C de TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs expliquent ce qu’est le canal TRPV4, comment il est construit et où on le trouve dans l’organisme. Ils résument les trois études qui ont relié TRPV4 à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) et à la CMT2C. Ils discutent ensuite des désaccords entre ces études quant à l’effet des mutations sur le canal, et énumèrent d’autres énigmes non résolues.

    Ce qui a été trouvé

    • Trois études indépendantes ont montré que la SPSMA et la CMT2C sont des maladies alléliques, c’est-à-dire des maladies différentes causées par des modifications d’un même gène, TRPV4.

      “Three new studies demonstrate that they are allelic disorders caused by mutations in the vanilloid transient receptor potential cation-channel gene TRPV4.”Page 98, chapeau

    • Toutes les mutations identifiées touchent des résidus de la région à répétitions ankyrine (ANK), au début de la protéine, une région dont on pense qu’elle interagit avec des protéines régulatrices.

      “All the mutations identified affect residues located in the ANK region of TRPV4.”Page 99, « TRPV4-related channelopathies »

    • Les études n’étaient pas d’accord sur l’effet des mutations. L’une a observé que, dans des cellules HeLa, les canaux mutés ne répondaient à aucun stimulus et restaient à l’intérieur de la cellule, tandis que les deux autres ont constaté que les canaux mutés étaient trop actifs (gain de fonction).

      “Surprisingly, these data do not match the findings of the two other groups, who convincingly showed gain-of-function activity of the TRPV4 mutants in either HEK293 cells or Xenopus laevis oocytes”Pages 99 à 100, « Functional dilemmas »

    • Citant l’étude de Landouré, le commentaire présente comme fréquentes dans la CMT2C l’hyperactivité de la vessie, la perte auditive et une faiblesse des mains qui s’aggrave au froid.

      “Given the expression of TRPV4 in the inner ear, it is also not surprising that 59% of individuals with CMT2C have bilateral sensorineural hearing loss”Page 100, « Functional dilemmas »

    • Selon les auteurs, les liens entre l’emplacement des mutations de TRPV4 et les organes atteints ne sont pas clairs. Par exemple, certaines mutations responsables de dysplasie squelettique se trouvent près de R315W et R316C, et pourtant les personnes atteintes de cette maladie osseuse ne présentent pas d’anomalie évidente des motoneurones.

      “In considering all known disease-related mutations in TRPV4 (Fig. 1), links between disease symptoms and affected organs are not obvious.”Page 100, « Functional dilemmas »

    • Les auteurs suggèrent que TRPV4 pourrait devenir une cible thérapeutique, tout en notant que les questions sur l’effet fonctionnel des mutations n’étaient pas résolues.

      “Although these functional dilemmas remain unresolved, the new studies suggest that TRPV4 could constitute a promising target for treatment of neurodegenerative diseases.”Page 100, dernier paragraphe

    Ce que concluent les auteurs

    La SPSMA et la CMT2C sont causées par des mutations d’un même gène, TRPV4, toutes situées dans la région à répétitions ankyrine. On ne sait pas clairement comment ces mutations abîment les nerfs moteurs et sensitifs, car les études divergeaient : le canal est-il trop actif, ou ne fonctionne-t-il plus ? TRPV4 pourrait devenir une cible thérapeutique, et les recherches futures devraient expliquer son rôle dans ces maladies.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn commentaire, pas une recherche originale

      Ce texte rapporte et interprète d’autres articles. Ses affirmations ne sont pas plus fiables que les trois études qu’il résume, et les méthodes de ces études ne peuvent pas être évaluées à partir de ce texte.

      “Three new studies demonstrate that they are allelic disorders”Page 98, chapeau

    • ModéréeAffirmation sans source : la CMT2C serait la maladie neurologique héréditaire la plus fréquente

      Aucune source n’est donnée pour cette affirmation, et rien d’autre dans le texte ne l’appuie. Le commentaire lui-même indique que les mutations de la CMT2C n’ont été trouvées que dans une poignée de familles. La phrase visait peut-être la CMT dans son ensemble, mais elle ne le dit pas. Il ne faut pas s’y fier.

      “CMT2C, the most common inherited neurological disease, leads to progressive weakness of distal limbs, vocal cords, diaphragm, and intercostal and laryngeal muscles.”Page 98, premier paragraphe

    • ModéréeDes pourcentages tirés de quelques familles, présentés comme valables pour toutes les personnes atteintes de CMT2C

      Les chiffres sur la vessie et l’audition sont attribués à l’étude de Landouré qui, d’après le commentaire, a trouvé des mutations dans deux familles atteintes de CMT2C. Des chiffres tirés d’aussi peu de familles ne s’appliquent pas forcément à l’ensemble des personnes atteintes de CMT2C, mais la formulation les présente comme s’ils s’y appliquaient.

      “about 90% of individuals with CMT2C suffer from overactive bladders”Page 100, « Functional dilemmas »

    • MineureDes noms de mutations incohérents

      La même position dans l’ADN, 946, est donnée pour deux changements différents de la protéine, sur des résidus voisins : R316C dans une phrase et R315W dans la suivante. Une même position de l’ADN ne peut pas appartenir à deux codons différents ; l’un des deux noms est donc probablement une faute de frappe, sans qu’on sache lequel.

      “as well as a third heterozygous mutation (C946T) causing a R315W substitution”Page 99, « TRPV4-related channelopathies »

    • MineureDes affirmations cliniques sans preuves

      Le texte affirme que la perception de la douleur n’est manifestement pas modifiée dans la CMT2C (« clearly not the case ») et, plus haut, que les déficits sensoriels altèrent souvent la vision, sans citer de données ni pour l’un ni pour l’autre point. Ces affirmations ressemblent davantage à des impressions des auteurs qu’à des résultats.

      “one would also expect to find hyperalgesia or altered nociception in individuals with SMD or CMT2C, which is clearly not the case.”Page 100, « Functional dilemmas »

    • MineureUn instantané des débuts

      Ce texte a été écrit en février 2010, juste après la découverte du gène, à un moment où les résultats fonctionnels se contredisaient. Il reflète ce que l’on savait alors et ne peut pas servir à décrire l’état actuel des connaissances.

      “Although these functional dilemmas remain unresolved”Page 100, dernier paragraphe

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Ce commentaire News and Views résume trois études de liaison et de séquençage publiées en 2010, qui montrent que la SPSMA et la CMT2C sont des maladies alléliques dues à des mutations faux-sens hétérozygotes de TRPV4 (R269C, R269H, R315W, R316C), toutes situées dans le domaine à répétitions ankyrine. Il souligne des données fonctionnelles contradictoires : absence de réponse et rétention cytoplasmique dans des cellules HeLa pour une étude, gain de fonction dans des cellules HEK293 et des ovocytes de xénope pour les deux autres. Les auteurs notent que les relations génotype-phénotype restent peu claires et suggèrent TRPV4 comme cible thérapeutique possible, sans présenter de données nouvelles.

    Plus simple

    En 2010, trois équipes de recherche ont découvert que des modifications du gène TRPV4 causent la CMT2C et une maladie apparentée, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA). Ce court commentaire explique ces découvertes. Toutes les modifications se trouvaient dans une même partie de la protéine TRPV4, la région à répétitions ankyrine, qui, pense-t-on, l’aide à se lier à d’autres protéines. Les équipes n’étaient pas d’accord : avec ces modifications, le canal fonctionne-t-il trop, ou plus du tout ? Les auteurs citent ce désaccord, parmi d’autres énigmes, comme une question encore ouverte.

    Très simple

    Trois équipes de scientifiques ont découvert que la CMT2C est causée par de petites modifications d’un gène appelé TRPV4. Ce gène est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Les scientifiques n’étaient pas encore d’accord pour dire si ces modifications laissent la porte coincée trop ouverte, ou coincée fermée.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: Un commentaire sur la découverte que des mutations de TRPV4 causent la CMT2C et la SPSMA ; il traite de la neuropathie liée à TRPV4 en général et de son mécanisme possible.

    Niveau de preuve 2/5: Un court commentaire sans données nouvelles : son message principal repose sur trois études génétiques indépendantes, mais plusieurs affirmations secondaires n’ont pas de source ou sont généralisées à partir de quelques familles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisés.

    PubMed 20104247 · DOI

45. #45Texte intégralÉtude familiale (cas clinique portant sur une famille)

    Essential Tremor in a Charcot-Marie-Tooth Type 2C Kindred Does Not Segregate with the TRPV4 R269H Mutation

    Louis ED, Hernandez N, Ottman R et al. · 2014 · Case reports in neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 2 modérées · 3 mineures

    Dans cette famille atteinte de CMT2C, le tremblement touchait aussi des apparentés qui ne portaient pas la mutation de TRPV4. Les auteurs pensent donc qu’il s’agissait d’une maladie distincte et fréquente (le tremblement essentiel), et non d’une manifestation de la CMT2C. Une seule famille ne permet pas de savoir à quelle fréquence cette explication vaut pour d’autres personnes atteintes de CMT2C et de tremblement.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale (cas clinique portant sur une famille)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille atteinte de CMT2C due à la mutation R269H de TRPV4, dont des membres signalaient eux-mêmes un tremblement. La famille a été recrutée par une étude familiale américaine sur le tremblement essentiel. Sept apparentés ont été inclus et génotypés ; quatre d’entre eux, qui tremblaient (âgés de 61, 72, 81 et 87 ans), sont décrits en détail. Des membres de cette famille avaient déjà été décrits par d’autres chercheurs.

    Ce qui a été fait

    Les apparentés ont rempli des questionnaires et passé un examen neurologique filmé, et l’un des auteurs a coté la sévérité du tremblement sur une échelle standard de 0 à 36. Le tremblement essentiel a été diagnostiqué selon des critères de recherche publiés. Sept apparentés ont été testés pour R269H, afin de voir si le tremblement et la mutation se transmettent ensemble.

    Ce qui a été trouvé

    • Les quatre apparentés qui tremblaient remplissaient les critères de recherche du tremblement essentiel, une affection héréditaire fréquente qui se manifeste par des tremblements.

      “The clinical diagnosis of ET was confirmed in all 4 tremor cases based on stringent published research criteria.”Résumé, Résultats

    • Deux apparentés atteints de tremblement essentiel mais pas de CMT ne portaient pas R269H, pas plus que deux apparentés décrits comme normaux.

      “Neither family members II.5 and III.4 (both with a diagnosis of ET) nor III.8 and III.11 (normal) carried the TRPV4 R269H mutation.”Résultats, identification des mutations de TRPV4

    • Les apparentés atteints à la fois de CMT2C et de tremblement portaient R269H, y compris une troisième personne (III.10), qui figure dans l’arbre généalogique mais n’est pas décrite sur le plan clinique.

      “Subject III.10 with CMT type 2C and ET carried the TRPV4 R269H mutation”Résultats, identification des mutations de TRPV4

    • Chez le cas index, la CMT2C a débuté par une faiblesse des jambes et des modifications de la voix, et les examens des nerfs ont montré une neuropathie surtout axonale aux bras et aux jambes.

      “The subject had been diagnosed with CMT at age 37 but had been symptomatic for 1-2 years with leg weakness and changes in the quality of her voice”Résultats, phénotypes

    • Les auteurs interprètent le tremblement de cette famille comme une maladie distincte, et non comme une manifestation de la CMT2C.

      “This suggests that tremor in this family is unlikely to be an expression of CMT and unlikely to represent incomplete penetrance or variable expressivity of the TRPV4 R269H mutation.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Dans cette famille, le tremblement semble être une maladie distincte, le tremblement essentiel, plutôt qu’une manifestation de la CMT2C, car des apparentés sans la mutation de TRPV4 et sans CMT avaient le même type de tremblement. Selon les auteurs, cela montre que dans certaines familles atteintes de CMT, le tremblement relève d’une seconde maladie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne seule famille, et une conclusion formulée trop fortement

      Les résultats reposent sur sept apparentés génotypés d’une seule famille. Dire que cela « establishes » (établit) que le tremblement relève d’une seconde maladie dans certaines familles atteintes de CMT va plus loin que ce qu’une seule famille permet d’affirmer, même si le résultat est clair pour cette famille-ci.

      “This establishes that in some CMT families the tremor diathesis likely represents a second disorder, namely ET.”Résumé, Conclusions

    • ModéréeImpossible de savoir ce qui cause le tremblement chez les personnes atteintes des deux maladies

      Les critères diagnostiques exigent un tremblement sans « other known cause » (autre cause connue). Or deux des personnes ayant reçu un diagnostic de tremblement essentiel avaient aussi une CMT, et l’introduction rappelle que le tremblement est décrit comme fréquent dans la CMT. La présence d’un tremblement chez des non-porteurs montre que le tremblement essentiel se transmet dans cette famille. Elle ne montre pas si le tremblement des porteurs de la mutation vient du tremblement essentiel, de la neuropathie, ou des deux.

      “moderate or greater amplitude kinetic tremor during ≥3 activities or a head tremor in the absence of Parkinson's disease or another known cause”Méthodes, sujets et évaluation

    • MineureLe résumé ne correspond pas aux résultats

      Le résumé et la discussion indiquent que la mutation a été trouvée chez les « 2 family members with ET and CMT » (2 membres de la famille atteints de tremblement essentiel et de CMT), mais les résultats signalent un troisième porteur, III.10, atteint de CMT2C et de tremblement essentiel, qui n’est pas décrit sur le plan clinique.

      “We confirmed the presence of the TRPV4 R269H mutation in the 2 family members with ET and CMT”Résumé, Résultats ; à comparer avec Résultats, identification des mutations de TRPV4

    • MineureLa façon dont les statuts « sans CMT » et « normal » ont été établis n’est pas entièrement décrite

      Deux apparentés sont dits sans CMT et deux portent la mention « normal », mais aucune étude de la conduction nerveuse n’est rapportée pour eux. Leur statut semble reposer sur leurs antécédents et sur un examen filmé. Comme aucun d’eux ne portait la mutation, ce point compte moins ici que dans une étude de pénétrance.

      “She did not have CMT.”Résultats, phénotypes (sujet III.4)

    • MineureRecrutement par une étude sur le tremblement, avec un seul évaluateur

      La famille a été recrutée par le biais d’une étude génétique sur le tremblement essentiel, et la cotation du tremblement a été faite par un seul auteur, à partir des vidéos. L’article ne dit pas si cet évaluateur savait qui portait la mutation.

      “E.D.L. reviewed these examinations and rated the severity of postural and kinetic arm tremors”Méthodes, sujets et évaluation

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les apparentés inclus ont eu une évaluation en personne, avec des questionnaires et un examen neurologique filmé, et le tableau 1 renseigne la faiblesse des membres et l’aréflexie (absentes toutes les deux chez II.5 et III.4). Leur statut « sans CMT » semble reposer sur cet examen clinique et sur leurs antécédents ; aucune étude de la conduction nerveuse n’est rapportée pour eux. Deux apparentés portent la mention « normal », sans précision sur la façon dont ce statut a été établi : « Neither family members II.5 and III.4 (both with a diagnosis of ET) nor III.8 and III.11 (normal) carried the TRPV4 R269H mutation. » Seule l’étude de la conduction nerveuse du cas index est rapportée.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une famille atteinte de CMT2C porteuse de la mutation TRPV4 R269H, quatre apparentés remplissaient les critères de recherche du tremblement essentiel (TE), mais R269H n’a été retrouvée que chez les apparentés atteints à la fois de CMT2C et de TE, et était absente chez deux apparentés présentant un TE isolé. Les auteurs concluent qu’il est peu probable que le tremblement observé dans cette famille traduise une pénétrance incomplète ou une expressivité variable de R269H, et qu’il correspond plus probablement à un TE associé. Les données proviennent d’une seule famille comptant sept membres génotypés, et le tremblement des porteurs de la mutation ne peut pas être attribué avec certitude à une cause unique.

    Plus simple

    Dans cette famille, la CMT2C est due à une modification de TRPV4 appelée R269H, et plusieurs apparentés ont aussi un tremblement des mains appelé tremblement essentiel. Deux apparentés qui tremblaient n’avaient ni la modification de TRPV4 ni la CMT : le tremblement semble donc se transmettre dans la famille indépendamment de la CMT2C. Cette étude ne porte que sur une famille : elle ne peut pas dire à quelle fréquence le tremblement, dans la CMT2C, a la même explication.

    Très simple

    Dans une famille, il y avait des personnes atteintes de CMT2C et des personnes qui avaient les mains qui tremblent. Quelques personnes avaient les mains qui tremblent sans avoir le changement dans le gène de la CMT2C. Le tremblement semble donc être un autre trait de la famille, à part. C’est un peu comme les taches de rousseur et les cheveux bouclés : ils se transmettent séparément, même si certaines personnes ont les deux.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article porte sur une famille atteinte de CMT2C avec une mutation connue de TRPV4, mais sa question est étroite : savoir si le tremblement de cette famille fait partie de la CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: L’étude porte sur une seule famille, avec sept personnes génotypées. L’examen du tremblement a été soigneux, mais une seule famille ne peut pas montrer quel lien existe, en général, entre le tremblement et la CMT2C.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financé par la subvention R01 NS073872 des National Institutes of Health. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts ni aucun intérêt financier concurrent.

    PubMed 24575025 · DOI

46. #46Texte intégralCas clinique avec synthèse de la littérature

    Combined Phenotypes of Spondylometaphyseal Dysplasia-Kozlowski Type and Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2C Secondary to a TRPV4 Pathogenic Variant

    Faye E, Modaff P, Pauli R et al. · 2019 · Molecular syndromology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 modérée · 4 mineures

    Ce cas montre qu’une même personne peut avoir à la fois une CMT2C et une dysplasie squelettique liée à TRPV4, et que, chez elle, les problèmes nerveux ont davantage pesé sur la vie quotidienne que les problèmes osseux. C’est l’histoire d’une seule personne : elle ne permet pas de dire à quel point ce chevauchement est fréquent.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique avec synthèse de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une femme, suivie à partir de 5 ans par la Midwest Regional Bone Dysplasia Clinic et le service d’orthopédie pédiatrique de l’université du Wisconsin (États-Unis), dont l’histoire est retracée de l’âge de 18 mois à 27 ans. Elle porte un variant de novo de TRPV4, c.943C>T (R315W), et un second variant de TRPV4 de signification incertaine (c.904A>T, N302Y), hérité de son père. L’article présente aussi, sous forme de tableau, des patients et des familles déjà publiés qui associaient des signes squelettiques et nerveux.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent, sur de nombreuses années, l’histoire de la patiente, ses radiographies, ses examens des nerfs, ses opérations et ses résultats génétiques. Ils la comparent ensuite aux patients déjà publiés qui avaient à la fois une dysplasie squelettique et une neuropathie liées à TRPV4.

    Ce qui a été trouvé

    • Dès la petite enfance, elle avait une dysplasie squelettique, que les radiographies ont permis d’identifier comme une dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski (SMD-K), avec des vertèbres aplaties, une scoliose et des hanches anormales. Elle a dû subir une arthrodèse vertébrale (fusion chirurgicale de vertèbres) à 10 ans.

      “Her diagnosis was further defined as SMD-K based on significant platyspondyly, anterior vertebral body abnormalities, abnormal odontoid development, and metaphyseal changes of the long bones”Observation clinique

    • À partir de 5 ans, elle avait une faiblesse des jambes, une absence de réflexes aux genoux et aux chevilles et des pieds creux, avec une sensibilité d’abord normale. Une perte de sensibilité est apparue à l’adolescence, et des examens des nerfs plus tardifs ont montré une neuropathie axonale plus motrice que sensitive, diagnostiquée comme une CMT2C.

      “Repeat electromyography/nerve conduction studies showed evidence of a generalized, chronic, motor greater than sensory, axonal polyneuropathy.”Observation clinique

    • L’atteinte des nerfs pesait davantage sur son quotidien que l’atteinte du squelette. À 27 ans, elle marchait sans aide technique, avait une faiblesse des mains et des pieds, et avait obtenu un master.

      “CMT2C findings affected her function more than her skeletal findings.”Observation clinique

    • Sa fonction respiratoire a été surveillée régulièrement en raison de sa scoliose et de son arthrodèse vertébrale précoce, et ne s’est pas dégradée. Elle ne signalait aucun problème d’audition.

      “Regular pulmonary function monitoring was performed due to her scoliosis and early fusion surgery. These have shown no deterioration.”Observation clinique

    • La modification R315W est apparue pour la première fois chez elle (sa mère ne portait aucun variant de TRPV4). Son père porte le second variant, N302Y, de signification incertaine.

      “Parental testing was performed and showed the patient's father has the same TRPV4 c.904A>T, N302Y variant of unknown significance.”Résultats, « Molecular Findings »

    • En rapprochant ce cas des publications antérieures, les auteurs soutiennent que la position d’un variant dans la protéine TRPV4 ne permet pas de prédire de façon fiable s’il provoquera une maladie du squelette, une maladie des nerfs ou les deux.

      “Based on this report in addition to previous reports, the domain location of TRPV4 pathogenic variants does not appear to exclusively predict the phenotype.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les dysplasies squelettiques et les neuropathies liées à TRPV4 ne sont pas des maladies distinctes dues à des ensembles de variants distincts, mais deux phénotypes d’un même spectre, qui peuvent se chevaucher ou non. Les auteurs suggèrent que toute personne atteinte d’une maladie liée à TRPV4 bénéficie d’un bilan à la fois squelettique et neurologique.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLe second variant du père et le statut des apparentés n’ont pas été étudiés

      Le père porte le variant N302Y, de signification incertaine, mais lui et les autres apparentés ne sont décrits que par les antécédents familiaux et leur taille déclarée. Aucun examen ni test des nerfs n’est rapporté pour eux, et l’article ne discute pas la possibilité que N302Y contribue aux signes de la patiente. Les auteurs écrivent que le chevauchement est « presumably » (vraisemblablement) dû à R315W, ce qui est raisonnable mais non démontré.

      “Family history is negative for documented neuromuscular disease, peripheral neuropathy, or skeletal dysplasia.”Observation clinique

    • MineurePeu de recherches d’autres causes génétiques

      Avant l’analyse de TRPV4, elle n’avait eu que des tests de PMP22, MPZ et SMN, puis TRPV4 a été séquencé seul. Aucun panel de gènes plus large ni séquençage de l’exome n’est rapporté : d’autres facteurs génétiques n’ont donc pas été écartés.

      “Prior molecular genetic evaluation of the patient's peripheral neuropathy included normal CMT1A testing of PMP22 , CMT1B testing of MPZ (CMT2 testing was not available at that time)”Résultats, « Molecular Findings »

    • MineureDes erreurs dans le texte

      La discussion inverse le changement d’acide aminé (R315W remplace une arginine par un tryptophane, comme l’indiquent correctement les résultats), et le mot « scapuloperoneal » est écrit « scapuloperitoneal ». L’article présente la patiente comme la « 11th » (onzième) personne publiée, mais son propre tableau regroupe sous une seule entrée certaines familles entières et plusieurs fœtus : ce décompte n’est donc pas clair.

      “This patient's R315W pathogenic variant causes an arginine to be substituted for a tryptophan in the Ankyrin repeats of TRPV4 .”Discussion

    • MineureUne atteinte nerveuse décrite sans détails

      Aucune valeur des études de la conduction nerveuse n’est donnée, et au début, les médecins avaient envisagé une amyotrophie spinale distale aussi bien qu’une neuropathie motrice. La voix et le fonctionnement du diaphragme, deux aspects souvent associés à la CMT2C, ne sont pas mentionnés. Il est donc plus difficile de comparer son atteinte nerveuse à celles décrites dans d’autres publications.

      “Based on these findings and normal spinal cord anatomy on MRI, her clinical picture was thought suggestive of either distal spinal muscular atrophy or a predominately motor neuropathy.”Observation clinique

    • MineureUne conclusion large tirée d’un seul cas

      L’idée d’un chevauchement entre les formes squelettiques et nerveuses des maladies liées à TRPV4 s’appuie sur des publications antérieures, et pas seulement sur ce cas : elle est donc raisonnable. Mais un seul cas ne peut pas montrer à quelle fréquence ce chevauchement se produit, ni quelles personnes y sont exposées.

      “This and prior reports illustrate that TRPV4 -related skeletal dysplasias and TRPV4 -related neuropathies are not fully distinct disorders secondary to unique sets of pathogenic variants as originally postulated”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    L’article ne rapporte aucun examen des apparentés. Les antécédents familiaux sont décrits comme « negative for documented neuromuscular disease, peripheral neuropathy, or skeletal dysplasia » (sans maladie neuromusculaire, neuropathie périphérique ni dysplasie squelettique documentée), et les parents et la sœur ne sont décrits que par leur taille déclarée. Le père porte le variant N302Y, de signification incertaine, mais aucun examen neurologique ni test des nerfs n’est décrit pour lui.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Une femme porteuse d’un variant hétérozygote de novo de TRPV4, c.943C>T (p.R315W), présentait une dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, définie radiologiquement et apparue dès la petite enfance, ainsi qu’une polyneuropathie axonale évolutive à prédominance motrice, diagnostiquée comme une CMT2C. Elle portait aussi un variant N302Y de signification incertaine, hérité de son père, dont la contribution n’a pas été évaluée. S’appuyant sur des observations antérieures, les auteurs soutiennent que les phénotypes squelettiques et neuromusculaires liés à TRPV4 forment un même spectre, avec des chevauchements, que la seule localisation du variant dans un domaine de la protéine ne permet pas de prédire.

    Plus simple

    Cet article décrit une femme chez qui une modification du gène TRPV4 a provoqué à la fois un trouble de la croissance des os touchant sa colonne vertébrale et ses hanches (une dysplasie squelettique) et une CMT2C, une maladie des nerfs. La modification est apparue chez elle : elle ne lui a pas été transmise par ses parents. Selon les auteurs, les maladies des os et des nerfs liées à TRPV4 ne sont pas complètement séparées et peuvent survenir ensemble ; ils suggèrent de rechercher les deux.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, aussi bien dans les os que dans les nerfs. Chez cette femme, un défaut dans la porte a touché à la fois ses os et ses nerfs. Avant, les médecins pensaient que c’étaient deux maladies séparées, et ce cas est un indice de plus qu’elles peuvent arriver ensemble.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article décrit une personne atteinte d’une CMT2C due à un variant connu de TRPV4 et qui a aussi une dysplasie squelettique, ce qui touche directement à l’éventail des signes des maladies liées à TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un cas unique, bien documenté et suivi pendant de nombreuses années, accompagné d’une synthèse de la littérature.

    Financement et conflits d’intérêts

    Aucune source de financement n’est indiquée. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts à signaler.

    PubMed 31191204 · DOI

47. #47Compte rendu détaillé seulementArticle court sur deux familles, avec un tableau récapitulant tous les cas publiés porteurs du même variant

    The remarkable phenotypic variability of the p.Arg269HiS variant in the TRPV4 gene

    Jędrzejowska M, Dębek E, Kowalczyk B et al. · 2019 · Muscle & nerve

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Dans ces familles polonaises, la même modification de TRPV4, R269H, a entraîné des formes de sévérité très différente, même entre une mère et ses filles, et un adulte a eu besoin d’une assistance respiratoire la nuit. L’article montre qu’une même modification peut recevoir le nom de CMT2C ou celui d’une forme d’amyotrophie spinale.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Article court sur deux familles, avec un tableau récapitulant tous les cas publiés porteurs du même variant

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur deux familles polonaises porteuses de la modification c.806G>A (R269H) de TRPV4. La famille 1 s’étend sur quatre générations : quatre membres atteints ont été testés et sont porteurs de la modification (une mère de 56 ans, un oncle, une femme de 34 ans et sa sœur de 30 ans), et trois membres atteints, aujourd’hui décédés, n’ont pas été testés. Dans la famille 2, la patiente est une fillette de 5 ans chez qui la modification était nouvelle (de novo). L’article présente aussi, sous forme de tableau, toutes les familles R269H publiées.

    Ce qui a été fait

    La famille 1 a été testée par séquençage Sanger de TRPV4, et la fillette de la famille 2 par un large panel de gènes, confirmé par séquençage Sanger ; ses deux parents ont aussi été testés. Les auteurs décrivent les signes cliniques, les examens des nerfs, l’EMG et les radiographies, et les comparent aux cas R269H publiés. Cette analyse s’appuie sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Avec la même modification R269H, la sévérité variait fortement, allant d’un adulte avec un léger décollement des omoplates à un enfant qui ne marche qu’avec des orthèses et des béquilles.

      “Two Polish families with the same R269H mutation show disease ranging from mild shoulder blade winging to a child who cannot walk without braces”Synthèse secondaire, résumé initial

    • Dans la famille 1, la mère de 56 ans n’avait qu’un léger décollement des omoplates, non évolutif ; ses filles étaient atteintes de formes intermédiaire et sévère, et un oncle, atteint d’une forme intermédiaire, utilise une ventilation non invasive la nuit.

      “Waddling gait, winged shoulder blades, and non-invasive ventilation at night.”Synthèse secondaire, tableau « Family 1, across four generations » (la famille 1 sur quatre générations), ligne « Uncle » (oncle)

    • Dans la famille 1, le cas index est une femme née avec des pieds bots et une dysplasie de la hanche ; son état est resté stable pendant de nombreuses années. Ses vitesses de conduction nerveuse étaient normales, mais l’amplitude des réponses motrices aux jambes était très faible (0,2 mV pour les deux nerfs fibulaires, ou péroniers), et l’EMG montrait une atteinte ancienne des nerfs.

      “Course: stable for many years. Since 30 she has noticed more fatigue when walking.”Synthèse secondaire, « The family 1 proband in detail » (le cas index de la famille 1 en détail)

    • Les deux patients les plus gravement atteints avaient des rétractions articulaires des bras dès la naissance et des signes d’atteinte des nerfs crâniens, deux éléments encore jamais décrits avec R269H. Des anomalies du squelette (dysplasie de la hanche, petite taille, scoliose) étaient aussi présentes.

      “The two most severe patients had arm contractures from birth and cranial nerve signs (facial asymmetry, drooping eyelid, squint).”Synthèse secondaire, « Authors' conclusions » (conclusions des auteurs)

    • Selon les familles publiées, la maladie due à R269H a été appelée tantôt CMT2C, tantôt amyotrophie spinale scapulo-péronière, tantôt amyotrophie spinale distale congénitale.

      “The same mutation has therefore been given all three labels.”Synthèse secondaire, tableau « Every published R269H family » (toutes les familles R269H publiées)

    • Les auteurs n’ont trouvé aucune tendance à un début plus précoce à chaque génération, et ils concluent que quelque chose d’autre que la mutation elle-même influence la sévérité.

      “Across the published families there is no pattern of the disease starting earlier in each generation.”Synthèse secondaire, « Authors' conclusions »

    Ce que concluent les auteurs

    La même modification R269H peut provoquer aussi bien une légère faiblesse autour des omoplates qu’une maladie congénitale sévère, avec des rétractions articulaires, des anomalies du squelette et, chez un adulte, le recours à une assistance respiratoire la nuit. Les auteurs ajoutent les rétractions des bras et les signes d’atteinte des nerfs crâniens aux manifestations connues de R269H, ne trouvent aucun signe d’un début plus précoce dans les générations suivantes, et concluent qu’un facteur modificateur ou un mécanisme plus complexe module la sévérité.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes apparentés plus âgés décrits d’après les antécédents familiaux

      Trois apparentés atteints plus âgés, dont deux décrits comme peu atteints, étaient décédés ; ils n’ont pas eu de test génétique et sont décrits d’après les antécédents familiaux. Leur statut et la sévérité de leur atteinte reposent donc sur les récits de la famille, ce qui fragilise les comparaisons de sévérité entre les générations.

      “Three older affected relatives were not genetically tested and are described from family history.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUne recherche d’anticipation peu solide

      La conclusion selon laquelle la maladie ne commence pas plus tôt dans les générations suivantes vient de la lecture des tableaux de cas publiés, et non d’une analyse formelle.

      ““No anticipation” comes from reading published case tables, which is a weak test.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeAudition et cordes vocales non évaluées

      Aucun test de l’audition ni aucun examen des cordes vocales n’est rapporté : ces manifestations des maladies liées à TRPV4 ont donc pu passer inaperçues dans ces familles.

      “No hearing tests or vocal cord examinations are reported for either family.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureArticle court, avec les détails dans des données supplémentaires

      Les détails concernant la plupart des apparentés figuraient dans des données supplémentaires que l’auteur de la synthèse n’a pas vues : ils n’ont donc pas pu être vérifiés ici.

      “A short report on two families. Details for most relatives sit in a supplement I did not see.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureLe diagnostic de la fillette repose sur le tableau clinique et le résultat génétique

      La fillette de 5 ans avait une conduction nerveuse et un EMG normaux à 3 ans : l’atteinte de ses nerfs n’avait donc pas été confirmée par les examens à ce moment-là.

      “The 5-year-old had normal nerve and muscle tests at age 3, so her diagnosis rests on the clinical picture and the gene result.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureL’effet sur le canal est tiré d’autres études

      D’après la synthèse, l’affirmation que R269H augmente l’activité du canal provient de travaux cités, sans nouvelle expérience dans cet article.

      “The claim that R269H raises channel activity comes from cited studies, with no new experiments.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Aucun porteur non atteint n’est signalé. La mère de 56 ans, légèrement atteinte, a eu un test génétique et est décrite cliniquement ; la synthèse ne dit pas si elle a eu une étude de la conduction nerveuse. Trois apparentés décédés des générations précédentes, dont deux décrits comme peu atteints, n’ont pas eu de test génétique, et leurs signes sont connus par les antécédents familiaux. Dans la famille 2, les deux parents sont décrits comme en bonne santé et ne portaient pas la modification. Citation : « Three older affected relatives were not genetically tested and are described from family history. » (trois apparentés atteints plus âgés n’ont pas eu de test génétique et sont décrits d’après les antécédents familiaux).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans deux familles polonaises, le variant R269H de TRPV4 présentait une variabilité marquée au sein des familles et entre elles, allant d’un discret décollement des omoplates (scapula alata) à des rétractions congénitales avec atteinte squelettique, avec en outre une ventilation non invasive nocturne chez un adulte. Des rétractions congénitales des membres supérieurs et des signes d’atteinte des nerfs crâniens sont décrits pour la première fois avec R269H. Dans les familles R269H publiées, le même variant a été rattaché à la CMT2C, à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) et à l’amyotrophie spinale distale congénitale. Les auteurs ne retrouvent pas d’anticipation, ce qui suggère que des facteurs modificateurs influencent la sévérité, même si les données sont descriptives et reposent en partie sur les antécédents familiaux.

    Plus simple

    Des médecins polonais décrivent deux familles porteuses de la même modification de TRPV4, R269H. Dans l’une d’elles, une mère n’avait encore, à plus de cinquante ans, qu’une légère faiblesse autour des omoplates, alors qu’une de ses filles est née avec des articulations raides et n’a jamais marché sans aide, et qu’un oncle utilise un appareil d’aide respiratoire la nuit. Dans des publications antérieures, la même modification a reçu trois noms de diagnostic différents, et la maladie ne semblait pas commencer plus tôt à chaque nouvelle génération. Les auteurs pensent que d’autres facteurs que la modification du gène influencent la sévérité de la maladie.

    Très simple

    Dans une famille polonaise, le même changement dans le gène TRPV4 n’a pas eu le même effet sur chacun : une maman n’était qu’un peu malade, alors que ses filles l’étaient davantage. C’est comme une même recette de gâteau qui ne donne pas tout à fait le même résultat à chaque cuisson. Les médecins pensent que quelque chose d’autre que le changement du gène joue aussi sur la force de la maladie.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article porte sur la maladie neuromusculaire liée à TRPV4 causée par R269H, sous des noms qui incluent la CMT2C, et la synthèse précise qu’il décrit des familles polonaises.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un court rapport descriptif sur deux familles, qui s’appuie en partie sur les antécédents familiaux et sur des données supplémentaires, et qui n’a été lu ici qu’à travers une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Selon la synthèse, ces travaux ont été financés par le Polish National Science Centre (Centre national de la science de Pologne). Les liens d’intérêts ne sont pas mentionnés dans la synthèse.

    PubMed 30230566 · DOI

48. #48Compte rendu détaillé seulementÉtude familiale de mutations en mosaïque (deux familles), avec séquençage de l’exome et bilan clinique, neurophysiologique et par IRM

    De novo somatic mosaicisms of INF2 and TRPV4 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease

    Lee AJ, Kanwal S, Awasthi M et al. · 2025 · Genes & genomics

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 2/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Un variant de TRPV4 peut n’être présent que dans une partie des cellules d’une personne (mosaïcisme) et provoquer malgré tout une CMT2C sévère, comme chez cette fillette, seul cas décrit ici. La synthèse fait remarquer que c’est important pour les familles : un parent peu atteint, ou qui semble non atteint, pourrait être porteur en mosaïque.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale de mutations en mosaïque (deux familles), avec séquençage de l’exome et bilan clinique, neurophysiologique et par IRM

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur deux familles coréennes, avec en tout 3 personnes atteintes et 8 personnes non atteintes. Le cas TRPV4 est une fillette âgée de 11 ans lors de l’examen, chez qui la maladie a débuté à 1 an ; elle porte un nouveau variant de TRPV4, c.2187C>A (S729R), dans environ 30 % de son ADN sanguin. À titre de comparaison, l’article décrit un père qui porte un variant d’INF2 (C104Y) dans 24 % de son ADN sanguin, et sa fille, qui le porte dans toutes ses cellules.

    Ce qui a été fait

    Une équipe coréenne de recherche sur la CMT a utilisé le séquençage de l’exome entier, filtré pour ne garder que les variants rares des gènes de CMT, le séquençage Sanger chez les apparentés disponibles, et des marqueurs ADN pour confirmer la filiation. Elle a mesuré le taux de mosaïcisme en séquençant environ 100 colonies bactériennes par mutation, et évalué les patients par une étude de la conduction nerveuse, une cotation de la force musculaire, deux échelles de handicap et une IRM à 3 teslas des hanches, des cuisses et des mollets. Cette analyse repose sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Le variant de TRPV4 de la fillette n’a été retrouvé chez aucun de ses deux parents, qui sont en bonne santé, et environ 30 % de son ADN sanguin le portait. La synthèse explique que cela signifie qu’il est apparu après la fécondation et n’est présent que dans une partie de ses cellules (mosaïcisme).

      “Neither healthy parent carries it. About 30% of the girl's blood DNA does.”Synthèse secondaire, « The TRPV4 mutation »

    • Malgré le mosaïcisme, la fillette était sévèrement atteinte : score de neuropathie CMT de 26, score de handicap fonctionnel de 7 avec utilisation d’un fauteuil roulant, réflexes du genou et de la cheville abolis, parésie des cordes vocales, perte auditive, scoliose et retard de développement.

      “A Korean girl with severe CMT2C carries a new TRPV4 mutation in only about 30% of her blood DNA”Synthèse secondaire, résumé initial et tableau « The three people studied »

    • Le variant S729R se situe à côté de la boîte TRP, en dehors des répétitions ankyrine, où se trouvent la plupart des mutations de CMT2C. Il est absent de quatre bases de données de population, touche une position conservée du poisson à l’humain, est jugé délétère par les logiciels de prédiction et classé probablement pathogène par les auteurs.

      “This is far from the ankyrin repeats where most CMT2C mutations lie.”Synthèse secondaire, « The TRPV4 mutation »

    • L’IRM de ses membres inférieurs montrait un remplacement graisseux sévère des muscles, maximal aux mollets, les cuisses étant relativement épargnées : selon la synthèse, ce profil correspond à une atteinte des nerfs qui dépend de leur longueur. Les réponses sensitives du nerf sural n’ont pas pu être enregistrées.

      “MRI showed severe fat replacement in the hips, thighs and calves, with the thighs relatively spared and the calves worst.”Synthèse secondaire, « More on the girl with the TRPV4 mutation »

    • Dans la famille INF2 étudiée pour comparaison, le père, porteur en mosaïque, avait des symptômes si légers qu’il ne se pensait pas atteint, et il n’a été testé qu’après le diagnostic de sa fille.

      “The father's symptoms were so mild that he did not think he had his daughter's condition.”Synthèse secondaire, « The INF2 family, for comparison »

    • Les auteurs concluent que la sévérité dépend de la mutation en cause et de la quantité présente dans les tissus concernés, et que le mosaïcisme peut expliquer certaines différences de sévérité au sein des familles touchées par la CMT et d’une famille à l’autre.

      “The authors conclude that severity depends on which mutation it is and on how much of it is present in the tissues that matter.”Synthèse secondaire, « What the authors say about TRPV4 »

    Ce que concluent les auteurs

    Une mutation de TRPV4 présente dans une partie seulement des cellules d’une personne peut tout de même provoquer une CMT2C sévère. Les auteurs concluent que la sévérité dépend de la mutation précise et de la quantité présente dans les tissus qui comptent, et que le mosaïcisme peut expliquer une partie des différences de sévérité observées dans les familles touchées par la CMT.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne seule patiente porteuse de ce variant

      On ne connaît personne d’autre qui porte S729R : il n’y a donc personne à qui comparer la sévérité de sa maladie, et l’effet du variant repose sur une seule personne.

      “One patient with this mutation. No other family carries it, so there is nothing to compare her severity with.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeAucun test du variant en laboratoire

      L’argument selon lequel S729R est nocif repose sur sa rareté, sur sa position, inchangée d’une espèce à l’autre, et sur les logiciels de prédiction qui le jugent délétère, et non sur un test du comportement du canal.

      “No laboratory test of channel function. The case for harm rests on rarity, conservation and computer prediction.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUn taux de mosaïcisme mesuré seulement dans le sang

      On ignore la proportion de cellules nerveuses qui portent le variant : le lien entre taux de mosaïcisme et sévérité reste donc incertain.

      “Mosaic level was measured in blood only. The level in nerve, the tissue that matters, is unknown and could be higher or lower.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeDes signes inhabituels dans la CMT2C, et une seconde cause pas complètement exclue

      La synthèse note que le retard de développement n’est pas typique de la CMT2C et qu’une autre cause génétique n’a pas été spécifiquement exclue au-delà du filtrage de l’exome : on ne peut donc pas attribuer avec certitude chaque signe à TRPV4.

      “A second genetic cause was not specifically excluded beyond the exome filter.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureDes incohérences dans l’article

      La personne qui a rédigé la synthèse a relevé que la fillette est décrite comme une femme dans le texte mais a 11 ans dans le tableau, et que les indications de sexe sont inversées entre un tableau et une figure. Cela jette un certain doute sur d’autres détails.

      “The text calls her a woman while the table gives her age as 11, and the table's sex labels for the other family are swapped against the MRI figure.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureUne comparaison de sévérité qui reste une impression

      L’affirmation selon laquelle sa maladie est aussi sévère que chez les patients typiques atteints de CMT2C ne s’appuie sur aucune comparaison formelle.

      “The claim that her severity resembles other CMT2C patients is an impression, with no formal comparison.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Pour la fillette porteuse du variant de TRPV4, la synthèse décrit ses parents comme en bonne santé et indique qu’aucun des deux ne porte le variant dans le sang, mais ne dit pas s’ils ont été examinés ni s’ils ont eu des examens des nerfs. Les 8 personnes non atteintes des deux familles ne sont pas décrites en détail. Dans la famille INF2 étudiée pour comparaison, le père, qui ne se pensait pas atteint, n’a été examiné et n’a eu d’étude de la conduction nerveuse qu’après le diagnostic de sa fille, avec une vitesse de conduction du nerf médian de 51,8 m/s. Citation : « He was only tested after her diagnosis. »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Une fillette atteinte d’une neuropathie axonale liée à TRPV4, sévère et à début précoce, portait un variant de novo S729R, situé près de la boîte TRP, hors du domaine à répétitions ankyrine, avec un taux de mosaïcisme somatique estimé à 30 % dans le sang. Malgré le mosaïcisme, son phénotype était sévère, avec notamment une parésie des plis vocaux, une surdité et un remplacement graisseux des muscles longueur-dépendant à l’IRM. Le variant a été classé probablement pathogène sur la base de sa rareté, de la conservation et des prédictions in silico, sans test fonctionnel, et le taux de mosaïcisme dans le nerf est inconnu.

    Plus simple

    Une fillette coréenne atteinte d’une CMT2C sévère avait une modification nouvelle du gène TRPV4, qu’elle n’avait héritée ni de son père ni de sa mère. Seulement 30 % environ de l’ADN de son sang portait cette modification, ce qu’on appelle un mosaïcisme, et pourtant sa maladie était sévère. Les chercheurs n’ont pas testé la modification en laboratoire, et n’ont pu la mesurer que dans le sang, pas dans les nerfs.

    Très simple

    Notre corps est construit avec plein de toutes petites cellules, comme un mur avec ses briques. Chez cette fillette, seules certaines briques portaient la modification de TRPV4, et pourtant elle était très touchée par la maladie. Ce n’est qu’une seule personne : on ne peut donc pas dire que cela se passe toujours ainsi.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’un des deux cas est une fillette atteinte d’une forme sévère de neuropathie liée à TRPV4, et l’idée qu’un variant de TRPV4 puisse être présent en mosaïque intéresse les familles. Mais la moitié de l’article porte sur un autre gène (INF2).

    Niveau de preuve 2/5: La partie sur TRPV4 repose sur une seule patiente, sans test en laboratoire du fonctionnement du canal. L’article n’est connu ici qu’à travers une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans la synthèse.

    PubMed 40257654 · DOI

49. #49Résumé seulementÉtude de liaison génétique dans une famille

    Genetic heterogeneity in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2

    Yoshioka R, Dyck PJ, Chance PF · 1996 · Neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette étude ancienne a montré que la CMT2C n’est pas due à la même région de l’ADN que la CMT2A. Elle fait partie de l’histoire qui a conduit à reconnaître la CMT2C comme une maladie à part entière.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de liaison génétique dans une famille

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une grande famille atteinte de CMT2C (faiblesse du diaphragme et des cordes vocales). Le résumé ne précise pas le nombre de membres de la famille.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont étudié des marqueurs de l’ADN situés dans la région du gène de la CMT2A, sur le chromosome 1, pour voir s’ils se transmettaient avec la maladie dans une grande famille atteinte de CMT2C. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Aucune donnée n’indiquait que le gène de la CMT2C se situe dans la région de la CMT2A, sur le chromosome 1.

      “There was no evidence to support linkage of the CMT2C gene to the region of the CMT2A locus on chromosome 1.”Résumé

    • Les auteurs concluent que la CMT2C n’est pas une variante de la CMT2A, ce qui apporte un argument supplémentaire en faveur de l’idée que la CMT axonale a plusieurs causes génétiques.

      “CMT2C is not an allelic variant of CMT2A.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La CMT2C est génétiquement distincte de la CMT2A, ce qui conforte l’idée que les neuropathies axonales héréditaires ont plus d’une cause génétique.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne donne ni la taille de la famille, ni la façon dont les apparentés ont été classés atteints ou non atteints, ni les marqueurs utilisés, ni les scores de liaison : la solidité de l’exclusion ne peut donc pas être vérifiée.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    La méthode ne peut pas être évaluée : le résumé ne dit pas comment les membres de la famille ont été classés atteints ou non atteints, ni s’ils ont eu un examen clinique ou des tests des nerfs.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    L’analyse de liaison, menée dans une grande famille atteinte de CMT2C avec des marqueurs du locus CMT2A situé sur le bras court du chromosome 1, n’a mis en évidence aucune liaison, ce qui indique que la CMT2C n’est pas allélique de la CMT2A. Ce résultat s’ajoute aux arguments en faveur d’une hétérogénéité génétique des neuropathies axonales héréditaires. La taille de la famille, le phénotypage et les scores LOD ne peuvent pas être évalués à partir du résumé.

    Plus simple

    Les chercheurs ont vérifié si la CMT2C d’une grande famille venait de la même zone du chromosome 1 qu’un autre type de CMT, la CMT2A. Ce n’était pas le cas. Cela a montré que la CMT2C est une maladie génétique distincte.

    Très simple

    Des scientifiques ont vérifié si la CMT2C venait du même endroit de notre ADN qu’une autre sorte de CMT. Ce n’était pas le cas. La CMT2C a donc sa propre cause.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude porte directement sur une famille atteinte de CMT2C, mais son résultat, une exclusion génétique obtenue aux débuts de la recherche, présente surtout un intérêt historique.

    Niveau de preuve 1/5: Le niveau de preuve est noté 1, car seul le résumé était disponible : les données familiales, les marqueurs et les scores de liaison n’ont pas pu être vérifiés.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 8614538 · DOI

50. #50Résumé seulementObservation familiale avec suivi au long cours

    Long-Term Observations in an Affected Family with Neurogenic Scapuloperoneal Syndrome Caused by Mutation R269C in the TRPV4 Gene

    Vill K, Kuhn M, Gläser D et al. · 2015 · Neuropediatrics

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans cette famille porteuse du variant R269C de TRPV4, l’état du père est resté stable pendant deux décennies, et son fils, très malade à la naissance, s’est amélioré et marchait avec des orthèses à 5 ans. Une seule famille ne permet pas de savoir comment les autres évolueront.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Observation familiale avec suivi au long cours

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille comptant deux personnes atteintes, un père et son fils, porteurs du variant de TRPV4 c.805C>T (p.R269C) et suivis pendant plus de vingt ans.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont eu recours au séquençage d’un panel de gènes pour trouver la cause, puis ont suivi le père et le fils sur le plan clinique, avec des échographies musculaires et des études de la conduction nerveuse (électroneurographie), sur une longue période. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Le père présentait un syndrome scapulo-péronier classique (faiblesse autour des omoplates et dans le bas des jambes), tandis que chez le fils, la maladie a commencé de façon sévère dès la naissance, avec des difficultés respiratoires, des problèmes d’alimentation et des rétractions articulaires (arthrogrypose multiple).

      “The father clinically suffered from a classical scapuloperoneal syndrome, while the son presented with a severe neonatal onset with congenital respiratory distress, feeding problems and arthrogryposis multiplex.”Résumé

    • Sur deux décennies, la maladie du père n’a pas progressé de façon notable, et le fils s’est nettement amélioré après une période néonatale très difficile : il marchait avec des orthèses à 5 ans. L’échographie musculaire concordait avec cette évolution.

      “Long-term observation over two decades showed no relevant disease progression in the father and, after a dramatic neonatal period, a significant improvement in the son who became ambulant with orthoses at the age of 5 years”Résumé

    • Les études de la conduction nerveuse ont montré chez le père une neuropathie sensitive d’apparition tardive qui, selon les auteurs, n’avait pas encore été décrite dans les neuropathies liées à TRPV4.

      “Neurography revealed a late-onset sensory neuropathy in the father, which was so far not described in TRPV4 neuropathies.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Le variant R269C de TRPV4 a entraîné une maladie de sévérité très différente chez le père et chez le fils, mais l’évolution a été stable chez le père et favorable chez le fils, ce qui suggère un pronostic assez bon, même après un début sévère à la naissance. Le père a développé une neuropathie sensitive d’apparition tardive.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : le détail des examens et des tests ne peut donc pas être vérifié, et le résumé ne précise pas si d’autres causes de la neuropathie sensitive du père ont été recherchées. L’idée d’un pronostic assez bon après un début sévère à la naissance repose sur un seul enfant.

      “suggesting a reasonably good prognosis even in cases with severe neonatal onset.”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Le résumé fait état de deux personnes atteintes, le père et le fils, mais ne dit pas si d’autres apparentés ont été examinés ou testés.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez un père et son fils hétérozygotes pour le variant TRPV4 R269C, le phénotype allait d’un syndrome scapulo-péronier classique à un début néonatal sévère avec détresse respiratoire et arthrogrypose multiple. Sur deux décennies, le père n’a présenté aucune progression notable et le fils s’est amélioré jusqu’à une marche autonome avec orthèses à l’âge de 5 ans, avec une évolution parallèle de l’échographie musculaire, stable ou améliorée. L’électroneurographie a mis en évidence une neuropathie sensitive d’apparition tardive chez le père. Les conclusions pronostiques reposent sur une seule famille, et les méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

    Plus simple

    Des médecins ont suivi pendant plus de vingt ans un père et son fils porteurs de la même modification de TRPV4, R269C. Le père avait une faiblesse autour des omoplates et dans le bas des jambes qui n’a presque pas évolué ; le fils, lui, était très malade à la naissance, mais il s’est beaucoup amélioré et marchait avec des orthèses aux jambes à 5 ans. Plus tard, des examens des nerfs ont montré que le père avait aussi développé une certaine atteinte des nerfs qui transmettent les sensations.

    Très simple

    Un papa et son fils avaient la même modification du gène TRPV4. Le fils était très malade quand il était bébé, mais il est devenu beaucoup plus fort et pouvait marcher avec des attelles à 5 ans. Le papa, lui, est resté à peu près le même pendant de nombreuses années.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article apporte un rare suivi au long cours de la maladie neuromusculaire liée à TRPV4 avec le variant R269C, y compris une atteinte sensitive tardive, même si le diagnostic de cette famille est un syndrome scapulo-péronier et non une CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1 car seul le résumé était disponible ; de plus, l’étude ne porte que sur une famille de deux personnes.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisés dans le résumé.

    PubMed 26110311 · DOI

51. #51Résumé seulementCas clinique (rapport de cas)

    A case of congenital spinal muscular atrophy with pain due to a mutation in TRPV4

    Fleming J, Quan D · 2016 · Neuromuscular disorders: NMD

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Ce rapport de cas unique décrit une personne porteuse d’un variant de TRPV4 qui avait, en plus de la faiblesse, des douleurs et l’impression d’une sensibilité diminuée. Il montre aussi que le diagnostic posé chez un membre de la famille n’explique pas toujours la maladie d’un autre proche.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (rapport de cas)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une personne atteinte d’amyotrophie spinale congénitale, avec des douleurs et une perte sensitive subjective, porteuse du variant TRPV4 c.806G>A (Arg269His). D’après les informations rapportées, une sœur et une nièce avaient une CMT1A. Le résumé ne précise ni l’âge ni le sexe de cette personne.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent les symptômes de cette personne, son EMG et son résultat génétique, et en tirent des leçons pour le diagnostic. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Cette personne, porteuse du variant Arg269His de TRPV4, avait une amyotrophie spinale congénitale avec des douleurs, l’impression d’une sensibilité diminuée, un pied bot à droite, une acquisition tardive de la marche et des troubles de la marche qui se sont aggravés avec le temps.

      “We present a patient with congenital spinal muscular atrophy associated with pain, subjective sensory loss, right talipes equinovarus, delayed walking, and progressive gait impairment.”Résumé

    • D’après ce qui a été rapporté, des proches avaient une CMT1A, mais l’EMG de cette personne montrait une neuropathie ou une neuronopathie motrice axonale, ce qui orientait vers un autre diagnostic.

      “A sister and niece reportedly had Charcot-Marie-Tooth 1A, but the patient's electromyogram showed an axonal motor neuropathy or neuronopathy.”Résumé

    • Les auteurs suggèrent que des radiographies du squelette peuvent mettre en évidence des causes osseuses de douleur chez les personnes porteuses de mutations de TRPV4 et aider à orienter vers un diagnostic lié à TRPV4, et que les examens des nerfs sont utiles même quand on pense connaître le diagnostic génétique d’une famille.

      “Even when a patient's genetic diagnosis is presumed to be known, electrodiagnostic testing is warranted to verify the diagnosis.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 entraînent des tableaux variables, et la douleur peut en faire partie. Des radiographies du squelette peuvent aider à expliquer la douleur et orienter vers un diagnostic lié à TRPV4, et les examens des nerfs devraient servir à vérifier un diagnostic même quand la cause génétique familiale semble connue.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLes méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc vérifier ni l’âge de la personne, ni l’examen clinique, ni les valeurs des examens des nerfs, ni la cause des douleurs. La CMT1A des proches est présentée comme rapportée, et le résumé ne dit pas s’ils ont été examinés ni si TRPV4 a été recherché chez eux. Un seul cas ne permet pas de savoir à quelle fréquence la douleur survient dans la maladie liée à TRPV4.

      “A sister and niece reportedly had Charcot-Marie-Tooth 1A”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Une personne atteinte d’amyotrophie spinale congénitale, avec douleurs, perte sensitive subjective, pied bot varus équin et troubles de la marche d’aggravation progressive, était porteuse du variant TRPV4 c.806G>A (Arg269His), alors que des apparentés auraient une CMT1A. L’EMG montrait une neuropathie ou une neuronopathie motrice axonale. Les auteurs proposent des radiographies du squelette pour identifier des causes orthopédiques de douleur et étayer un diagnostic lié à TRPV4, ainsi qu’une confirmation électrodiagnostique même lorsqu’un génotype familial est présumé. Les détails cliniques ne peuvent pas être évalués à partir du résumé.

    Plus simple

    Des médecins décrivent une personne née avec une faiblesse due à l’atteinte des cellules nerveuses motrices, qui avait aussi des douleurs et l’impression de moins bien sentir. On disait que des membres de sa famille avaient une autre forme de CMT, la CMT1A, mais les examens des nerfs orientaient ailleurs, et l’analyse génétique a montré que cette personne avait une modification de TRPV4, Arg269His. Les auteurs expliquent que des radiographies peuvent aider à trouver des causes osseuses à la douleur, et que les examens des nerfs sont utiles même quand le diagnostic d’une famille semble connu.

    Très simple

    Une personne avec un changement dans le gène TRPV4 avait les jambes faibles et des douleurs. On pensait que des membres de sa famille avaient une autre sorte de CMT. Examiner ses propres nerfs a donc aidé à trouver la bonne réponse, un peu comme quand on regarde une carte au lieu de deviner le chemin.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’article décrit des douleurs et des symptômes sensitifs chez une personne porteuse du variant Arg269His de TRPV4 (c.806G>A), et formule sur le diagnostic des remarques qui concernent plus largement les maladies neuromusculaires liées à TRPV4.

    Niveau de preuve 1/5: Ce niveau de preuve est noté 1, car seul le résumé était disponible ; il s’agit en outre d’un cas unique.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 27751652 · DOI

52. #52Résumé seulementÉtude de liaison génétique (par exclusion) dans deux familles

    Clinical and genetic heterogeneity in peroneal muscular atrophy associated with vocal cord weakness

    McEntagart M, Dunstan M, Bell C et al. · 2002 · Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette étude a été l’une des étapes qui ont permis de réduire la zone où pouvait se trouver le gène de la CMT2C, en montrant qu’il n’était pas dans l’une des régions soupçonnées.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de liaison génétique (par exclusion) dans deux familles

    Qui ou quoi a été étudié

    Deux familles : l’une atteinte d’une HMSN IIC (un ancien nom de la CMT2C), l’autre présentant une paralysie des cordes vocales, une perte auditive et une fonte des muscles distaux.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont cherché à savoir si, dans chaque famille, la maladie était liée à la région 2q14 du chromosome 2, où avait été localisé le gène d’une maladie proche (la neuropathie motrice héréditaire distale de type VII). Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Aucune des deux familles ne présentait de liaison avec la région chromosomique 2q14.

      “Two-point LOD scores at chromosome 2q14 markers encompassing the DHMNVP gene were negative in both families.”Résumé, Résultats

    • Les auteurs ont conclu qu’il est peu probable que la HMSN IIC et la neuropathie motrice héréditaire distale de type VII soient dues au même gène.

      “dHMN-VII and HMSN-IIC are unlikely to be allelic disorders”Résumé, Conclusions

    • Les deux maladies se ressemblent, mais la HMSN IIC touche aussi les nerfs sensitifs.

      “dHMN-VII and HMSN-IIC are clinically similar but are differentiated by sensory involvement in HMSN-IIC”Résumé, Contexte

    Ce que concluent les auteurs

    Au moins un autre gène provoque une faiblesse distale avec paralysie des cordes vocales, et la HMSN IIC n’est probablement pas due au gène de la dHMN-VII. Il faudra étudier d’autres familles atteintes de HMSN IIC pour le confirmer.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : la taille des familles, la façon dont on a déterminé qui était atteint et les valeurs des scores LOD ne peuvent donc pas être vérifiées. Les auteurs disent eux-mêmes qu’il faut étudier d’autres familles.

      “Analyses of further HMSN-IIC families are required to confirm this.”Résumé, Conclusions

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce point ne peut pas être évalué à partir du résumé.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    L’analyse de liaison de microsatellites de la région 2q14 couvrant le locus DHMNVP a donné des scores LOD bipoints négatifs dans une famille atteinte de HMSN IIC et dans une famille présentant une faiblesse distale, une paralysie des plis vocaux et une surdité neurosensorielle. Les auteurs concluent qu’il est peu probable que la dHMN-VII et la HMSN IIC soient alléliques et qu’il existe au moins un autre locus.

    Plus simple

    Avant la découverte du gène de la CMT2C, les chercheurs soupçonnaient qu’il pourrait s’agir du même gène que celui d’une maladie proche, qui touche aussi les cordes vocales. Ils ont étudié deux familles et constaté que la maladie ne se transmettait pas avec cette partie du chromosome 2 : la cause était donc probablement un autre gène.

    Très simple

    Des scientifiques étaient partis à la chasse au gène de la CMT2C. Ils ont fouillé une cachette sur le chromosome 2, mais elle était vide : cela leur a montré qu’il fallait chercher ailleurs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: L’étude inclut une famille atteinte de HMSN IIC et a aidé à écarter une région possible pour le gène, avant la découverte de TRPV4.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible, et l’exclusion d’une liaison dans deux familles est un résultat de portée limitée.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le résumé ne mentionne ni financement ni conflit d’intérêts.

    PubMed 12438487 · DOI

53. #53Résumé seulementÉtude multicentrique de dépistage génétique, avec étude des familles

    Phenotypic spectrum and incidence of TRPV4 mutations in patients with inherited axonal neuropathy

    Echaniz-Laguna A, Dubourg O, Carlier P et al. · 2014 · Neurology

    Pertinence 4/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée · 1 mineure

    Dans cette série française, des modifications de TRPV4 n’ont été trouvées que chez des personnes dont la neuropathie s’accompagnait de signes supplémentaires, comme une paralysie des cordes vocales ou des problèmes squelettiques, et chez aucune des 95 personnes atteintes de CMT2 « pure ». Beaucoup de personnes atteintes de neuropathie liée à TRPV4 avaient reçu un autre diagnostic, par exemple celui de neuropathie motrice héréditaire distale.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude multicentrique de dépistage génétique, avec étude des familles

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 169 patients français sans lien de parenté, atteints de neuropathie axonale héréditaire : 95 avec une CMT2 « pure » à transmission dominante, et 74 avec des signes supplémentaires (paralysie des cordes vocales et/ou dysplasie squelettique), dont 39 atteints de neuropathie motrice héréditaire distale, 14 d’amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose, 13 de CMT2 et 8 d’amyotrophie spinale scapulo-péronière. Au total, 17 patients porteurs de mutations de TRPV4, issus de 12 familles, ont été étudiés.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont recherché des mutations de TRPV4 chez les 169 patients, puis ont étudié les apparentés atteints de ceux qui en portaient une, et ont décrit leurs caractéristiques. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Aucune mutation délétère de TRPV4 n’a été trouvée chez les 95 patients atteints de CMT2 « pure ».

      “No deleterious TRPV4 mutation was identified in the 95 patients with “pure” CMT2 (0/95).”Résumé, Résultats

    • Sur les 74 patients avec une paralysie des cordes vocales et/ou une dysplasie squelettique, 12 (16 %) avaient une mutation pathogène de TRPV4. La plupart d’entre eux avaient reçu un diagnostic de neuropathie motrice héréditaire distale ; un seul avait reçu celui de CMT2.

      “12 of 74 patients (16%) with neuropathy and vocal cord paralysis and/or skeletal dysplasia presented pathogenic TRPV4 mutations, including 7 patients with distal hereditary motor neuropathy, 2 with scapuloperoneal spinal muscular atrophy, 2 with congenital spinal muscular atrophy and arthrogryposis, and one with CMT2”Résumé, Résultats

    • Les 17 patients porteurs d’une mutation de TRPV4 avaient tous une neuropathie motrice ayant débuté dans l’enfance. Tous présentaient des déformations des pieds, une courbure anormale de la colonne vertébrale et un taux de créatine kinase élevé, et 94 % une paralysie des cordes vocales.

      “All patients had childhood-onset motor neuropathy and showed a variety of associated findings, including foot deformities (100% of cases), kyphoscoliosis (100%), elevated serum creatine kinase levels (100%), vocal cord paralysis (94%)”Résumé, Résultats

    • D’autres signes étaient moins fréquents : décollement de l’omoplate (53 %), insuffisance respiratoire (29 %), perte auditive (24 %), dysplasie squelettique (18 %) et arthrogrypose (12 %).

      “scapular winging (53%), respiratory insufficiency (29%), hearing loss (24%), skeletal dysplasia (18%), and arthrogryposis (12%)”Résumé, Résultats

    • Six des mutations étaient apparues chez le patient lui-même au lieu d’être héritées (de novo), et deux porteurs étaient asymptomatiques.

      “Six mutations were de novo events, and 2 asymptomatic carriers were identified.”Résumé, Résultats

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 sont une cause majeure de neuropathie axonale héréditaire lorsque celle-ci s’accompagne de signes supplémentaires, comme une paralysie des cordes vocales ou une dysplasie squelettique, et ces patients présentent un large éventail d’autres problèmes.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne dit pas comment les « asymptomatic carriers » (porteurs asymptomatiques) ont été évalués (examinés, soumis à des examens des nerfs, ou seulement interrogés), comment des signes comme la perte auditive ont été mesurés, ni comment les familles ont été choisies. Les pourcentages portent sur 17 personnes et décrivent ce groupe sélectionné, et non l’ensemble des personnes atteintes de neuropathie liée à TRPV4.

      “2 asymptomatic carriers were identified”Résumé, Résultats

    • MineureLes 16 % concernent un groupe choisi pour des signes évocateurs de TRPV4

      Le chiffre de 16 % porte sur des patients déjà sélectionnés parce qu’ils avaient une paralysie des cordes vocales ou une dysplasie squelettique, des signes connus pour aller de pair avec TRPV4. Ce n’est pas la part de l’ensemble des neuropathies axonales due à TRPV4 : dans cette étude, celle-ci était de 12 sur 169.

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Impossible à évaluer : le résumé signale 2 porteurs asymptomatiques, mais ne dit pas s’ils ont été examinés ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le criblage de 169 cas index français atteints de neuropathie axonale n’a retrouvé aucun variant pathogène de TRPV4 chez les 95 patients atteints de CMT2 dominante pure, mais 12 des 74 patients (16 %) présentant une paralysie des plis vocaux et/ou une dysplasie squelettique en portaient un, la plupart avec un diagnostic de dHMN. Parmi les 17 sujets atteints, tous avaient une neuropathie motrice à début infantile avec déformations des pieds, cyphoscoliose et élévation des CK, et 94 % une paralysie des plis vocaux. Six variants étaient de novo et 2 porteurs asymptomatiques ont été rapportés, sans que le résumé précise les modalités de leur évaluation.

    Plus simple

    Des médecins français ont recherché des modifications de TRPV4 chez 169 personnes atteintes d’une neuropathie héréditaire de type axonal. Aucune des 95 personnes atteintes de CMT2 « pure » n’en avait, mais 12 des 74 personnes qui avaient aussi une paralysie des cordes vocales ou des problèmes osseux en avaient une. Parmi les 17 personnes porteuses d’une modification de TRPV4, presque toutes avaient une paralysie des cordes vocales, et toutes avaient une faiblesse depuis l’enfance, des déformations des pieds et une colonne vertébrale courbée. Deux apparentés portaient la modification sans avoir de symptômes, mais le résumé ne dit pas comment leur état a été vérifié.

    Très simple

    Des médecins ont cherché le changement du gène de la CMT2C chez 169 personnes. Ils ne l’ont trouvé que chez des personnes qui avaient aussi une voix faible ou des problèmes d’os. Ces problèmes sont comme un indice qui met les détectives sur la piste du bon suspect.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 4/5: C’est l’une des plus grandes études de dépistage de la neuropathie liée à TRPV4, et elle décrit les caractéristiques de 17 personnes qui en sont atteintes, même si la plupart avaient reçu un diagnostic de neuropathie motrice ou d’amyotrophie spinale plutôt que de CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas vérifier comment les patients ont été choisis, examinés et testés.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 24789864 · DOI

54. #54Texte intégralCohorte rétrospective multicentrique d’imagerie

    Whole-Body Muscle MRI in Non-5q Spinal Muscular Atrophy: Patterns, Genotype Prediction, and Diagnostic Implications

    Berling E, Reyngoudt H, Le Guillou A et al. · 2026 · Neurology. Genetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 3/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 3 mineures

    Dans cette petite série française, les personnes atteintes de SMA liée à TRPV4 avaient des profils d’IRM musculaire très variés, et 2 sur 4 avaient un muscle du cou très atteint, ce qui n’a été vu chez personne d’autre. Cela pourrait un jour aider les médecins à reconnaître la maladie liée à TRPV4 sur les images, mais ce résultat repose sur très peu de personnes, et les auteurs estiment qu’il faut le vérifier dans des groupes plus importants.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cohorte rétrospective multicentrique d’imagerie

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 28 adultes atteints d’amyotrophie spinale non-5q (une faiblesse chronique, surtout motrice, qui commence en général dans le haut des bras ou dans les cuisses), suivis dans quatre centres neuromusculaires français. L’âge médian au moment de l’évaluation était de 46 ans (intervalle interquartile de 26 à 50). Au total, 23 patients (82,1 %) avaient un diagnostic génétique, qui concernait 13 gènes différents ; 4 d’entre eux portaient des variants de TRPV4. Une IRM quantitative de la fraction graisseuse a été réalisée chez 21 patients dans l’un des centres.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont relu des IRM musculaires du corps entier en cotant, sur l’échelle de Mercuri, le remplacement graisseux de 42 muscles pairs, de 4 groupes musculaires des membres et de la langue ; dans un centre, ils ont aussi mesuré la fraction graisseuse des muscles des cuisses et des jambes. Ils ont cherché des profils propres à chaque gène et comparé l’IRM de chaque patient aux profils déjà publiés pour son gène.

    Ce qui a été trouvé

    • TRPV4 était la deuxième cause génétique la plus fréquente dans ce groupe de 28 adultes, avec 4 patients concernés.

      “Among 28 patients (median age 46 [26-50] years), 23 (82.1%) carried pathogenic variants in 13 genes, most commonly VWA1 (n = 5), TRPV4 (n = 4), and VRK1 and DYNC1H1 (n = 3 each).”Résumé, Résultats

    • Les quatre patients porteurs d’un variant de TRPV4 avaient des profils d’IRM très différents les uns des autres, et aucun ne correspondait vraiment au profil des membres inférieurs déjà publié pour TRPV4.

      “Similarly, the TRPV4 pattern showed poor concordance with the imaging findings in all 4 TRPV4 patients.”Discussion

    • Un muscle du cou, le sterno-cléido-mastoïdien, était sévèrement atteint chez 2 des 4 patients TRPV4, alors qu’il était épargné chez tous les autres patients de l’étude.

      “Notably, the sternocleidomastoid muscle was severely affected in 2 patients (MS = 3-4) and spared in the other 2, while it was consistently unaffected in all other patients in the cohort.”Résultats, cas liés à TRPV4

    • Aux jambes, 3 des 4 patients TRPV4 présentaient une atteinte, plus marquée pour l’extenseur des orteils et les muscles fibulaires (péroniers) que pour le tibial antérieur ; le gastrocnémien médial était relativement épargné chez 3 patients sur 4.

      “leg involvement was observed in 3 of the 4 patients, with preferential involvement of the extensor digitorum and peroneus muscles (MS = 2-4) compared with the tibialis anterior (MS = 1-2).”Résultats, cas liés à TRPV4 ; figure 2D

    • Deux des patients TRPV4 ont eu besoin d’une ventilation non invasive (VNI). L’un des patients TRPV4, un homme de 34 ans, présentait de légères anomalies de la conduction nerveuse sensitive.

      “Noninvasive ventilation was required in a BSCL2 -related case, 2 TRPV4 -related cases, and a genetically undiagnosed patient.”Résultats, caractéristiques de la cohorte

    • Des profils plus nets et reproductibles ont été trouvés pour trois autres gènes (VRK1, DYNC1H1 et VWA1) ; selon les auteurs, ils peuvent aider à orienter les tests génétiques.

      “Distinct and reproducible MRI patterns were identified in VRK1 -related, DYNC1H1 -related, and VWA1 -related cases.”Résumé, Résultats

    Ce que concluent les auteurs

    L’IRM musculaire du corps entier semble utile pour orienter le diagnostic génétique des SMA non-5q, avec des profils propres aux gènes VRK1, DYNC1H1 et VWA1. L’atteinte du sterno-cléido-mastoïdien (un muscle du cou) peut être un indice en faveur d’une SMA liée à TRPV4, même si on ne la retrouve pas chez tous les patients TRPV4. Les auteurs soulignent que les effectifs par gène étaient faibles et que des cohortes plus larges sont nécessaires.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureUn groupe TRPV4 très restreint

      Les résultats sur TRPV4 viennent de 4 personnes seulement, et l’indice du muscle du cou de 2 d’entre elles. Aucun test statistique ne vient l’appuyer. Avec si peu de personnes, des profils peuvent facilement apparaître par hasard, comme les auteurs le reconnaissent eux-mêmes.

      “These findings should be interpreted with caution because sample sizes for each genetic subtype were small.”Discussion, conclusion

    • ModéréeDes patients sélectionnés, suivis en centre de référence

      Seuls les patients ayant eu une IRM du corps entier ont été inclus ; or, d’après les auteurs, cet examen est souvent réalisé quand le diagnostic est difficile. Les personnes atteintes d’une forme typique ou plus légère sont donc peut-être absentes, et les profils observés ne sont peut-être pas représentatifs de toutes les personnes atteintes de ces maladies.

      “the inclusion criterion of whole-body MRI, which in clinical practice is often performed in diagnostically challenging cases”Discussion

    • ModéréeDes résultats qui ne s’appliquent peut-être pas à la CMT2C

      Les patients devaient présenter un tableau de SMA, avec une atteinte uniquement ou surtout motrice, commençant en général près du tronc, et l’article lui-même distingue ces maladies motrices de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Les personnes atteintes de la forme CMT2C de la maladie liée à TRPV4 ne seraient donc, pour la plupart, pas incluses, et les résultats ne s’appliquent peut-être pas à elles. Les variants de TRPV4 et les signes cliniques de chaque patient ne figurent que dans les tableaux supplémentaires, pas dans le texte principal.

      “The diagnosis of SMA was based on a chronic, progressive motor-predominant weakness, typically starting proximally in either upper or lower limbs”Méthodes, population étudiée

    • ModéréeLecture en aveugle et concordance entre évaluateurs non rapportées

      L’article ne précise pas si les personnes qui cotaient les IRM connaissaient le résultat génétique de chaque patient. Si c’était le cas, cela pourrait avoir influencé les profils qu’elles ont remarqués. Aucune mesure de la concordance entre évaluateurs n’est rapportée.

      “Forty-two paired muscles, 4 limb muscle groups, and the tongue were evaluated by 2 experienced raters (Y.F. or R.Y.C. and E.B.).”Méthodes, acquisition et analyse des IRM

    • MineureÂges et stades de la maladie variés, un seul examen par patient

      Chaque patient n’a eu qu’une IRM, à des âges et à des stades de la maladie très différents. Or le profil d’atteinte des muscles peut changer avec l’évolution de la maladie : les différences entre patients peuvent donc refléter en partie le stade plutôt que le gène. Deux IRM ont été réalisées dans l’enfance, alors que l’étude devait porter sur des adultes.

      “Although we focused our analysis on adult patients to limit this bias, 2 participants had MRIs performed during childhood, and 1 at age 64.”Discussion, limites

    • MineureErreurs et chiffres peu clairs dans les tableaux et le texte

      Le tableau 1 indique un nombre impossible de 4,7 patients. Ses effectifs pour la conduction sensitive (3 avec diagnostic génétique, 2 sans) ne correspondent pas aux cinq patients cités dans le texte (quatre avec diagnostic génétique, un sans), et les troubles de la vessie atteignent 7,1 % dans le tableau, mais 7,4 % dans le texte. La phrase qui compare les scores du profil TRPV4 aux patients déjà publiés ne dit pas clairement ce qui est comparé. Ces erreurs ne changent pas le message principal, mais suggèrent que les chiffres n’ont pas été vérifiés avec soin.

      “Respiratory involvement, n (%) 5 (17.9) 4.7 (17.4) 1 (20)”Tableau 1 ; Résultats

    • MineureDes affirmations sur la cotation automatisée qui dépassent ce qui a été fait

      La conclusion affirme que la cartographie de la fraction graisseuse supprime la lourdeur de l’évaluation visuelle ; pourtant, dans cette étude, les régions musculaires ont été délimitées à la main, et aucune statistique n’indique dans quelle mesure les deux méthodes concordaient.

      “By providing results comparable with manual scoring while removing the burden of visual assessment, qMRI-based FF mapping paves the way”Discussion, conclusion

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une cohorte rétrospective de 28 adultes atteints de SMA non-5q, l’IRM musculaire du corps entier (cotation de Mercuri, et fraction graisseuse en séquence Dixon chez 21 patients) a mis en évidence des profils reproductibles propres aux gènes VRK1, DYNC1H1 et VWA1. Les quatre patients TRPV4 présentaient une atteinte hétérogène, peu concordante avec les profils des membres inférieurs publiés pour TRPV4 ; une atteinte sévère du sterno-cléido-mastoïdien était toutefois présente chez 2 d’entre eux sur 4, et chez aucun autre membre de la cohorte. Les auteurs y voient un marqueur en faveur du diagnostic, mais inconstant, qui reste à valider dans des cohortes plus larges.

    Plus simple

    Les chercheurs ont examiné des IRM de tous les muscles du corps chez 28 adultes atteints de maladies rares des nerfs moteurs ; 4 d’entre eux portaient une modification du gène TRPV4. Ces images montrent quels muscles ont été remplacés par de la graisse. Pour certains gènes, on retrouvait un profil net, toujours le même ; mais les IRM des 4 patients TRPV4 étaient toutes différentes les unes des autres. Deux d’entre eux avaient un muscle du cou très abîmé, ce qu’aucune autre personne de l’étude ne présentait : cela pourrait être un indice, qui mérite d’être vérifié chez davantage de personnes.

    Très simple

    Des médecins ont fait des images de tous les muscles de 28 adultes qui ont les muscles faibles. Les images des 4 personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4 étaient toutes différentes. Mais 2 d’entre elles avaient un muscle du cou affaibli, ce que personne d’autre n’avait. C’est peut-être un indice, comme une empreinte de pas, même si on n’a regardé que très peu de personnes.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Les patients TRPV4 de cette étude avaient la forme SMA de la maladie liée à TRPV4, et non une CMT2C classique, et ils n’étaient que quatre.

    Niveau de preuve 3/5: Une petite série rétrospective ; le résultat sur le muscle du cou, propre à TRPV4, repose sur 2 patients sur 4.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les auteurs ne signalent aucun financement spécifique ; les frais de publication de l’article ont été pris en charge par les auteurs eux-mêmes. Ils ne déclarent aucun lien d’intérêts pertinent.

    PubMed 42662709 · DOI

55. #55Texte intégralÉtude de cohorte rétrospective monocentrique

    Hip Dysplasia in Charcot-Marie-Tooth Disease: Insights From a Large Cohort of Children and Adolescents

    Tan KA, Ryan MM, Kennedy RA et al. · 2025 · Journal of the peripheral nervous system: JPNS

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Dans cette consultation pédiatrique australienne, les 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 présentaient tous une dysplasie de la hanche à la radiographie et 2 ont eu besoin d’une opération de la hanche. Cela suggère que les hanches sont un point de vigilance dans la neuropathie liée à TRPV4 de l’enfant, mais avec seulement 4 enfants concernés, l’étude ne peut pas dire à quelle fréquence la dysplasie de la hanche survient.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de cohorte rétrospective monocentrique

    Qui ou quoi a été étudié

    178 enfants atteints de CMT ou de neuropathies héréditaires apparentées, suivis au Royal Children’s Hospital de Melbourne (Australie), qui ont eu au moins une radiographie du bassin entre 2000 et 2020 (256 enfants repérés ; 77 exclus faute de radiographie des hanches et un enfant en raison d’un trouble neurodéveloppemental complexe). Le groupe comprenait 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4, 100 de CMT1A, 10 de CMT2A et 7 de maladie de Dejerine-Sottas.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a repris les dossiers hospitaliers et confié à un seul chirurgien orthopédiste pédiatrique expérimenté le soin de mesurer toutes les radiographies du bassin, à l’aide de trois indices standard de la hanche. Les chercheurs ont compté combien d’enfants présentaient une dysplasie de la hanche sur leur première puis sur leur dernière radiographie, combien ont eu besoin d’une opération, et comment ces chiffres variaient selon le type de CMT.

    Ce qui a été trouvé

    • La dysplasie de la hanche était fréquente : 64 des 178 enfants (36,0 %) en présentaient une sur leur première radiographie, 50 (28,1 %) lors du dernier suivi, et 17 (9,6 %) ont eu besoin d’une opération de la hanche.

      “At the time of last follow up, 50/178 children (28.1%) had hip dysplasia and 17/178 children (9.6%) required surgical intervention.”Résumé, Résultats

    • Les 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 présentaient tous une dysplasie de la hanche, soit la proportion la plus élevée de tous les groupes, même si ce groupe était très petit.

      “3/10 with CMT2A and 4/4 with TRPV4 -related phenotypes”Résultats, résultats finaux

    • Deux des 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 ont eu besoin d’une opération de la hanche au moment du diagnostic de dysplasie. Un enfant atteint de CMT liée à TRPV4 n’a jamais marché de façon autonome.

      “Three children required surgery (two had TPRV4 -related CMT and one had no genetic diagnosis).”Résultats ; figure 3

    • La dysplasie de la hanche était souvent silencieuse : la plupart des enfants chez qui elle a été découverte n’avaient alors aucun symptôme à la hanche.

      “Therefore, only 11/42 (26.2%) children with available data regarding the indication for their initial pelvic radiograph were symptomatic at the time of diagnosis of hip dysplasia.”Résultats

    • Les anomalies de la hanche évoluaient avec la croissance : parmi les 52 enfants porteurs d’une dysplasie suivis par des radiographies répétées, 20 ont vu leurs hanches redevenir normales, tandis que 6 enfants dont la première radiographie était normale ont développé une dysplasie par la suite.

      “Of these, 12 (18.8%) required immediate surgical intervention. Based on their first pelvic radiograph, serial pelvic radiography was performed in the remaining 52 children, of which 20 normalized with age.”Résultats

    • Les auteurs suggèrent que les effets des modifications de TRPV4 sur l’os pourraient s’ajouter au risque de dysplasie de la hanche dans la CMT liée à TRPV4, et proposent une surveillance plus fréquente des hanches chez les enfants porteurs de modifications de TRPV4 ou atteints de maladie de Dejerine-Sottas, ainsi que chez les enfants qui ne peuvent pas marcher.

      “The association of bone dysplasia with TRPV4 mutations may also be a factor contributing to hip dysplasia in this specific CMT subtype”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    La dysplasie de la hanche est fréquente chez les enfants atteints de CMT et ne donne souvent aucun symptôme. Le résumé estime sa prévalence entre 9,6 % et 28,1 %, tandis que la discussion donne une fourchette de 9,6 % à 22,9 %. Comme les anomalies précoces peuvent se normaliser et que de nouvelles peuvent apparaître, les auteurs sont favorables à une surveillance radiographique régulière des hanches jusqu’à l’approche de la maturité osseuse. Les enfants atteints de maladie de Dejerine-Sottas ou de CMT liée à TRPV4 semblaient particulièrement touchés, et les auteurs proposent une surveillance plus rapprochée des hanches dans ces groupes.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeGroupe TRPV4 très petit

      Le taux de « 100 % » annoncé pour la CMT liée à TRPV4 porte sur 4 enfants. Avec si peu de cas, le taux réel chez les enfants atteints de neuropathie liée à TRPV4 pourrait être bien plus faible. Les auteurs disent que les résultats obtenus dans les sous-types plus rares doivent être confirmés sur des groupes plus grands.

      “The small numbers of the less common CMT subtypes in this genetically heterogeneous cohort mean this finding needs to be replicated in larger cohorts.”Discussion

    • ModéréeLe choix des enfants radiographiés n’était pas systématique

      Les radiographies étaient prescrites à l’appréciation de chaque médecin, le motif reste imprécis pour de nombreux enfants, et 77 enfants sans radiographie des hanches ont été exclus. Les enfants qui avaient des symptômes ou une maladie plus sévère ont pu être radiographiés plus souvent, ce qui peut fausser les taux.

      “As such, the acquisition of pelvic radiographs was based on individual clinician discretion and awareness of hip dysplasia risk.”Discussion, limites

    • ModéréeUn « facteur de risque indépendant » affirmé sans l’analyse qui permettrait de le vérifier

      Les auteurs disent que l’absence de marche est probablement un facteur de risque indépendant, mais ils ont choisi de ne pas faire les analyses de régression nécessaires pour distinguer un facteur de risque d’un autre. Chez les enfants porteurs de modifications de TRPV4, l’article ne permet pas de séparer l’effet de l’absence de marche de celui de TRPV4 sur l’os.

      “Many of these children were also non ambulant, indicating that ambulation status is likely an independent risk factor of hip dysplasia in children with CMT.”Discussion

    • MineureDes chiffres qui ne concordent pas

      Le résumé donne une prévalence de 9,6 % à 28,1 %, alors que la discussion donne 9,6 % à 22,9 %. Le résumé indique 35,8 % sur la première radiographie quand les résultats indiquent 36,0 %, et le tableau 3 est intitulé n = 179 et non 178. Les écarts sont minces, mais ils montrent que ces chiffres doivent être lus avec attention.

      “we estimate that the true prevalence of hip dysplasia in children with CMT and related disorders may be between 9.6% and 22.9%.”Discussion

    • MineureUn seul lecteur et une définition large

      Un seul chirurgien a mesuré toutes les radiographies, et l’article ne mentionne ni second lecteur ni insu sur le type de CMT. La définition retenue est plus large que celle d’une étude antérieure, et 12 enfants ont été classés comme porteurs d’une dysplasie à partir d’une seule radiographie que les radiologues avaient pourtant décrite comme normale, sans imagerie de contrôle.

      “This included 12 children who were retrospectively diagnosed with hip dysplasia with our radiographic criteria after a single hip radiograph but had no further imaging as the hip radiograph was reported to be normal by the radiologist.”Résultats

    • MineureLes enfants porteurs de modifications de TRPV4 ne sont pas décrits en détail

      L’article ne précise pas quels variants de TRPV4 portaient ces enfants, ni s’ils présentaient d’autres particularités squelettiques, comme une dysplasie squelettique connue. Ces informations aideraient à juger si leurs problèmes de hanche venaient de la faiblesse nerveuse, du développement osseux, ou des deux.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une cohorte rétrospective monocentrique de 178 enfants atteints de CMT et de neuropathies apparentées, une dysplasie radiographique de la hanche (pourcentage de migration, index acétabulaire, angle de couverture externe) était présente chez 36,0 % des enfants sur la première radiographie et chez 28,1 % au dernier suivi, 9,6 % ayant nécessité une intervention chirurgicale. Les 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 présentaient tous une dysplasie de la hanche et 2 ont été opérés, mais ce sous-groupe est très petit et la sélection pour la radiographie n’était pas systématique. Les auteurs avancent que les effets squelettiques liés à TRPV4 et l’absence de marche pourraient y contribuer, sans analyse multivariée pour le vérifier.

    Plus simple

    Cette étude a repris les radiographies de hanche de 178 enfants suivis pour une CMT dans un hôpital australien. 64 d’entre eux avaient, sur leur première radiographie, une cavité de la hanche trop plate, dans laquelle la tête du fémur s’emboîte mal (une dysplasie de la hanche), souvent sans aucun symptôme, et 17 ont eu besoin d’une opération. Les 4 enfants atteints de la forme TRPV4 de la CMT avaient tous une dysplasie de la hanche, mais 4 enfants, c’est trop peu pour savoir à quelle fréquence cela arrive dans la maladie des nerfs liée à TRPV4.

    Très simple

    La hanche, c’est une boule qui se place dans une coupe. Chez certains enfants atteints de CMT, la coupe est trop plate et la boule ne tient pas bien dedans. Les 4 enfants de cette étude qui avaient la forme TRPV4 étaient tous dans ce cas, mais cela ne fait que quelques enfants : on ne peut donc pas savoir à quelle fréquence cela arrive.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Une étude générale sur la CMT de l’enfant, avec un résultat limité mais frappant pour TRPV4 : les 4 enfants atteints de CMT liée à TRPV4 présentaient tous une dysplasie de la hanche et 2 ont eu besoin d’une opération.

    Niveau de preuve 3/5: Une cohorte rétrospective assez vaste pour une maladie rare, mais les radiographies n’ont pas été faites de façon homogène et le groupe TRPV4 ne compte que 4 enfants.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les auteurs n’ont reçu aucun financement spécifique pour ce travail. Déclarations : E.M.Y. dirige le registre australien des maladies neuromusculaires (Australian Neuromuscular Diseases Registry), soutenu par des subventions de TREAT-NMD, de MD-NSW, de deux fondations, du gouvernement d’Australie-Occidentale et des entreprises Biogen, Roche, Novartis, PTC Therapeutics et Pfizer ; E.M.Y. a également reçu des honoraires de comité consultatif de Biogen et Roche, ainsi que des honoraires d’intervention (versés à son établissement) de Biogen et PTC Therapeutics ; R.K. a reçu des honoraires d’intervention de Biogen ; K.C. a reçu un soutien à la recherche de Pfizer. Tous ces éléments sont déclarés sans lien avec ce manuscrit.

    PubMed 39887493 · DOI

56. #56Texte intégralSérie de cas avec suivi (le texte analysé est la prépublication Research Square, version 1)

    Comparison of the natural course of clinical and radiologic features in 13 patients with TRPV4-related skeletal dysplasias

    Güneş N, Alkaya DU, Kurugoğlu S et al. · 2025 · Pediatric radiology

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 3 mineures

    Cet article porte surtout sur les maladies des os et de la croissance liées à TRPV4, plutôt que sur la CMT2C. Il montre que les problèmes squelettiques liés à TRPV4 peuvent évoluer avec l’âge et varier au sein d’une même famille, et il inclut un enfant atteint d’amyotrophie spinale distale congénitale qui marchait normalement vers l’âge de 9 ans.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas avec suivi (le texte analysé est la prépublication Research Square, version 1)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 13 patients (11 enfants et 2 parents atteints ; 8 de sexe masculin, 5 de sexe féminin) issus de 10 familles et porteurs de variants hétérozygotes de TRPV4 : 5 atteints de dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski (SMDK), 3 de dysplasie métatropique classique (MD), 3 de brachyolmie de type 3 (BCYM3), 1 d’une forme légère de dysplasie spondylo-épiphysaire de type Maroteaux (SEDM) et 1 d’amyotrophie spinale distale congénitale (CDSMA). L’âge médian au premier examen était de 3 ans (de 1 à 44 ans), et la durée médiane de suivi de 6,5 ans (de 3,5 à 16,5 ans). Les patients portaient huit variants différents de TRPV4, dont un nouveau.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a examiné les patients chaque année et réalisé des radiographies du squelette, en notant la taille, la douleur, la marche et les déformations de la colonne vertébrale et des membres. Les patients ont été classés par type de dysplasie squelettique selon leurs signes cliniques et radiologiques, et les chercheurs ont décrit comment les anomalies évoluaient avec l’âge dans chaque type. Les analyses génétiques reposaient sur un panel de gènes des dysplasies squelettiques, ou sur le séquençage de l’exome chez le patient atteint de CDSMA.

    Ce qui a été trouvé

    • Dans la SMDK et la MD, une petite taille et des douleurs à la course, lors des longues marches ou dans les escaliers apparaissaient après l’âge de 5 ans environ et s’accentuaient avec l’âge.

      “Short stature, and bone pain during running, walking, and stair climbing occurred in SMDK and MD patients after the age of 5 years and became more pronounced with increasing age.”Résumé (Résultats) ; parties des Résultats consacrées à la SMDK et à la MD

    • La courbure de la colonne vers l’avant (cyphose) était plus marquée dans la SMDK et la MD, tandis que la courbure latérale (scoliose) l’était davantage dans la BCYM3 et chez le patient atteint de CDSMA.

      “Kyphosis was more pronounced in SMDK and MD patients, and scoliosis in BCYM3 and CDSMA.”Résumé (Résultats)

    • Ce sont les radiographies de la hanche et du bassin qui distinguaient le mieux la SMDK de la MD : zones irrégulières et élargies près de l’extrémité supérieure de l’os de la cuisse (métaphyses fémorales proximales) dans la SMDK, et net élargissement du col du fémur dans la MD.

      “Radiologic differentiators between SMDK and MD phenotypes were primarily radiographs of the pelvis”Discussion (paragraphe de conclusion)

    • Le seul enfant classé CDSMA portait le variant p.Arg269His. À 12 mois, il présentait une luxation de la hanche, un torticolis (cou tordu), une laryngomalacie (tissus du larynx trop mous) et des rétractions articulaires, avec un EMG normal. Vers 9 ans, il marchait normalement et ne gardait que de légers problèmes.

      “At around 9 years of age, he was almost normal height and had no other problems apart from mild laryngomalacia, scoliosis, and mild knee limitation.”Résultats, « A patient whose phenotype is compatible with CDSMA » ; Discussion

    • Un même variant pouvait se manifester différemment au sein d’une même famille : dans les familles touchées par la SMDK et la BCYM3, des apparentés porteurs du même variant différaient par la sévérité ou par les signes. Le variant récurrent p.Arg594His a été retrouvé chez cinq patients atteints de SMDK, issus de trois familles.

      “Intrafamilial variability was observed in the SMDK and BCYM3 families.”Discussion (paragraphe de conclusion) ; Résultats, « Molecular findings »

    Ce que concluent les auteurs

    La SMDK et la MD classique entraînent un tronc court, une petite taille sévère, une cyphose et des douleurs osseuses à l’effort à partir de 5 ans environ, alors que les formes plus légères permettent une marche normale. Les radiographies du bassin aident à distinguer la SMDK de la MD, les signes radiologiques évoluent avec l’âge et il existe une variabilité au sein des familles. Les auteurs pensent que ces résultats aideront au diagnostic et au traitement des dysplasies squelettiques liées à TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeAnalyse fondée sur la prépublication

      Le texte fourni est la prépublication mise en ligne sur Research Square avant l’évaluation par les pairs. Une version a ensuite été publiée dans Pediatric Radiology, et cette version publiée peut être différente.

      “This is a preprint; it has not been peer reviewed by a journal.”En-tête de la prépublication

    • ModéréeGroupes très petits, analyse seulement descriptive

      Les treize patients sont répartis en cinq types, dont deux ne comptent qu’un seul patient, et les comparaisons sont descriptives, sans statistiques. Les tableaux détaillés des patients ne figuraient pas dans le texte fourni. Les comparaisons entre types reposent donc sur des observations faites chez quelques personnes.

      “one each with the mild form of Maroteaux-type spondyloepiphyseal dysplasia (SEDM), and congenital distal spinal muscular atrophy (CDSMA)”Résumé (Matériel et méthodes)

    • ModéréeUne conclusion qui contredit la description des cas

      La conclusion affirme que tous les patients atteints de BCYM3 et de CDSMA avaient une scoliose sévère et une taille normale, alors que les résultats décrivent une scoliose légère chez l’enfant atteint de CDSMA et une mère atteinte de BCYM3 et de petite taille (-3,9 DS). Ces phrases de synthèse exagèrent l’homogénéité des observations.

      “All BCYM3 and CDSMA patients had severe scoliosis. However, at the follow-up, the BCYM3, SEDM, and CDSMA patients were able to walk normally and were of normal height.”Discussion (paragraphe de conclusion) ; à comparer avec les Résultats concernant P11 et le patient atteint de CDSMA

    • MineureNombre de patients suivis peu clair

      Le résumé indique que 11 des 13 patients ont été suivis, mais les méthodes précisent que les 13 ont été suivis pendant une durée médiane de 6,5 ans. On ne sait pas clairement quels patients ont bénéficié d’un suivi.

      “Thirteen patients with a mutation in TRPV4 from 10 families were included in the study, and 11 were followed for a median of 6.5 years.”Résumé (à comparer avec Matériel et méthodes, « Patients »)

    • ModéréeAtteinte des nerfs et des muscles non évaluée

      Les patients atteints d’une maladie des nerfs ou des muscles liée à TRPV4 mais sans anomalie squelettique ont été exclus, et l’article ne rapporte ni étude de la conduction nerveuse ni évaluation détaillée de la force. Le seul enfant classé CDSMA avait un EMG normal : l’article ne permet donc pas de comprendre sur quoi repose ce classement neuromusculaire, et l’atteinte des nerfs chez les autres patients n’est pas connue.

      “His EMG was normal.”Résultats, « A patient whose phenotype is compatible with CDSMA »

    • MineureUne affirmation sur le mécanisme sans données à l’appui

      Les auteurs affirment que la découverte d’une délétion en phase exclut que le gain de fonction explique tous les cas, mais l’article ne contient aucun test fonctionnel de ce variant ni d’aucun autre : cette affirmation n’est donc pas étayée par ses propres données.

      “the observation of a heterozygous in-frame deletion mutation rules out the possibility that they are all explained by gain-of-function”Discussion

    • MineureUne phrase de l’introduction contredite plus loin

      L’introduction affirme que le canal est imperméable au calcium, mais le paragraphe suivant indique que TRPV4 augmente le calcium dans les cellules. Cette incohérence suggère qu’il faut lire cette partie introductive avec prudence.

      “a cation channel protein that is selectively impermeable to calcium”Introduction

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Il ne s’agit pas d’une étude de pénétrance. L’article indique « While the disease was de novo in eight families, it was familial in two families » (Résultats : maladie de novo dans huit familles, familiale dans deux), mais ne décrit pas comment les parents ou les autres apparentés des familles de novo ont été examinés ou testés pour l’établir.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez 13 patients issus de 10 familles, porteurs de variants hétérozygotes de TRPV4 et suivis pendant une durée médiane de 6,5 ans, la SMDK et la dysplasie métatropique classique se manifestaient par une petite taille, une cyphose et des douleurs d’effort apparaissant après l’âge de 5 ans environ et s’aggravant avec l’âge, alors que la brachyolmie de type 3 et le seul patient atteint de CDSMA (p.Arg269His) présentaient une scoliose avec une marche conservée. Les radiographies du bassin distinguaient le mieux la SMDK (métaphyses fémorales proximales irrégulières) de la MD (élargissement du col fémoral), et une variabilité intrafamiliale a été observée. La série est petite et descriptive, et elle est analysée ici sous sa forme de prépublication.

    Plus simple

    Cette étude a suivi pendant six ans et demi en moyenne 13 personnes, surtout des enfants, atteintes de maladies des os et de la croissance dues à des modifications de TRPV4. Dans les deux types les plus sévères, les enfants restaient beaucoup plus petits que la moyenne, leur dos se courbait vers l’avant et ils avaient mal en marchant ou en montant les escaliers ; ces problèmes commençaient vers 5 ans et s’aggravaient avec l’âge. Les radiographies de la hanche aidaient à distinguer ces deux types. Un enfant avait une forme liée aux nerfs, appelée amyotrophie spinale distale congénitale, et marchait normalement vers 9 ans.

    Très simple

    Pendant plusieurs années, des médecins ont fait des radios de 13 personnes qui ont une maladie des os liée à TRPV4. Dans certaines formes, le dos se courbait et marcher devenait douloureux à mesure que les enfants grandissaient. Cette étude parle surtout des os, pas de la CMT2C.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte surtout sur les maladies de la croissance osseuse liées à TRPV4 (dysplasies squelettiques). Il inclut un patient atteint d’amyotrophie spinale distale congénitale, mais contient peu d’éléments portant directement sur la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: C’est une petite série descriptive, avec un suivi radiologique utile sur le long terme. Mais les groupes sont très petits, il n’y a pas de statistiques, le texte présente des incohérences internes, et il est analysé ici sous sa forme de prépublication non évaluée par des pairs.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le financement n’est pas indiqué dans le texte de la prépublication. Sur les liens d’intérêts, le texte indique « No competing interests reported. » (aucun lien d’intérêts déclaré).

    PubMed 39825918 · DOI · L’analyse porte sur la prépublication de Research Square (version 1), et non sur l’article publié dans Pediatric Radiology.

57. #57Compte rendu détaillé seulementPetite série de cas (trois patientes), avec analyses génétiques et examens des nerfs

    TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: a report of three patients

    Cho TJ, Matsumoto K, Fano V et al. · 2012 · American journal of medical genetics. Part A

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Cet article décrit trois enfants qui avaient à la fois une maladie osseuse liée à TRPV4 et une atteinte des nerfs, ce qui conforte l’idée que les maladies des os et des nerfs liées à TRPV4 forment un même spectre. Il suggère que des anomalies osseuses peuvent passer inaperçues chez des personnes dont on ne connaît que la neuropathie liée à TRPV4.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Petite série de cas (trois patientes), avec analyses génétiques et examens des nerfs

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur trois filles sans lien de parenté, adressées pour une dysplasie squelettique liée à TRPV4 et qui avaient aussi une atteinte des nerfs : une fillette coréenne suivie de 1 à 6 ans (E278K, c.832G>A), une jeune fille japonaise de 14 ans (P799R, c.2396C>G) et une fillette argentine de 5 ans (A217S, c.649G>T, mutation apparue de novo chez elle). La mère de la fillette coréenne, porteuse du variant E278K, est également décrite.

    Ce qui a été fait

    Des spécialistes des maladies osseuses de Séoul, Saitama et Buenos Aires, en collaboration avec un laboratoire de génétique au Japon, ont séquencé le gène TRPV4 et réalisé des études de la conduction nerveuse et des EMG, ainsi qu’une biopsie musculaire. Ils ont construit un modèle informatique montrant où se situe la nouvelle mutation A217S dans la protéine, à partir de la structure connue du canal de poulet. Cette analyse repose sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Les trois patientes avaient une dysplasie squelettique liée à TRPV4 (deux de type Kozlowski, une de type Maroteaux) associée à des signes d’atteinte des nerfs, ce qui montre que les formes osseuses et nerveuses de la maladie liée à TRPV4 peuvent coexister chez une même personne.

      “Three children had both a TRPV4 bone disorder and a TRPV4 nerve disorder, which shows the two disease families are not separate.”Synthèse secondaire, résumé introductif

    • Les anomalies des nerfs différaient d’une patiente à l’autre : conduction motrice ralentie et réponses du nerf péronier absentes, avec des nerfs sensitifs normaux, chez la patiente 1 ; neuropathie axonale motrice et sensitive des jambes chez la patiente 2 ; conduction nerveuse normale mais dénervation active à l’EMG chez la patiente 3.

      “Motor and sensory axonal neuropathy in the legs, arms normal”Synthèse secondaire, tableau « The three patients », ligne « Nerve tests »

    • La mère de la patiente 1 porte la même mutation E278K ; elle est de petite taille (145 cm) et a des anomalies de la colonne vertébrale, mais elle est décrite comme n’ayant pas de neuropathie. La maladie osseuse s’est transmise de la mère à la fille, alors que l’atteinte des nerfs n’est apparue que chez la fille.

      “The bone disorder passed from mother to daughter. The nerve disorder appeared only in the daughter.”Synthèse secondaire, « The mother of patient 1 »

    • Les auteurs n’ont trouvé aucune règle stricte reliant la position d’une mutation, ou son type, à une maladie des os plutôt que des nerfs. Aucune des trois mutations ne remplace une arginine, et P799R se trouve en dehors de la région des répétitions ankyrine.

      “There is no strict rule linking a mutation's position or type to bone versus nerve disease.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    • Les trois patientes avaient une taille dans les normes. Les auteurs suggèrent que les anomalies osseuses passent probablement inaperçues chez des personnes dont on ne connaît que la neuropathie, et recommandent des radiographies en cas de neuropathie liée à TRPV4 et un examen neurologique attentif en cas de dysplasie squelettique liée à TRPV4.

      “X-rays are worth doing in people with TRPV4 neuropathy, and a careful neurological examination in people with TRPV4 skeletal dysplasia.”Synthèse secondaire, « Authors’ conclusions »

    • La nouvelle mutation A217S était absente chez les deux parents et chez 121 témoins ; elle touche une position restée identique des poissons à l’être humain, et le modèle prédit qu’elle perturbe une courte hélice.

      “A217S was absent from both parents and from 121 controls of mixed ancestry.”Synthèse secondaire, « Other details »

    Ce que concluent les auteurs

    Les maladies osseuses et les maladies des nerfs liées à TRPV4 ne sont pas des entités séparées : une même personne peut avoir les deux, et aucune règle simple ne relie la position ou le type de la mutation à l’une ou à l’autre. Les auteurs pensent que l’atteinte osseuse s’exprime presque toujours, contrairement à l’atteinte des nerfs, et suggèrent de rechercher des anomalies osseuses en cas de neuropathie liée à TRPV4, et des troubles des nerfs en cas de dysplasie squelettique liée à TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeTrois patientes évaluées différemment

      Chaque enfant venait d’un centre différent et a été examinée avec des tests différents : les cas sont donc difficiles à comparer, et on ne peut pas en tirer de règles générales.

      “Three patients, each from a different centre, examined with different tests.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeOn ne sait pas comment la mère a été jugée indemne de neuropathie

      L’argument des auteurs selon lequel l’atteinte des nerfs ne s’exprime pas toujours s’appuie sur la mère de la patiente 1. La synthèse ne dit pas si elle a eu un examen neurologique ou une étude de la conduction nerveuse : son statut « no neuropathy » (sans neuropathie) ne peut donc pas être vérifié.

      “Her daily life is not limited and she has no neuropathy.”Synthèse secondaire, « The mother of patient 1 »

    • ModéréeDes patients P799R décrits auparavant, jugés sur dossier seulement

      Deux enfants porteurs du variant P799R, décrits auparavant, ont été jugés indemnes de neuropathie à partir de leur dossier médical, sans avoir été examinés, ce qui est un moyen peu fiable d’écarter une atteinte des nerfs.

      “Records of other P799R patients were reviewed on paper for neuropathy”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeAucun test des mutations en laboratoire

      Aucun test n’a été fait pour savoir comment les mutations modifient le canal. Les arguments en faveur du caractère nocif d’A217S reposent sur son absence chez les parents et les témoins, sur la conservation de cette position entre espèces et sur un modèle structural.

      “No laboratory test of how the mutations change the channel. The A217S evidence is a structural model only.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureSuivi court chez de jeunes enfants

      Les enfants étaient jeunes : on ne sait donc pas comment leurs atteintes des nerfs et des os évolueront avec le temps.

      “The children were young and follow-up short, so progression is unknown.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineurePossible seconde maladie génétique chez la patiente 3

      Les parents de la patiente 3 sont apparentés, ce qui augmente la probabilité d’une autre maladie génétique, même si la modification de TRPV4 est apparue de novo chez elle.

      “Patient 3's parents were related to each other, which raises the chance of a second unrelated genetic condition”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    La mère de la patiente 1 porte le variant E278K et est décrite comme n’ayant pas de neuropathie, mais la synthèse ne dit pas si ce constat repose sur un examen neurologique ou sur une étude de la conduction nerveuse. Deux enfants porteurs du variant P799R, décrits auparavant, ont été jugés indemnes de neuropathie après relecture de leur dossier, sans nouvel examen. Citation : « Her daily life is not limited and she has no neuropathy. » (sa vie quotidienne n’est pas limitée et elle n’a pas de neuropathie).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Trois filles sans lien de parenté atteintes de dysplasie squelettique liée à TRPV4 (dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski ou dysplasie spondylo-épi-métaphysaire de type Maroteaux) présentaient aussi une atteinte neurogène, allant d’une neuropathie axonale motrice ou sensitivo-motrice à une dénervation avec conduction nerveuse normale ; elles étaient porteuses des variants E278K, P799R ou A217S (de novo). Les auteurs ne trouvent aucune règle génotype-phénotype cohérente qui distinguerait l’expression squelettique de l’expression neuropathique, et suggèrent que les signes squelettiques ont une pénétrance élevée alors que la neuropathie a une pénétrance réduite, en s’appuyant en partie sur une mère porteuse d’E278K sans neuropathie rapportée. Les données sont uniquement cliniques et génétiques, sans études fonctionnelles.

    Plus simple

    Cet article décrit trois filles qui avaient chacune un trouble de la croissance des os lié à TRPV4, ainsi qu’une atteinte des nerfs qui commandent les muscles. Les modifications de leur gène TRPV4 se situaient à des endroits différents, et les auteurs n’ont trouvé aucune règle simple permettant de savoir quelles modifications causent des problèmes d’os, des problèmes de nerfs, ou les deux. La mère de l’une des filles avait la même modification et la même maladie des os, mais elle est décrite comme n’ayant aucun problème de nerfs. Les auteurs suggèrent de rechercher des anomalies osseuses chez les personnes atteintes d’une maladie des nerfs liée à TRPV4, et inversement.

    Très simple

    Le gène TRPV4 peut causer des problèmes aux os ou aux nerfs, et ces trois filles avaient les deux. C’est comme une pièce défectueuse dans une machine : elle peut la faire tomber en panne de plusieurs façons. Les médecins ne savent toujours pas prévoir quelle panne touchera chaque personne.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article décrit une dysplasie squelettique liée à TRPV4 (une maladie des os causée par le même gène que la CMT2C) associée à une neuropathie, ce qui conforte l’idée que la CMT2C fait partie d’un spectre plus large de maladies liées à TRPV4.

    Niveau de preuve 3/5: Une petite série de trois cas bien décrits étaye l’idée principale, à savoir que les atteintes des os et des nerfs peuvent coexister, mais aucun test n’a été fait en laboratoire, et cette analyse repose sur une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    D’après la synthèse, le financement venait des ministères de la Santé coréen et japonais. La synthèse ne mentionne pas les conflits d’intérêts.

    PubMed 22419508 · DOI

58. #58Compte rendu détaillé seulementPetite série de cas, avec criblage génétique, marquage des tissus et expériences sur cellules

    TRPV4 mutations in children with congenital distal spinal muscular atrophy

    Fiorillo C, Moro F, Brisca G et al. · 2012 · Neurogenetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Dans ce petit groupe d’enfants nés avec une faiblesse des jambes due à une atteinte des nerfs moteurs, les deux enfants porteurs d’une modification de TRPV4 étaient ceux qui avaient aussi des problèmes de cordes vocales ou d’os. L’une de ces modifications, R232C, a aussi été rapportée chez des personnes atteintes de CMT2C, ce qui montre qu’une même modification peut recevoir des étiquettes diagnostiques différentes.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Petite série de cas, avec criblage génétique, marquage des tissus et expériences sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur six patients âgés de 2,5 à 21 ans, atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale sans cause génétique identifiée et sélectionnés dans les bases de données de centres neuromusculaires pédiatriques de Pise et de Gênes. Deux d’entre eux avaient des mutations nouvelles de TRPV4 : une fille de 12 ans porteuse de la mutation P97R (c.290C>G) et un garçon de 2,5 ans porteur de la mutation R232C (c.694C>T). La mutation P97R a été testée dans des cellules HeLa.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé les exons codants de TRPV4, les séquences introniques voisines, les deux extrémités non traduites et le promoteur prédit, puis a évalué les nouvelles modifications à l’aide de logiciels de prédiction et de comparaisons entre espèces. Elle a fait produire le canal normal et le canal P97R par des cellules HeLa, et a mesuré le calcium à l’intérieur des cellules ainsi que le courant passant par le canal, au repos et après avoir fait gonfler les cellules. Elle a aussi marqué la protéine TRPV4 dans le muscle et la peau des deux enfants, ainsi que dans leurs cellules de peau mises en culture. Cette analyse repose sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Deux des six patients avaient une mutation nouvelle de TRPV4, et c’étaient les deux seuls à présenter une atteinte de la voix, des cordes vocales ou des os. Aucun des quatre patients sans mutation n’avait ces signes.

      “Two of six children with unexplained congenital distal spinal muscular atrophy had new TRPV4 mutations, and they were the two with a hoarse voice or bone changes.”Synthèse secondaire, résumé introductif et « Shared findings »

    • La fille porteuse de la mutation P97R n’a jamais pu se tenir debout ni marcher sans appui ; sa voix est devenue rauque à 7 ans, et ses cordes vocales ne s’ouvrent pas quand elle inspire. Sa fonction respiratoire était proche de la normale (capacité vitale forcée à 92 % de la valeur théorique).

      “Endoscopy showed both vocal cords failing to open on breathing in, while closing normally for speech.”Synthèse secondaire, « Patient 1, a girl of 12 with P97R »

    • Le garçon porteur de la mutation R232C avait à la fois une atteinte des nerfs et des anomalies osseuses (vertèbres aplaties, os des doigts courts, articulations des hanches déformées). La mutation R232C avait déjà été décrite sous plusieurs étiquettes diagnostiques, dont la CMT2C.

      “R232C was new in him. It had been reported in three families, nine patients in all, variously labelled distal SMA with vocal cord paralysis, distal and scapuloperoneal SMA, and CMT2C.”Synthèse secondaire, « Patient 2, a boy of 2.5 with R232C »

    • Dans les cellules HeLa, la mutation P97R entraînait une hausse du calcium plus faible après gonflement des cellules et un courant d’environ 60 % du courant normal, ce que les auteurs interprètent comme une perte de fonction. Au repos, le calcium était au même niveau qu’avec le canal normal.

      “Channel current after swelling was about 60% of normal (p below 0.01, at least four cells per group).”Synthèse secondaire, « Laboratory findings for P97R »

    • Les auteurs n’ont pas trouvé de lien net entre le type de mutation, sa position, son effet mesuré sur le canal et le tableau clinique, et suggèrent que d’autres facteurs génétiques ou épigénétiques interviennent. Ils recommandent l’analyse du gène TRPV4 en cas d’amyotrophie spinale distale congénitale associée à des anomalies osseuses ou à une paralysie des cordes vocales.

      “TRPV4 testing is warranted in congenital distal SMA with bone abnormalities or vocal cord paralysis.”Synthèse secondaire, « What the authors argue »

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 sont une cause d’amyotrophie spinale distale congénitale, surtout quand celle-ci s’accompagne d’anomalies osseuses ou d’une paralysie des cordes vocales, et l’analyse du gène TRPV4 est justifiée chez ces enfants. Dans leurs tests en laboratoire, la mutation P97R a réduit l’activité du canal, alors que d’autres travaux avaient rapporté que R232C l’augmente : les auteurs ne voient donc pas de lien simple entre mutation, effet sur le canal et maladie, et demandent des expériences sur les propres cellules des patients.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréePetit groupe sélectionné

      Six patients ont été choisis dans les dossiers de deux centres : le chiffre de deux sur six ne peut donc pas être lu comme la fréquence à laquelle TRPV4 cause cette maladie.

      “Six patients chosen from two centres' files. The two-in-six figure cannot be read as a frequency.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeTest en laboratoire sur une lignée de cellules cancéreuses en surexpression

      Les tests du canal ont utilisé des cellules HeLa amenées à produire de grandes quantités de TRPV4, avec peu d’enregistrements. On est loin des cellules nerveuses humaines, et les auteurs eux-mêmes appellent à la prudence.

      “The functional tests used a cancer cell line forced to make large amounts of the channel, with small numbers of recordings.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUne comparaison entre perte et gain de fonction faite dans des conditions différentes

      Seule la mutation P97R a été testée ici. Le contraste avec R232C repose sur les résultats d’un autre laboratoire, obtenus avec d’autres méthodes : on ne peut donc pas comparer équitablement les deux.

      “Only P97R was tested. R232C was not run in the same system”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeUn résultat en contradiction avec la plupart des autres travaux

      La synthèse relève que ce résultat de perte de fonction va à l’encontre de la plupart des autres études sur les mutations responsables de neuropathie, et les auteurs avancent comme explications possibles des différences de méthode ou des cellules peu représentatives.

      “The loss-of-function result conflicts with most other work on neuropathy mutations.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureMarquage des tissus évalué à l’œil

      Le constat que la protéine TRPV4 semblait normale dans les tissus des enfants ne repose sur aucune mesure chiffrée.

      “Protein staining in tissue was judged by eye.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureDeuxième patient très jeune

      Le garçon n’avait que 2,5 ans : on ne sait donc pas comment sa maladie évoluera.

      “Patient 2 was only 2.5 years old, so his later course is unknown.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le criblage de six patients atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale sans diagnostic génétique a identifié de nouveaux variants de TRPV4 chez deux d’entre eux : P97R, situé en amont des répétitions ankyrine et première mutation d’amyotrophie spinale distale décrite en dehors de celles-ci, et R232C, déjà rapporté dans la CMT2C ; seuls ces deux patients avaient une atteinte laryngée ou squelettique. Dans les cellules HeLa, P97R réduisait l’entrée de calcium induite par le gonflement cellulaire et ramenait le courant à environ 60 % de la normale, ce que les auteurs interprètent comme une perte de fonction, à l’inverse du gain de fonction rapporté ailleurs pour R232C. Les auteurs ne trouvent aucune corrélation cohérente entre génotype et phénotype, ni entre génotype et fonction, et proposent l’intervention de facteurs modificateurs supplémentaires.

    Plus simple

    Des médecins ont analysé le gène TRPV4 chez six jeunes patients nés avec une faiblesse des jambes due à une atteinte des cellules nerveuses motrices, mais sans diagnostic génétique. Deux avaient une modification nouvelle de TRPV4, et c’étaient les deux seuls à avoir aussi une voix rauque ou des anomalies osseuses. Dans des cellules de laboratoire, l’une des modifications (P97R) rendait le canal moins actif que la normale, alors qu’un autre laboratoire avait rapporté que l’autre modification (R232C) le rend plus actif. Les auteurs disent que le lien entre le type de modification et la maladie n’est pas encore clair.

    Très simple

    Sur six enfants nés avec des jambes faibles, deux avaient une modification de leur gène TRPV4, et c’étaient eux qui avaient une voix enrouée ou des problèmes d’os. Dans un test au laboratoire, la porte TRPV4 de l’un de ces enfants s’ouvrait moins qu’elle ne le devrait, au lieu de s’ouvrir davantage. Les scientifiques cherchent encore à comprendre pourquoi des modifications différentes de la même porte peuvent donner des maladies qui se ressemblent.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur l’amyotrophie spinale distale congénitale, une autre maladie causée par des modifications de TRPV4, et inclut R232C, une mutation également rapportée dans la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Il s’agit d’une petite série clinique sélectionnée, avec quelques travaux de laboratoire sur des cellules en surexpression, et elle n’est connue ici que par une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans la synthèse.

    PubMed 22526352 · DOI

59. #59Texte intégralCas clinique avec suivi sur 5 ans d’un programme d’exercice physique

    The case of a highly trained TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy patient: a 5-year follow-up

    Crisafulli O, Fortunati M, Quintiero V et al. · 2025 · Acta myologica: myopathies and cardiomyopathies: official journal of the Mediterranean Society of Myology

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Un jeune homme atteint d’amyotrophie spinale scapulo-péronière liée à TRPV4 a suivi pendant environ cinq ans un entraînement régulier et encadré, en force et en endurance, sans effet néfaste signalé. Sa force mesurée s’est maintenue ou améliorée, et les auteurs attribuent le fléchissement de sa condition physique lors du dernier test à une pause de deux mois dans l’entraînement. Le cas d’une seule personne ne peut pas montrer que l’exercice ralentit la maladie, et son expérience ne s’applique peut-être pas à d’autres.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique avec suivi sur 5 ans d’un programme d’exercice physique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article porte sur un homme de 26 ans au moment de la rédaction, atteint d’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) liée à TRPV4 et porteur du variant hétérozygote c.281C>G (p.S94W) de ce gène. Il est suivi depuis l’âge de 21 ans dans un centre de médecine du sport en Italie. Il a passé trois bilans en laboratoire, vers 21, 23 et 26 ans.

    Ce qui a été fait

    Le patient a suivi un programme encadré associant du renforcement musculaire trois fois par semaine et du vélo d’endurance deux fois par semaine, ainsi que des exercices pour les muscles des omoplates et du bas des jambes. L’équipe a mesuré la condition physique (VO2max lors d’une épreuve d’effort sur vélo), la force de préhension, la force des bras et des jambes sur l’échelle MRC et la composition corporelle (angle de phase mesuré par bio-impédance), et a utilisé un questionnaire sur le bien-être et la fatigue (FACIT-F). Ses résultats ont été comparés aux valeurs publiées chez des personnes en bonne santé, des sportifs et d’autres patients atteints de maladies neuromusculaires.

    Ce qui a été trouvé

    • Les bilans cliniques annuels n’ont révélé aucune nouvelle faiblesse au cours du suivi.

      “Annual clinical evaluations did not reveal any additional deficits compared to the initial assessment, indicating a stable clinical condition.”Résultats

    • Son score MRC total, pour six groupes musculaires de chaque côté (maximum 60), a été de 45, puis de 52, puis de nouveau de 52 : il n’a donc pas baissé, et il a même augmenté après le premier bilan.

      “Total score (point) 45 52 52”Tableau I

    • Sa condition physique (VO2max) a été de 50,0, puis 51,9, puis 43,8 mL/min/kg ; à son meilleur niveau, elle était comparable à celle de groupes de sportifs. Les auteurs relient la dernière valeur, plus basse, à une interruption de l’entraînement de deux mois avant ce test.

      “His relative V̇O 2 max, which peaked above 50.0ml/min/kg on two occasions, aligns with a large cohort of athletic populations”Discussion ; tableau I

    • Sa force de préhension (57,3 kg, 58,8 kg puis 55,7 kg pour la main dominante) est restée dans la fourchette haute des valeurs des personnes en bonne santé de même âge et de même sexe.

      “between the 75 th and the 90 th percentile of reference values for age and sex-matched healthy subjects”Discussion

    • Le bien-être qu’il déclarait s’est amélioré, ses scores de fatigue se sont rapprochés de ceux des personnes en bonne santé, et il n’a signalé ni nouvelle limitation ni effet indésirable lié à l’entraînement.

      “Functional well-being 16 19 24 Fatigue subscale 43 45 49”Tableau I ; Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent qu’une activité physique régulière sur le long terme a été réalisable et, selon leurs propres termes, efficace chez ce patient, qui a atteint une condition physique, une force et une composition corporelle comparables à celles de personnes en bonne santé ou sportives. Ils qualifient ces résultats de préliminaires et appellent à mener des études chez davantage de patients.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureUne seule personne, sans comparaison : impossible de montrer que l’exercice a été efficace

      Une force stable sur cinq ans chez une seule personne pourrait refléter une évolution naturelle lente plutôt que l’effet de l’entraînement. Les auteurs reconnaissent que l’histoire naturelle de la SPSMA est mal connue, si bien qu’il est impossible de distinguer un éventuel effet de ce qui se serait produit de toute façon. Le mot « effectiveness » (efficacité) employé dans la conclusion va plus loin que ce qu’un cas unique sans groupe témoin permet d’affirmer ; la « feasibility » (faisabilité) est mieux étayée.

      “This study has shown the long-term feasibility and effectiveness of regular PE in a patient affected by TRPV4 related SPSMA”Conclusion

    • ModéréeUn patient particulièrement motivé et déjà actif

      Il s’entraînait déjà seul avant d’intégrer le programme, et il est décrit comme très entraîné. Sa condition physique et son expérience ne reflètent peut-être pas ce que d’autres personnes atteintes de maladies liées à TRPV4, surtout celles dont la faiblesse est plus marquée, pourraient atteindre ou supporter.

      “Since age 20, the patient has been independently exercising at a local gym”Observation (cas clinique), le patient

    • ModéréeDes mesures peu précises ou indirectes, sans évaluation en aveugle

      Le score MRC est une échelle de force assez grossière, qui porte ici sur six groupes musculaires de chaque côté. L’angle de phase sert d’indicateur indirect de la masse et de la qualité musculaires ; ce n’est pas une mesure directe. L’article ne dit pas que les évaluateurs travaillaient en aveugle, et il s’agissait de l’équipe qui avait prescrit l’exercice. La hausse du score MRC de 45 à 52 n’est pas expliquée.

      “PhA is proposed as a proxy indicator of skeletal muscle mass and quality, with higher values reflecting better muscle condition”Matériel et méthodes, évaluation de la composition corporelle

    • ModéréeUn diagnostic génétique et des examens des nerfs peu détaillés

      Le variant est nommé, mais l’article ne dit pas comment il a été classé, si des membres de la famille ont été testés, ni si d’autres causes ont été écartées. L’EMG et l’étude de la conduction nerveuse étaient normaux à l’âge de 3 mois, et aucun examen des nerfs ultérieur n’est rapporté : le diagnostic repose donc sur le tableau clinique et sur le variant.

      “harbouring a heterozygous missense mutation in TRPV4 gene: c.281C > G/p.S94W”Observation (cas clinique), le patient

    • MineureLa chronologie du suivi ne tombe pas tout à fait juste

      Deux intervalles de 25 mois font environ 4 ans et 2 mois entre le premier et le dernier bilan en laboratoire, et non cinq ans ; de plus, les âges indiqués (21, 23, 26 ans) ne correspondent pas à des intervalles de 25 mois. Le suivi clinique global est peut-être plus long, mais la chronologie exacte n’est pas claire.

      “at the ages of 21, 23, and 26 years (rounded to the nearest year), he underwent three laboratory assessments (25 months apart)”Résultats

    • MineureL’explication de la baisse de la condition physique est spéculative

      La VO2max est passée de 51,9 à 43,8 mL/min/kg lors du dernier test. Les auteurs attribuent cette baisse à une interruption de l’entraînement de deux mois plutôt qu’à une progression de la maladie, et reconnaissent eux-mêmes que c’est spéculatif. Ces données ne permettent pas d’exclure une progression de la maladie.

      “although speculative in nature, would suggest that such decrease is physiological and does not appear to be mediated by disease progression”Discussion

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Ce rapport longitudinal portant sur un seul patient décrit une amyotrophie spinale scapulo-péronière liée à TRPV4 (p.S94W) chez un homme suivi d’environ 21 à 26 ans, pendant un entraînement supervisé combinant renforcement musculaire et endurance. Le score MRC total (45, 52, 52), la force de préhension, la VO2max (50,0 ; 51,9 ; 43,8 mL/min/kg) et l’angle de phase ont été maintenus ou améliorés, sans effet indésirable rapporté. En l’absence de groupe témoin et d’histoire naturelle établie, ces données étayent la faisabilité chez ce patient, mais ne permettent pas d’établir un effet sur l’évolution de la maladie.

    Plus simple

    Ce rapport décrit le suivi d’un jeune homme atteint d’une maladie liée à TRPV4 qui affaiblit les muscles autour des omoplates et du bas des jambes. Il s’est entraîné en salle de sport, encadré par des professionnels, pendant environ cinq ans. Sa force et son sentiment de bien-être sont restés stables ou se sont améliorés, sa condition physique n’a baissé qu’après une pause de deux mois dans l’entraînement, et il n’a signalé aucun effet néfaste. Comme une seule personne a été étudiée, sans groupe de comparaison, il est impossible de dire si l’exercice a ralenti la maladie.

    Très simple

    Un jeune homme atteint d’une maladie liée au gène TRPV4 est allé régulièrement à la salle de sport pendant cinq ans, et il est resté fort. C’est une bonne nouvelle pour lui. Mais avec une seule personne, on ne peut pas savoir si le sport aiderait tout le monde.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur l’amyotrophie spinale scapulo-péronière, une autre maladie due à des variants de TRPV4, et sur l’activité physique, un sujet d’intérêt pratique pour les personnes atteintes de CMT2C ; mais il ne décrit qu’un seul patient.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un cas unique, sans groupe de comparaison, évalué par l’équipe qui a conçu le programme.

    Financement et conflits d’intérêts

    Aucun financement extérieur. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 41199732 · DOI

60. #60Texte intégralRevue narrative

    Roles for TRPV4 in disease: A discussion of possible mechanisms

    Hernández-Vega AM, García-Villegas R, Rosenbaum T · 2024 · Cell calcium

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

    Cette revue présente les principales hypothèses tirées des travaux de laboratoire sur la façon dont les variants de TRPV4 pourraient abîmer les nerfs : surtout un excès de calcium qui entre dans les cellules, et des liens perturbés avec une protéine appelée RhoA. L’essentiel de ces données vient de cellules et de souris : la revue décrit donc des mécanismes possibles, et non des effets démontrés chez les personnes atteintes de CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue narrative

    Qui ou quoi a été étudié

    Les travaux publiés sur le canal TRPV4 : sa structure, sa régulation, sa répartition dans le corps et les mutations rapportées chez l’humain. Trois tableaux répertorient les mutations liées aux maladies du squelette (tableau 1), aux maladies des nerfs et des muscles, dont la CMT2C (tableau 2), et peut-être à la polykystose rénale (tableau 3). L’article ne présente ni nouveaux patients ni nouvelles expériences.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont résumé les études antérieures sur la structure de TRPV4, sa régulation et son rôle dans la gestion du calcium. Ils ont dressé la liste des mutations rapportées, avec ce que l’on sait de l’effet de chacune sur l’activité du canal, et passé en revue les mécanismes possibles des maladies de l’os et du cartilage, du nerf périphérique et du rein. Ils terminent en présentant l’hypothèse de leur propre équipe, selon laquelle des variants de TRPV4 pourraient influer sur la polykystose rénale.

    Ce qui a été trouvé

    • La revue indique que plus de quatre-vingts mutations de TRPV4 ont été décrites chez l’humain, et que la plupart des mutations liées à une maladie rendent le canal plus actif (gain de fonction) et causent surtout des maladies du squelette, des nerfs ou des muscles.

      “mutations in the TRPV4 channel have been associated to a broad spectrum of congenital diseases, with most of these mutations mainly resulting in gain-of-function”Résumé ; Introduction (« To date, over eighty mutations have been described »)

    • En faisant la synthèse d’études de laboratoire, la revue indique que les canaux mutés responsables de neuropathie endommagent les cellules nerveuses et leurs fibres, un effet lié à l’augmentation du calcium à l’intérieur des cellules et à une perturbation du transport des mitochondries le long des axones.

      “The expression of neuropathy-causing GOF mutant TRPV4 channels results in neurotoxicity and axonal and dendritic degeneration”Section 4, « TRPV4 and neuromuscular disease »

    • Les mutations du domaine à répétitions ankyrine (la partie de TRPV4 où se trouvent la plupart des mutations de CMT2C) sont décrites comme perturbant la liaison de TRPV4 à RhoA, une protéine qui contrôle le squelette de la cellule (cytosquelette).

      “Mutations in the ARD of TRPV4 lead to neuropathies [35,192] through the interruption of binding of RhoA to TRPV4 [60]”Section 4, « TRPV4 and neuromuscular disease »

    • La revue cite une étude dans laquelle des souris porteuses des mutations R232C ou R269C présentaient une perte de motoneurones liée à une barrière hémato-médullaire devenue perméable, et où des molécules bloquant TRPV4 évitaient la mort précoce des souris R269C.

      “treatment of mice expressing the R269C mutation with small TRPV4 antagonist molecules [198] resulted in rescue from lethality due to protection of BSCB integrity [118]”Section 4, « TRPV4 and neuromuscular disease »

    • Les auteurs soulignent que l’excès de calcium, à lui seul, n’explique pas entièrement comment les mutations de TRPV4 provoquent une maladie des nerfs, et que l’on commence seulement à comprendre des mécanismes plus précis.

      “the neurotoxicity caused by excess [Ca2+]i levels does not fully explain the pathophysiological characteristics of these neuropathies”Section 4, « TRPV4 and neuromuscular disease »

    Ce que concluent les auteurs

    TRPV4 est présent dans tout l’organisme et participe au contrôle du calcium à l’intérieur des cellules ; ses mutations provoquent un éventail de maladies de plus en plus large, qui touchent surtout le squelette et les nerfs périphériques. Les modèles cellulaires et animaux appuient l’idée d’un gain de fonction comme mécanisme principal, mais il existe des écarts entre ce que l’on observe dans des cellules isolées et dans l’organisme entier, et l’on ne comprend pas encore les liens entre chaque mutation et la maladie qu’elle provoque. Les auteurs avancent aussi, à partir de leur propre petite étude, l’hypothèse que des variants de TRPV4 à gain de fonction pourraient influer sur la polykystose rénale.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne revue sans données nouvelles ni méthode de recherche bibliographique

      Cet article résume d’autres études. Il ne dit pas comment les études ont été trouvées ni choisies : il peut donc ne pas couvrir les données de façon équilibrée, et mieux vaut se reporter aux études originales pour en tirer des conclusions solides.

      “No data was used for the research described in the article.”Disponibilité des données

    • ModéréeDes mécanismes tirés surtout de cellules et de souris

      La plupart des données sur les mécanismes résumées ici proviennent de lignées cellulaires modifiées pour produire des canaux mutés, souvent activés par des produits chimiques de synthèse, et de souris. Les auteurs reconnaissent que cela peut ne pas refléter ce qui se passe dans un corps humain entier. La revue ne cite aucune donnée montrant que le traitement qui a sauvé les souris agit aussi chez l’humain.

      “there are still experimental limitations regarding what is measured in isolated cell cultures and what could be happening in a complete physiological system”Section 6, « Conclusions and future perspectives »

    • MineureDes tableaux de mutations sans niveau de preuve

      Les tableaux 1 et 2 classent chaque mutation en gain de fonction, perte de fonction, normale ou non définie, mais certains classements reposent sur une seule expérience dans des lignées cellulaires non nerveuses (par exemple des cellules HeLa), et beaucoup sont « Undefined » (non définies). Les tableaux n’indiquent pas le niveau de preuve du rôle de chaque variant dans la maladie : il ne faut donc pas les lire comme une liste définitive des variants.

      “In transiently transfected HeLa cells [288].”Tableau 2, note de bas de tableau

    • ModéréeUne hypothèse rénale présentée de façon trop affirmative

      La section sur la polykystose rénale s’appuie sur une seule petite étude de l’équipe des auteurs, mais affirme que les données « strongly suggest » (suggèrent fortement) un rôle de TRPV4. Une seule petite étude d’association ne peut pas l’établir ; les auteurs appellent d’ailleurs eux-mêmes à des études plus larges et à des modèles animaux. Cela ne remet pas en cause la partie sur la CMT2C.

      “Although this report is the first and only association of TRPV4 mutations to PKD severity, the data strongly suggest the participation of TRPV4 in the development of this sickness”Section 5.3, « TRPV4 and ADPKD »

    • MineureUn titre de section qui prête à confusion

      La section 3 s’intitule « skeletal muscle disorders » (maladies du muscle squelettique), mais elle traite de maladies de l’os et du cartilage (dysplasies squelettiques), pas des muscles. On pourrait croire à tort qu’elle porte sur des maladies musculaires.

      “3. TRPV4 and skeletal muscle disorders”Titre de la section 3

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue narrative résume la structure, la régulation et l’expression tissulaire de TRPV4, et répertorie les variants rapportés dans les atteintes squelettiques et neuromusculaires ainsi que ceux présumés associés à la polykystose rénale, pour la plupart caractérisés comme des gains de fonction. Pour la neuropathie, elle cite des données selon lesquelles les canaux mutés augmentent le Ca2+ intracellulaire, perturbent le transport axonal des mitochondries et la liaison de RhoA au domaine à répétitions ankyrine et, chez les souris knock-in R232C et R269C, altèrent l’intégrité de la barrière hémato-médullaire, un antagoniste prévenant la létalité chez les souris R269C. Les auteurs notent que l’excès de Ca2+ n’explique pas entièrement les phénotypes et que la plupart des données proviennent de systèmes d’expression hétérologue.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur des recherches antérieures, sans présenter de nouvelles expériences. TRPV4 est un canal, une minuscule porte à la surface de la cellule qui laisse entrer le calcium, et la plupart des variants responsables de maladies semblent rendre cette porte trop active. Dans des cellules cultivées en laboratoire et chez la souris, cela a été associé à des fibres nerveuses abîmées, et dans une étude chez la souris, un médicament bloquant TRPV4 a évité une mort précoce. Les auteurs précisent que l’excès de calcium n’explique pas tout et que les résultats obtenus sur des cellules de laboratoire peuvent ne pas correspondre à ce qui se passe dans le corps humain entier.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Beaucoup de changements dans TRPV4 semblent laisser la porte trop ouverte. Cela a abîmé des cellules nerveuses dans des boîtes de laboratoire et chez des souris. Les scientifiques ne savent pas encore exactement comment cela se passe chez les gens.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Une revue générale sur les mécanismes de TRPV4, où les maladies des nerfs, dont la CMT2C, occupent une section parmi plusieurs, une bonne partie de la place étant consacrée à l’os et au rein.

    Niveau de preuve 2/5: Une revue narrative sans méthode déclarée de sélection des études, qui résume surtout des travaux sur cellules et chez la souris, avec en plus une hypothèse sur le rein fondée sur une seule petite étude de la même équipe.

    Financement et conflits d’intérêts

    T.R. a bénéficié d’une subvention de la Secretaría de Educación, Ciencia, Tecnología e Innovación (SECTEI) du gouvernement de la ville de Mexico (SECTEI/208/2019) ; le premier auteur était titulaire d’une bourse doctorale du CONAHCYT et a rédigé cette revue au cours de son doctorat. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts financier.

    PubMed 39609180 · DOI

61. #61Texte intégralÉtude de laboratoire sur une lignée cellulaire de rat, des cellules nerveuses de rat et des tissus de souris

    Axonal neuropathy-associated TRPV4 regulates neurotrophic factor-derived axonal growth

    Jang Y, Jung J, Kim H et al. · 2012 · The Journal of biological chemistry

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Cette étude de laboratoire suggère que TRPV4 aide normalement les prolongements nerveux à pousser, ce qui contribue à expliquer pourquoi ce canal compte pour les nerfs. Elle n’a pas testé les modifications du gène qui causent la CMT2C, et dit donc peu de choses directement sur ce qui se passe chez les personnes atteintes.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de laboratoire sur une lignée cellulaire de rat, des cellules nerveuses de rat et des tissus de souris

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude utilise des cellules PC12 (une lignée cellulaire de rat servant de modèle de cellules nerveuses), des cellules nerveuses sensitives (neurones des ganglions de la racine dorsale) prélevées sur des rats nouveau-nés, ainsi que de la moelle épinière, des ganglions nerveux et des muscles de souris nouveau-nées et adultes. La forme humaine normale de TRPV4 et une forme à perte de fonction (P19S) ont été testées. Aucun variant de TRPV4 responsable de la CMT2C et aucun patient n’ont été étudiés.

    Ce qui a été fait

    Les chercheurs ont d’abord examiné où se trouve TRPV4 dans les cellules nerveuses sensitives et motrices de la souris. Dans des cellules de rat cultivées en boîte de Petri, ils ont ensuite augmenté ou réduit la quantité de TRPV4, ou l’ont activé ou bloqué avec des substances chimiques, puis ont mesuré la longueur atteinte par les prolongements nerveux des cellules (neurites). Ils ont aussi cherché quels signaux (le facteur de croissance nerveuse, l’AMPc et l’enzyme phospholipase A2) agissent en amont de TRPV4, et si l’activation de TRPV4 modifie le squelette de la cellule (l’actine) et la capacité des cellules à adhérer à une surface.

    Ce qui a été trouvé

    • Chez la souris, TRPV4 était présent dans les cellules nerveuses sensitives, dans les grandes cellules nerveuses motrices de la moelle épinière et à la jonction entre le nerf et le muscle.

      “These results suggest that TRPV4 is highly expressed in sensory and motor neurons in neonatal as well as adult mice.”Résultats, « TRPV4 Was Highly Expressed in Developing Peripheral Neurons » ; figure 1

    • Réduire TRPV4 à l’aide de petits ARN interférents (siRNA) raccourcissait les prolongements nerveux et diminuait la proportion de cellules qui en formaient. Un apport supplémentaire de TRPV4 normal augmentait leur croissance, ce que ne faisait pas la forme à perte de fonction.

      “TRPV4 siRNA significantly reduced ( p < 0.001, n = 222-318) neurite length and the percentage of PC12 cells with neurites”Résultats, « Effects of Knockdown and Overexpression of TRPV4 on Neuritogenesis » ; figure 3

    • Dans les cellules de rat, les substances chimiques qui activent TRPV4 augmentaient la croissance des prolongements nerveux, tandis que les bloqueurs de TRPV4 la réduisaient.

      “Treatment with 10 μ m 4α-PDD or AA significantly increased neurite length and the percentages of cells bearing neurites in NGF-treated PC12 cells and DRG neurons”Résultats, « Pharmacological Perturbation of TRPV4 Alters Neuritogenesis » ; figure 4

    • Le facteur de croissance nerveuse et l’AMPc augmentaient les taux de TRPV4 et de l’enzyme phospholipase A2, et bloquer cette enzyme réduisait la croissance des prolongements, ce qui suggère une voie allant du facteur de croissance à la phospholipase A2, puis à TRPV4.

      “when PC12 cells were treated with NGF, the PLA 2 and TRPV4 transcript levels were markedly increased”Résultats, « NGF-induced Neuritogenesis Required TRPV4 Activity via PLA2 Pathway » ; figures 5 et 6

    • Activer TRPV4 augmentait l’actine (un élément du squelette de la cellule) et faisait mieux adhérer les cellules au fond de la boîte.

      “When PC12 cells were treated 10 μ m 4α-PDD or 300 n m 5,6-EET for 24 h, the number of attached cells after shaking for 1 h was significantly increased ( p < 0.01, n = 15)”Résultats, « TRPV4 Increased Actin Polymerization and Cell Adhesion » ; figure 7

    Ce que concluent les auteurs

    TRPV4 aide le facteur de croissance nerveuse et l’AMPc à stimuler la croissance des prolongements nerveux dans les cellules nerveuses sensitives et motrices en développement, en passant par une voie de la phospholipase A2. Comme les facteurs de croissance sont nécessaires pour garder les nerfs périphériques en bonne santé, les auteurs suggèrent qu’une activité anormale de TRPV4 pourrait conduire à certaines maladies héréditaires des nerfs sensitifs et moteurs.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureAucun variant pathogène testé

      L’article étudie TRPV4 normal et une forme à perte de fonction, mais aucun des variants qui causent la CMT2C. Il montre donc ce que fait normalement TRPV4 dans des cellules nerveuses en croissance en boîte de Petri, et non ce qui se dérègle dans la maladie, malgré un titre qui mentionne la neuropathie axonale.

      “Twenty-four hours after transfection with human TRPV4 wild type or mutant TRPV4 P19S”Procédures expérimentales, « Calcium Imaging »

    • ModéréeDes résultats que l’article ne concilie pas avec l’hypothèse du gain de fonction

      Dans sa présentation du contexte, l’article indique lui-même que les variants pathogènes rendent TRPV4 trop actif et provoquent une surcharge en calcium. Or ses résultats montrent qu’une activité accrue de TRPV4 aide les prolongements nerveux à pousser. L’article n’explique pas comment, dans son modèle, un canal trop actif abîmerait les nerfs : le lien avec la maladie reste donc une suggestion.

      “Neurodegeneration caused by Ca 2+ overload due to the gain-of-function mutation of TRPV4 was suggested as the molecular mechanism for the neuropathies.”Résumé

    • ModéréeDes cellules de rongeurs en boîte de Petri, loin des nerfs humains

      La plupart des expériences ont utilisé des cellules PC12, une lignée cellulaire de rat, et des cellules nerveuses de rats nouveau-nés cultivées pendant plusieurs jours. La croissance des prolongements en boîte de Petri est un modèle du développement précoce des nerfs, et ne reflète peut-être pas le comportement des nerfs humains adultes sur de nombreuses années.

      “Dorsal root ganglion (DRG) neurons were dissected in neonatal rats”Procédures expérimentales, « Cell Culture »

    • ModéréeUne conclusion qui va au-delà des expériences

      Dans les tissus de souris adultes, l’étude a seulement vérifié la présence de TRPV4 ; aucune expérience n’a testé si TRPV4 maintient les nerfs adultes en bonne santé. L’article affirme aussi que le résultat sur l’adhérence a « confirmed » (confirmé) que TRPV4 agit en aval du facteur de croissance nerveuse, alors que cet effet a été observé sans facteur de croissance nerveuse.

      “The present study shows that TRPV4 is essential for axonal growth of sensory/motor nerves in early development as well as for their maintenance in the adult.”Discussion

    • MineureIncohérences dans les légendes et les méthodes

      La légende de la figure 1 qualifie le même tissu à la fois d’adulte et de P1 (nouveau-né) ; les résultats décrivent une moelle épinière de nouveau-né alors que la légende parle d’adulte ; l’inhibiteur de MEK est écrit de trois façons différentes ; enfin, des mesures sur des neurones corticaux sont décrites dans les méthodes, mais aucun résultat sur ces neurones n’est présenté. Ces erreurs suggèrent une vérification limitée, même si elles ne remettent pas en cause les principaux résultats.

      “B, immunostaining of adult mouse ( P1 ) DRG neurons with anti-TRPV4”Légende de la figure 1

    • MineureNombre d’expériences indépendantes non précisé

      Les valeurs de n correspondent à des nombres de cellules individuelles. L’article ne dit pas de combien de cultures distinctes ou d’expériences répétées elles proviennent : il est donc difficile de juger de la reproductibilité des différences.

      “Percentages of cells bearing neurites were determined by counting more than 100 cells in randomly chosen fields.”Procédures expérimentales, « Measurement of Neurite Lengths »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans les cellules PC12 de rat et les neurones de ganglions de la racine dorsale (DRG) de rats nouveau-nés, la surexpression de TRPV4 ou ses agonistes (4α-PDD, 5,6-EET, acide arachidonique, GSK1016790A) amplifiaient la neuritogenèse induite par le NGF, tandis que l’extinction par siRNA ou les antagonistes (HC-067047, rouge de ruthénium) la réduisaient. Le NGF et l’AMPc augmentaient l’expression de la PLA2 et de TRPV4 par une voie dépendante de MEK, et l’activation de TRPV4 augmentait l’actine F et l’adhérence cellulaire. Aucun variant de TRPV4 responsable de neuropathie n’a été étudié : la pertinence pour la physiopathologie de la CMT2C reste donc du domaine de l’inférence.

    Plus simple

    Chez la souris, TRPV4 est présent dans les cellules nerveuses qui commandent les mouvements et transmettent les sensations. Dans des cellules de rat cultivées en boîte de Petri, augmenter la quantité de TRPV4 ou l’activer avec des substances chimiques allongeait les prolongements nerveux, et la diminuer les raccourcissait. L’étude n’a pas testé les modifications du gène qui causent la CMT2C : elle montre donc ce que fait normalement TRPV4, plutôt que ce qui se dérègle dans la maladie.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules nerveuses. Dans des cellules de rat cultivées dans une boîte au laboratoire, ouvrir davantage la porte aidait les longs bras des cellules nerveuses à pousser, et la fermer les freinait. Mais les scientifiques n’ont pas testé la porte détraquée qui cause la CMT2C.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’étude, motivée par la CMT2C, porte sur le rôle normal de TRPV4 dans les cellules nerveuses, mais ne teste aucun variant responsable de la maladie.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit de travaux sur des cellules et des rongeurs, loin de l’être humain ; aucun variant pathogène n’a été testé et le compte rendu présente plusieurs incohérences.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ces travaux ont été financés par la subvention R31-2008-000-10103-0 du programme World Class University et par la subvention 20110018358 du programme Creative Research Initiatives du ministère de l’Éducation, de la Science et de la Technologie et de la National Research Foundation of Korea. Les liens d’intérêts ne sont pas indiqués.

    PubMed 22187434 · DOI

62. #62Texte intégralCas cliniques de deux patientes non apparentées, avec analyses génétiques et modélisation structurale par ordinateur

    De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathy

    Ragamin A, Gomes CC, Bindels-de Heus K et al. · 2022 · Journal of medical genetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 5 modérées · 2 mineures

    Cet article décrit deux femmes porteuses d’un variant rare de TRPV4, situé près du pore du canal. Comme certaines personnes atteintes de CMT2C, elles avaient une atteinte des nerfs, une faiblesse des cordes vocales et une perte auditive, mais aussi des lésions osseuses agressives de la mâchoire et du crâne. L’article élargit l’éventail connu des maladies liées à TRPV4 ; les lésions osseuses ont été reliées à ce variant précis et ne sont pas décrites ici comme faisant partie d’une CMT2C typique.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas cliniques de deux patientes non apparentées, avec analyses génétiques et modélisation structurale par ordinateur

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit deux femmes non apparentées, âgées toutes deux de 20 ans, l’une néerlandaise et l’autre brésilienne. Chacune porte un nouveau variant de TRPV4 (de novo) qui remplace l’acide aminé 619, une leucine, par une proline (p.Leu619Pro). Elles ont été mises en relation grâce à GeneMatcher. Toutes deux ont eu, avec leurs parents, un séquençage de l’exome ; chez la femme brésilienne, on a aussi séquencé le tissu d’une lésion de la mâchoire.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs retracent l’histoire médicale des deux femmes, de la naissance à 20 ans. Ils présentent les analyses génétiques qui ont trouvé le variant de TRPV4 chez chacune d’elles mais pas chez leurs parents, ainsi que la proportion de lectures d’ADN qui le portent dans le sang et dans les lésions de la mâchoire. Ils se sont servis d’une structure 3D publiée du TRPV4 de grenouille pour prédire comment le variant pourrait agir sur le canal ; aucun test du canal n’a été fait en laboratoire.

    Ce qui a été trouvé

    • Les deux femmes présentaient à la fois des atteintes des nerfs et des lésions osseuses agressives à cellules géantes des mâchoires et du crâne, qui revenaient à répétition, ainsi que d’autres anomalies du squelette.

      “From an early age, both patients had several lesions of the nervous system including progressive polyneuropathy, and multiple aggressive giant cell-rich lesions of the jaws and craniofacial/skull bones, and other skeletal lesions.”Résumé, Résultats

    • Parmi les signes communs avec la maladie neuromusculaire liée à TRPV4, les deux femmes avaient une parésie des cordes vocales (qui a nécessité une trachéotomie à 8 mois chez la femme néerlandaise), une perte auditive et des pieds creux (pes cavus). Chez la femme brésilienne, les examens des nerfs montraient une atteinte des fibres nerveuses motrices aux bras et aux jambes, et l’examen clinique ne trouvait aucune anomalie sensitive.

      “Nerve conduction studies demonstrated motor axonal damage in the upper and lower limbs.”Résultats, patiente 2

    • Dans les deux cas, aucun des deux parents ne portait le variant. Chez la femme brésilienne, il a été classé probablement pathogène selon les règles de l’American College of Medical Genetics, et il était absent des bases de données de population.

      “According to American College of Medical Genetics recommendations, this variant was classified as likely pathogenic.”Résultats, patiente 2

    • Dans le cas le moins sévère, le variant n’était retrouvé que dans 21,6 % des lectures d’ADN du sang, et dans 42 % et 10 % des lectures de deux lésions de la mâchoire. Les auteurs y voient le signe que le variant n’est présent que dans une partie de ses cellules (mosaïcisme).

      “The low VAF for this novel variant is suggestive of postzygotic somatic mosaicism”Résultats, patiente 2

    • Les lésions de la mâchoire et du crâne sont revenues à plusieurs reprises après la chirurgie et semblaient s’aggraver à chaque fois. Le pamidronate a soulagé la douleur et ralenti le processus chez l’une des femmes, mais n’a pas aidé l’autre.

      “the giant cell-rich lesions affecting the jaws and skull of both patients recurred several times and, unfortunately, they seem to worsen with each new surgical intervention.”Discussion

    • La modélisation informatique situait Leu619 dans l’hélice S5, à côté du pore du canal, et prédisait que le variant augmenterait le passage des ions à travers le canal.

      “Based on this analysis, the Leu619Pro mutation is predicted to trigger S6 movement, allowing for increased ion permeability.”Résultats, modélisation du variant de TRPV4

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que le variant de novo p.Leu619Pro de TRPV4 cause un syndrome nouvellement reconnu, qui associe des lésions agressives à cellules géantes des mâchoires et du crâne, des anomalies du squelette et une polyneuropathie. Ils concluent aussi que le mosaïcisme peut expliquer le cas le moins sévère, et que les inhibiteurs de MEK ou les bloqueurs de TRPV4 pourraient mériter d’être explorés, puisque la chirurgie semblait aggraver les lésions.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn nouveau syndrome défini à partir de deux personnes

      Le même variant nouveau, absent chez les parents, a été trouvé chez deux femmes non apparentées aux signes semblables : c’est un bon argument en faveur de son rôle. Mais décrire tout un syndrome, et attribuer chaque signe à TRPV4, à partir de deux cas reste provisoire ; certains signes peuvent être dus au hasard ou avoir d’autres causes.

      “Our findings define a novel polysystemic syndrome due to germline TRPV4 p.Leu619Pro”Résumé, Conclusion

    • ModéréeUn gain de fonction prédit, mais pas testé

      L’hypothèse selon laquelle le variant rend le canal trop perméable vient d’une modélisation fondée sur la structure du TRPV4 d’une grenouille (Xenopus tropicalis) et d’une étude antérieure du canal de rat dans des ovocytes de grenouille. Le canal humain porteur de ce variant n’a pas été testé dans cet article.

      “structure of TRPV4 from Xenopus tropicalis , which shares a 78% sequence identity with the human protein”Résultats, modélisation du variant de TRPV4

    • ModéréeUne neuropathie non confirmée par des examens des nerfs chez la première patiente

      Aucun résultat d’étude de la conduction nerveuse n’est rapporté pour la femme néerlandaise. Sa « polyneuropathy » repose sur l’examen clinique fait à 15 ans, et la fonte musculaire de la langue et des mains a été attribuée à une maladie du motoneurone. Elle avait aussi une malformation de la moelle épinière (méningomyélocèle avec cavité syringomyélique et moelle attachée), qui peut à elle seule provoquer des troubles aux jambes et à la vessie.

      “impaired sensibility, minimal gnostic impairment and low reflexes of the lower extremities, interpreted as signs of polyneuropathy”Résultats, patiente 1

    • ModéréeD’autres causes génétiques pas complètement exclues chez la première patiente

      L’analyse de son exome s’est limitée à un panel de 2 753 gènes associés à des anomalies congénitales multiples (en plus de tests antérieurs de SH3BP2, KRAS, BRAF et PTPN11). D’après ce qui est rapporté, on ne peut pas exclure une seconde cause génétique pour des signes comme la malformation de la moelle.

      “in a panel of 2753 genes believed to be involved in multiple congenital anomalies”Méthodes, analyses génétiques, patiente 1

    • MineureUne interprétation du mosaïcisme fondée sur peu de lectures

      Chez la première patiente, le variant apparaissait dans 19 lectures sur 26 (73 %), au-dessus des 50 % attendus pour un simple variant hétérozygote, ce qui n’est pas discuté. Les 21,6 % de la seconde patiente correspondent à 11 lectures sur 51. Avec des nombres aussi faibles, les pourcentages sont imprécis : le mosaïcisme, ainsi que son lien avec la forme moins sévère de la maladie, est donc plausible mais non démontré.

      “The total number of reads for this codon was 26, with seven wild-type reads and 19 times delinsCT (VAF=73%).”Résultats, patiente 1

    • ModéréeDes affirmations sur le traitement qui vont au-delà des données

      Le résumé affirme que la chirurgie aggrave les lésions, en se fondant sur l’évolution de deux patientes, sans aucune comparaison. Les inhibiteurs de MEK et les antagonistes de TRPV4 sont proposés, mais aucun des deux n’a été essayé chez ces patientes, et l’article ne présente aucune preuve d’un bénéfice dans cette maladie.

      “we assume that this targeted treatment could be potentially useful in our subjects, reducing the need for additional surgical treatments.”Discussion

    • MineureDe petites erreurs de présentation

      Pour les anomalies des vertèbres du cou de la seconde patiente, le texte renvoie à la figure 1H, alors que la figure 1 montre la première patiente et que l’image correspondante est la figure 3H. La section sur l’éthique indique que le consentement des patientes à la publication n’était pas nécessaire, alors que les méthodes disent qu’un consentement écrit a été obtenu pour les images. Ces erreurs ne changent pas les conclusions.

      “including C1 ( figure 1H ).”Résultats, patiente 2 ; déclarations éthiques

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Deux femmes non apparentées étaient porteuses de variants de novo de TRPV4 aboutissant à p.Leu619Pro dans l’hélice transmembranaire S5, avec un phénotype multisystémique commun : lésions agressives récidivantes riches en cellules géantes des mâchoires et du crâne, anomalies squelettiques, parésie des plis vocaux, surdité et polyneuropathie (axonale motrice à l’étude de la conduction nerveuse chez l’une d’elles). Une faible fraction allélique du variant dans la forme la moins sévère (21,6 % dans le sang) a été interprétée comme un mosaïcisme post-zygotique. Le gain de fonction a été déduit de la modélisation structurale et de travaux antérieurs, sans être testé : le lien génotype-phénotype repose donc sur deux cas.

    Plus simple

    Deux jeunes femmes, dans deux pays différents, avaient la même modification nouvelle du gène TRPV4, qu’aucun de leurs parents ne portait. Toutes deux avaient une atteinte des nerfs, des cordes vocales affaiblies, une perte auditive et des problèmes de squelette, ainsi que des excroissances osseuses de la mâchoire et du crâne qui revenaient sans cesse après les opérations. L’une d’elles ne porte peut-être la modification que dans une partie de ses cellules, ce qui pourrait expliquer qu’elle soit moins sévèrement atteinte. Avec un modèle informatique, les chercheurs ont prédit que la modification rend le canal trop perméable, mais ils ne l’ont pas vérifié en laboratoire.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Deux femmes avaient une modification tout près de l’ouverture de cette porte, qui pourrait l’empêcher de bien fermer. Elles avaient des problèmes de nerfs, d’audition et d’os du visage. Les médecins ne connaissent que deux personnes avec cette modification : il reste donc beaucoup à apprendre.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article décrit une autre maladie liée à TRPV4, qui associe neuropathie, parésie des cordes vocales et perte auditive à des lésions du squelette et de la mâchoire. Il élargit le spectre des maladies liées à TRPV4 plutôt qu’il ne décrit une CMT2C typique.

    Niveau de preuve 2/5: Les deux cas sont bien documentés, et chacun a été séquencé avec ses deux parents. Mais aucun test en laboratoire n’a vérifié comment le variant agit sur le canal, et le nouveau syndrome est défini à partir de deux personnes.

    Financement et conflits d’intérêts

    Aucun financement spécifique n’a été déclaré pour ces travaux. Liens d’intérêts : deux auteurs (RG et CCG) sont chercheurs boursiers du Conseil national de développement scientifique et technologique, au Brésil.

    PubMed 33685999 · DOI

63. #63Texte intégralCas clinique portant sur une seule famille, avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Homozygous TRPV4 mutation causes congenital distal spinal muscular atrophy and arthrogryposis

    Velilla J, Marchetti MM, Toth-Petroczy A et al. · 2019 · Neurology. Genetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Ce rapport montre qu’une maladie liée à TRPV4 peut, au moins chez un enfant, venir de la même modification héritée des deux parents, et prendre une forme sévère présente dès la naissance. L’étude n’a pas vérifié par un examen si les personnes qui portent une seule copie de cette modification ont des signes de la maladie.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique portant sur une seule famille, avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille d’origine portoricaine : un garçon de 2 ans (la seule personne atteinte), ses parents et sa sœur. L’équipe a aussi utilisé des cellules HEK293 modifiées pour produire la protéine TRPV4 normale ou les variants S94L, R269C, R315W et T701I (n = 3 expériences pour la mort cellulaire et les taux de protéine).

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé l’exome du garçon et de ses parents, n’a retenu que les variants rares compatibles avec le mode de transmission observé dans la famille, puis a confirmé le meilleur candidat par séquençage Sanger chez les quatre membres de la famille. Elle a modélisé l’emplacement de la modification dans la structure de TRPV4. Dans les cellules HEK293, elle a mesuré les taux de protéine, la mort cellulaire (avec et sans le bloqueur de TRPV4 HC-067047) et l’endroit où se trouvait le canal dans la cellule.

    Ce qui a été trouvé

    • Le garçon est né avec de multiples raideurs articulaires (rétractions), des déformations des hanches et des pieds et un torticolis (cou tordu), et ses cordes vocales ne bougeaient ni d’un côté ni de l’autre.

      “Vocal cords were clearly visible and appeared to be immobile bilaterally in the paramedian position.”Résultats, présentation clinique

    • Les examens des nerfs ont montré une atteinte des nerfs moteurs, avec des réponses sensitives normales. Le diagnostic posé a donc été celui d’amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose (CSMAA).

      “The electrophysiologic findings are suggestive of generalized motor axonopathy with coexisting denervation and reinnervation changes.”Résultats, présentation clinique

    • Le séquençage de l’exome a mis en évidence chez le garçon la modification p.S94L de TRPV4 sur les deux copies du gène. Chaque parent en portait une copie, et sa sœur, non atteinte, n’en portait aucune. Les 14 autres gènes candidats ont été écartés.

      “Sanger sequencing confirmed the homozygosity of this variant in the proband (BGM0049-1) and heterozygous inheritance from both parents”Résultats, séquençage de l’exome entier ; figure 1B

    • Cette modification est rare dans la population générale, et aucune personne porteuse de deux copies n’y a été recensée.

      “only 6 heterozygous and no homozygous individuals are reported in a control population of 246210 people”Discussion

    • Dans les cellules HEK293, S94L augmentait la mort cellulaire et faisait baisser les taux de protéine par rapport à la forme normale de TRPV4, et le bloqueur de TRPV4 HC-067047 corrigeait ces deux effets. L’effet était plus faible qu’avec R269C et R315W, deux modifications connues pour causer une neuropathie.

      “Quantification showed significantly higher levels of cell death in the p.S94L transfected cells in comparison to WT TRPV4-transfected cells.”Résultats, modélisation fonctionnelle ; figure 3

    • Une autre modification déjà décrite dans une neuropathie, T701I, n’augmentait pas la mort cellulaire, mais la protéine restait près du noyau au lieu d’atteindre la surface de la cellule. Cela suggère que différentes modifications de TRPV4 peuvent agir de différentes façons.

      “Interestingly, the p.T701I mutant protein showed a perinuclear localization pattern, and in contrast to WT protein, no protein was detected on the plasma membrane”Résultats, modélisation fonctionnelle ; figure 4

    Ce que concluent les auteurs

    Deux copies de la modification p.S94L de TRPV4 causent une forme récessive d’amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose. Les auteurs interprètent les résultats sur cellules comme un gain de fonction, suggèrent que la pénétrance est réduite quand une seule copie est présente, et notent que différentes modifications de TRPV4 peuvent perturber le canal de différentes façons.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureParents porteurs dits en bonne santé, sans examen décrit

      Les parents portent chacun une copie et sont décrits comme en bonne santé, sans phénotype (aucun signe de la maladie), et les auteurs s’appuient sur ce point pour suggérer une pénétrance réduite quand une seule copie est présente. Aucun examen neurologique ni aucune étude de la conduction nerveuse des parents ne sont décrits. Sans examen, des signes légers pourraient passer inaperçus : l’idée d’une pénétrance réduite est donc mal étayée. Les auteurs conseillent toutefois un suivi neurologique pour les parents.

      “the proband's parents who are heterozygous for the TRPV4 p.S94L variant did not exhibit any phenotype”Discussion

    • ModéréeGain de fonction affirmé sans mesure de l’activité du canal

      Aucune mesure du calcium ni aucun enregistrement électrique n’ont été réalisés. La conclusion d’un gain de fonction est déduite de la mort cellulaire et des taux de protéine, qui changent sous l’effet d’un bloqueur de TRPV4. Ces résultats concordent avec un canal trop actif, mais ne le montrent pas directement.

      “Functional studies by Western blot and immunohistochemical analysis show that p.S94L increased TRPV4 activity-based cytotoxicity and resultant decreased TRPV4 expression levels, therefore involves a gain-of-function mechanism.”Résumé

    • ModéréeLien de causalité affirmé à partir d’une seule famille

      Le titre et la conclusion affirment que cette modification cause la maladie. Les données génétiques concordent bien, mais elles proviennent d’un seul enfant atteint : il faudrait une confirmation dans d’autres familles, sans lien de parenté avec celle-ci, pour affirmer fermement un lien de causalité.

      “This study identifies a novel homozygous mutation in TRPV4 as a cause of the recessive form of CSMAA.”Résumé, conclusions

    • ModéréeLignée cellulaire d’origine rénale et peu de répétitions

      Tout le travail sur cellules a été fait dans des cellules HEK293 modifiées pour produire TRPV4 en excès, avec trois répétitions par test. Les auteurs reconnaissent qu’il ne s’agit pas de cellules proches des neurones : on ne sait donc pas bien dans quelle mesure ces résultats reflètent ce qui se passe dans les cellules nerveuses.

      “A limitation of this work is that these studies were performed in HEK293 cells rather than neuronal-like cells.”Discussion

    • MineureOrigine squelettique ou nerveuse incertaine

      Le garçon avait à la fois d’importants problèmes squelettiques et des anomalies aux examens des nerfs. Les auteurs notent qu’il est difficile de savoir lequel des deux est à l’origine des rétractions, ce qui rend moins sûre la classification de sa maladie.

      “it is hard to predict which of these contributed to primary disease pathology”Discussion

    • MineurePetites incohérences

      La partie clinique rapporte une surdité de transmission modérée avec du liquide dans l’oreille moyenne, mais le paragraphe suivant indique que son audition est normale. Le fichier de structure est noté 6bdj dans les Méthodes et 6bbj dans la légende de la figure 2, un variant est écrit une fois « p.R314W », et le résumé parle d’analyse « immunohistochemical » (immunohistochimique) pour ce que les Méthodes décrivent comme une immunofluorescence sur cellules.

      “Visual reinforced audiometry showed a moderate conductive hearing loss for at least 1 ear at 500 and 2000 Hz.”Résultats, présentation clinique ; Méthodes ; légende de la figure 2

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les parents sont décrits comme des « unrelated healthy parents » (parents en bonne santé, sans lien de parenté entre eux) qui « did not exhibit any phenotype » (ne présentaient aucun phénotype). Aucun examen neurologique ni aucune étude de la conduction nerveuse ne sont décrits pour l’un ou l’autre parent, et pourtant leur statut sert à suggérer une pénétrance réduite quand une seule copie est présente. La sœur est décrite comme non atteinte et ne porte pas la modification. Citation : « The male proband was born to unrelated healthy parents of Puerto Rican descent after 37 weeks of gestation » (Résultats, présentation clinique).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez un garçon présentant une amyotrophie spinale distale congénitale avec arthrogrypose, une immobilité bilatérale des plis vocaux et des réponses sensitives normales, le séquençage de l’exome a identifié le variant TRPV4 p.S94L à l’état homozygote, situé dans la région N-terminale désordonnée ; les deux parents sont hétérozygotes et une sœur non atteinte est homozygote pour l’allèle de référence. Dans les cellules HEK293, S94L augmentait la cytotoxicité et diminuait les taux de protéine, deux effets corrigés par l’antagoniste de TRPV4 HC-067047 ; les auteurs y voient un gain de fonction, bien que l’activité du canal n’ait pas été mesurée directement. Ils proposent une forme récessive de la maladie et une pénétrance réduite chez les hétérozygotes, mais le statut des parents n’est pas présenté comme fondé sur un examen.

    Plus simple

    La plupart des maladies liées à TRPV4 surviennent quand une seule copie du gène est modifiée. Ce garçon avait la même modification sur ses deux copies, une venant de chaque parent. Il est né avec des articulations raides et pliées, ne pouvait pas bouger ses cordes vocales et avait les jambes faibles. Dans des cellules de laboratoire, le canal modifié abîmait les cellules, et un bloqueur de TRPV4 empêchait ces dégâts. Les parents, qui portent chacun une copie, ont été décrits comme en bonne santé, mais l’article ne précise pas s’ils ont été examinés.

    Très simple

    Chacun de nous a deux copies de la recette TRPV4. Ce garçon a reçu la même petite erreur de sa maman et de son papa, et il est né avec des articulations raides et des jambes faibles. En boîte de Petri, au laboratoire, la porte à calcium abîmée faisait du mal aux cellules, et un produit qui bloque la porte arrêtait ça. Ses parents ont chacun une copie abîmée et ont l’air en bonne santé, mais l’article ne dit pas si quelqu’un a vérifié leurs nerfs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur l’amyotrophie spinale distale congénitale (CDSMA), une autre maladie due à des modifications de TRPV4. Il a la particularité de montrer une forme à deux copies (récessive), et comporte quelques comparaisons, au laboratoire, avec des modifications liées à la CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: L’étude porte sur un seul enfant atteint, avec un bon bilan génétique, mais l’affirmation d’un lien de causalité repose sur une seule famille et sur des tests cellulaires limités, qui n’ont pas mesuré directement l’activité du canal.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financé par la subvention K01 AR062601, l’Eleanor and Miles Shore Fellowship et un Career Development Award du Brigham and Women’s Hospital (V.A.G.), par un Director’s Transformative Award du Brigham Biomedical Research Institute (Brigham Genomic Medicine) et par l’American Heart Association, subvention 16GRNT27250119 (R.G.). Liens d’intérêts : B.T. Darras déclare des liens avec plusieurs laboratoires pharmaceutiques (dont Hoffmann-La Roche, Biogen, Sarepta, AveXis, PTC Therapeutics et Cytokinetics) : participation à des comités consultatifs, honoraires et soutien à la recherche ; N.Y. Frank détient des brevets concédés sous licence à des entreprises et conseille Veritas Genetics ; le conjoint de R. Gaudet est salarié de Bristol-Myers Squibb et détient des actions de cette entreprise. Aucun de ces liens n’est présenté comme ayant un rapport avec TRPV4.

    PubMed 31041394 · DOI

64. #64Texte intégralCas clinique (rapport de cas)

    Homozygous TRPV4 Mutation Broadens the Phenotypic Spectrum of Congenital Spinal Muscular Atrophy and Arthrogryposis: A Case Report

    Lugo E, Graulau E, Ramos Cortes E et al. · 2023 · Cureus

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 2 modérées · 3 mineures

    Ce rapport décrit un enfant porteur de deux copies d’une modification de TRPV4, atteint d’une maladie purement motrice présente dès la naissance, différente de la CMT2C typique. Il ne permet pas de savoir si les personnes qui portent une seule copie de cette modification sont vraiment non atteintes, car l’évaluation des parents n’est pas décrite.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (rapport de cas)

    Qui ou quoi a été étudié

    Le rapport porte sur un garçon né de parents d’origine portoricaine, en bonne santé et sans lien de parenté entre eux, vu pour la première fois à six jours de vie et décrit jusqu’à l’âge de deux ans environ. Il porte deux copies (état homozygote) du variant de TRPV4 c.281C>T ; p.S94L. Ses deux parents en portent chacun une copie (état hétérozygote).

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent les pieds bots et les genoux raides du garçon à la naissance, leur traitement par plâtres et par une chirurgie du tendon d’Achille, ainsi que son développement. L’enfant a eu un bilan radiographique du squelette, un panel de 358 gènes impliqués dans les maladies du squelette, des études de la conduction nerveuse et un électromyogramme (EMG) à l’aiguille. Les auteurs le comparent à un enfant décrit auparavant, porteur du même variant.

    Ce qui a été trouvé

    • Le garçon est né avec les genoux raides (arthrogrypose des deux genoux) et des pieds bots, qui ont nécessité des plâtres et une chirurgie, et qui ont récidivé une fois. À deux ans, il tenait assis et se déplaçait à genoux, mais ne pouvait ni se tenir debout ni marcher seul ; ses bras, son langage, son audition et sa vision étaient normaux.

      “At two years of age, the patient could sit independently and walk on his knees. However, he was unable to stand or walk independently.”Présentation du cas

    • Le panel de gènes a mis en évidence deux copies de la modification c.281C>T (p.S94L) de TRPV4. Les deux parents en portent une copie et sont décrits comme ne présentant aucun signe de la maladie.

      “The parents are heterozygous for the same mutation, without any clinical manifestations.”Présentation du cas

    • Les examens des nerfs sensitifs (nerf médian droit et nerf sural droit) étaient normaux ; le nerf moteur péronier droit avait une réponse de faible amplitude (0,625 mV à la cheville) avec une vitesse normale, et l’EMG à l’aiguille de deux muscles de la jambe montrait des signes de dénervation. Les auteurs y voient une atteinte pure des motoneurones plutôt qu’une CMT.

      “Electromyography studies were performed, revealing evidence of a pure motor neuron disease, ruling out the possibility of a neuropathy (CMT)”Présentation du cas ; tableaux 1 à 3

    • Contrairement à l’enfant décrit auparavant avec le même variant, ce garçon n’avait ni paralysie des cordes vocales, ni torticolis, ni perte auditive, ni dysplasie squelettique ; le bilan radiographique du squelette ne montrait aucune dysplasie osseuse.

      “In contrast to Velilla's patient, our subject did not exhibit vocal cord paralysis, torticollis, sensorineural hearing loss, or skeletal dysplasia.”Discussion

    • Les deux enfants connus porteurs de ce variant à l’état homozygote sont nés de parents d’origine portoricaine, en bonne santé et sans lien de parenté entre eux. Les auteurs évoquent la possibilité d’un effet fondateur (une modification héritée d’un ancêtre commun au sein de cette population).

      “This suggests the possibility of a founder effect.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Le garçon est atteint d’une amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose, causée par un variant de TRPV4 à l’état homozygote. Sa maladie diffère de celle du seul cas précédent, ce qui élargit l’éventail connu des maladies liées à TRPV4. Selon les auteurs, les liens entre les mutations de TRPV4 et les symptômes ne sont pas uniformes, et un test génétique est nécessaire pour poser un diagnostic certain.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureParents dits non atteints, sans examen décrit

      Les parents sont décrits comme des porteurs en bonne santé, sans signe clinique, et la discussion les qualifie de « unaffected carriers » (porteurs non atteints). L’article ne rapporte ni examen neurologique ni étude de la conduction nerveuse pour l’un ou l’autre parent : il ne peut donc pas montrer que porter une copie de ce variant ne cause aucun problème.

      “The parents are heterozygous for the same mutation, without any clinical manifestations.”Présentation du cas ; Discussion

    • ModéréeContradiction : « first case » (premier cas) ou « second case » (deuxième cas)

      Le résumé présente ce cas comme le premier de cette maladie causée par p.S94L, mais la discussion décrit un rapport antérieur, publié en 2019, portant sur le même variant homozygote avec le même diagnostic, puis présente le cas actuel comme le deuxième. L’affirmation de nouveauté du résumé n’est donc pas étayée par le texte même de l’article.

      “Hence, this presents the first case of CSMAA caused by a TRPV4 mutation (p.S94L)”Résumé (à comparer avec la Discussion : « Our patient represents the second case »)

    • MineureUne affirmation du contexte contredit la suite du texte

      L’introduction affirme que le canal TRPV4 est imperméable au calcium, alors que la discussion explique la maladie par une entrée accrue de calcium à travers ce canal. Cette incohérence suggère de lire avec prudence la partie consacrée au contexte.

      “encodes a cation channel that is selectively impermeable to calcium”Introduction (à comparer avec la Discussion : « heightened calcium influx both at resting and stimulated conditions »)

    • ModéréeBilan génétique limité

      Le test utilisé était un panel de gènes des maladies du squelette. L’article ne dit pas si les gènes d’autres causes de faiblesse et de rétractions congénitales ont été vérifiés, et il s’appuie sur une étude antérieure pour établir que ce variant est délétère, au lieu de le tester à nouveau.

      “A skeletal disorder panel was ordered for the subject, which included sequence analysis and deletion/duplication testing of 358 genes.”Présentation du cas

    • MineureUn seul enfant, une seule série d’examens des nerfs

      La conclusion selon laquelle il s’agit d’une maladie purement motoneuronale repose sur un seul bilan chez un tout-petit, avec seulement deux nerfs sensitifs testés. Ce résultat correspond à un tableau purement moteur à cet âge, mais un seul examen précoce ne peut pas montrer ce qui se passera ensuite, et un seul cas ne peut pas définir un nouveau profil pour cette maladie.

      “Nerve conduction assessments showed normal sensory nerve parameters in the upper and lower limbs”Présentation du cas ; tableau 1

    • MineureL’effet fondateur relève de l’hypothèse

      L’idée d’un effet fondateur repose sur deux enfants sans lien de parenté issus de la même population. Aucune analyse de l’ADN recherchant une ascendance commune n’a été faite : cela reste donc une hypothèse.

      “This suggests the possibility of a founder effect.”Discussion

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Les parents sont décrits comme « healthy » (en bonne santé) et comme des porteurs « without any clinical manifestations » (sans aucune manifestation clinique). Citation : « The parents are heterozygous for the same mutation, without any clinical manifestations. » (Présentation du cas). L’article ne rapporte ni examen neurologique ni étude de la conduction nerveuse pour l’un ou l’autre parent : leur statut de non-atteints semble donc reposer sur l’interrogatoire ou sur une simple observation générale.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un garçon porteur du variant TRPV4 c.281C>T (p.S94L) à l’état homozygote présentait une arthrogrypose congénitale bilatérale des genoux, un pied bot varus équin et un retard d’acquisition de la marche, avec une conduction nerveuse sensitive normale, une amplitude réduite de la réponse motrice (CMAP) du nerf péronier et des signes neurogènes à l’EMG, sans dysplasie squelettique ni paralysie des plis vocaux. Les auteurs classent ce tableau comme une amyotrophie spinale congénitale avec arthrogrypose et, relevant un cas portoricain antérieur porteur du même variant, évoquent un possible effet fondateur. Les parents hétérozygotes sont présentés comme cliniquement non atteints, mais leur évaluation n’est pas décrite.

    Plus simple

    Ce rapport porte sur un seul petit garçon. Ses deux parents lui ont transmis la même modification de TRPV4 : il a donc deux copies modifiées. Il est né avec les genoux raides et des pieds bots, et à deux ans, il ne pouvait ni se tenir debout ni marcher seul, mais ses bras, son langage et son audition étaient normaux. Les examens des nerfs suggéraient que le problème se situait dans les cellules nerveuses qui commandent les muscles, et non dans les nerfs de la sensibilité. Ses parents portent chacun une copie et ont été décrits comme en bonne santé, mais le rapport ne dit pas comment leur état a été vérifié.

    Très simple

    C’est l’histoire d’un petit garçon qui a reçu le même petit changement dans le gène TRPV4 de sa maman et de son papa. Il est né avec les genoux raides et les pieds tournés vers l’intérieur, et il a du mal à se tenir debout et à marcher, mais ses bras, eux, fonctionnent bien. Ses parents ont chacun une copie de ce changement et ont l’air en bonne santé, mais on ne sait pas avec quel soin les médecins les ont examinés.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article décrit une forme récessive de maladie liée à TRPV4, purement motrice et présente dès la naissance, et non une CMT2C. Il aborde toutefois la variabilité de la maladie et la question des parents porteurs d’une seule copie.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un seul cas clinique, avec des données utiles sur les examens des nerfs, mais le bilan génétique est limité, la façon dont les parents ont été évalués n’est pas décrite, et l’article se contredit par endroits.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts. Le financement n’est pas précisé. L’étude a été soumise à un comité d’éthique institutionnel (institutional review board), qui a estimé qu’elle relevait d’une exemption.

    PubMed 37706131 · DOI

65. #65Texte intégralCas clinique (un enfant, avec analyse génétique des parents)

    Case Report: TRPV4 gene mutation causing neuronopathy, distal hereditary motor, type VIII

    Wang F, Jin X, Zhu Y et al. · 2024 · Frontiers in pediatrics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 1 modérée · 3 mineures

    Ce rapport ajoute un exemple de plus d’un variant de TRPV4 qui se manifeste très différemment chez un parent et son enfant : un enfant qui ne peut pas marcher sans aide et un père sans symptômes apparents. Il ne permet pas de savoir si le père a des signes discrets, car son examen n’est rapporté qu’en partie.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (un enfant, avec analyse génétique des parents)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit un garçon de 7 ans (né en 2016, 25 kg) et ses parents. Le garçon a été vu en consultation de génétique à Jining, en Chine, pour un pied bot bilatéral et une faiblesse des jambes. Il porte le variant hétérozygote de TRPV4 c.805C>T (p.Arg269Cys), hérité de son père, décrit comme asymptomatique ; sa mère n’en est pas porteuse.

    Ce qui a été fait

    Les médecins décrivent le déroulement de la grossesse et l’examen du garçon, ses analyses de sang et d’urine de routine, une laryngoscopie et des radiographies. La famille a bénéficié d’un séquençage de l’exome, et le variant de TRPV4 a été confirmé par séquençage Sanger chez le garçon et ses deux parents. Le père a passé une IRM musculaire et un examen électrophysiologique.

    Ce qui a été trouvé

    • Des pieds tournés vers l’intérieur avaient été vus à l’échographie prénatale. À 7 ans, le garçon ne marchait toujours pas seul. Il avait un pied bot bilatéral et une fonte des muscles des cuisses et des mollets, et son intelligence était normale.

      “At present, the patient is 7 years old, still unable to walk independently, with normal intelligence but diminished attention span.”Observation (cas clinique)

    • La force des jambes était cotée entre 3 et 4, plus faible à gauche. Les radiographies montraient une bascule du bassin, des genoux en X (genu valgum) et un pied bot, sans anomalie nette des os longs ni des hanches.

      “Muscle strength in both lower limbs is graded between 3 and 4.”Observation (cas clinique)

    • La laryngoscopie n’a pas montré de parésie des cordes vocales.

      “Currently, paresis of the vocal cord has been excluded by laryngoscopy.”Observation (cas clinique)

    • Le garçon porte le variant de TRPV4 c.805C>T (p.Arg269Cys), classé pathogène, hérité de son père, qui n’a pas de symptômes apparents.

      “This mutation was inherited from the father, who, despite being phenotypically asymptomatic, is presumed to be a non-manifesting carrier.”Observation (cas clinique)

    • Chez le père, l’IRM des muscles des cuisses et l’examen électrophysiologique n’ont pas montré d’anomalie significative.

      “Electrophysiological examination of the patient's father revealed no significant abnormalities in resting potentials, duration, amplitude, and recruitment phase”Observation (cas clinique)

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs posent chez le garçon le diagnostic de neuronopathie motrice héréditaire distale de type VIII (amyotrophie spinale distale congénitale), due au variant p.Arg269Cys de TRPV4. Ils suggèrent que le père pourrait être un porteur qui n’exprime pas la maladie, ou avoir des symptômes trop légers pour être détectés, et soulignent le rôle des tests génétiques pour un diagnostic précoce.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureAucun examen des nerfs rapporté chez l’enfant

      Le diagnostic retenu est une atteinte purement motrice, que l’article définit par l’absence de trouble sensitif. Pourtant, aucune étude de la conduction nerveuse, aucun EMG, aucun test des réflexes ni aucun examen de la sensibilité n’est rapporté pour le garçon. Sans ces examens, l’article ne peut pas montrer que son atteinte est purement motrice plutôt qu’une autre forme de neuropathie liée à TRPV4.

      “It is characterized by progressive weakness in distal motor function and atrophy of muscles, without accompanying sensory impairment.”Résumé

    • ModéréeL’absence d’atteinte chez le père, documentée en partie seulement

      Le père est dit asymptomatique. Il a passé une IRM musculaire et un examen électrophysiologique, ce qui vaut mieux que le seul interrogatoire. Mais le texte principal ne donne aucun résultat d’examen neurologique (force, réflexes, sensibilité, voix), et l’électrophysiologie n’y est résumée qu’en termes généraux, sans aucune valeur de conduction nerveuse. Les résultats complets figurent dans des données supplémentaires qui n’ont pas été incluses ici. Les auteurs admettent, à juste titre, qu’il pourrait avoir des symptômes trop légers pour être repérés.

      “it is plausible that the patient's father may be a non-manifesting carrier or has symptoms too mild to be identified.”Observation (cas clinique) et Discussion

    • MineureUn seul cas, à un seul moment

      Un enfant décrit à un moment donné ne peut pas montrer comment la maladie évoluera, et les affirmations générales sur la maladie s’appuient sur d’autres études plutôt que sur ce cas.

    • MineureUne description contradictoire de la maladie

      Le résumé qualifie la maladie de non évolutive puis, dans la phrase suivante, la décrit comme caractérisée par une faiblesse évolutive. On ne sait donc pas quel tableau, selon les auteurs, correspond au garçon.

      “also known as congenital non-progressive distal spinal muscular atrophy. It is characterized by progressive weakness in distal motor function”Résumé

    • MineureDes informations génétiques limitées

      Le variant est classé pathogène selon les règles de l’ACMG, sans que les critères utilisés soient précisés, et l’article ne dit pas si le séquençage de l’exome a trouvé d’autres variants candidats.

      “The ACMG classification for this variant is pathogenic.”Observation (cas clinique)

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Le père, porteur du variant, est décrit comme « phenotypically asymptomatic » (sans symptômes apparents). Il a passé une IRM musculaire (des cuisses dans le texte principal ; des cuisses et des jambes dans la figure supplémentaire) et un examen électrophysiologique, tous deux rapportés comme sans anomalie significative : « Electrophysiological examination of the patient's father revealed no significant abnormalities in resting potentials, duration, amplitude, and recruitment phase » (l’examen électrophysiologique du père n’a montré aucune anomalie significative des potentiels de repos, de la durée, de l’amplitude ni du recrutement). Le texte principal ne rapporte aucun examen neurologique détaillé du père, et les résultats de conduction nerveuse n’y figurent pas.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un garçon de 7 ans présentant un pied bot bilatéral de découverte anténatale, une faiblesse et une amyotrophie distales des membres inférieurs et une incapacité à marcher seul était porteur d’un variant hétérozygote de TRPV4, c.805C>T (p.Arg269Cys), hérité de son père. Chez le père, l’IRM musculaire et l’électrophysiologie étaient sans particularité ; il a été considéré comme un porteur non manifestant ou très peu atteint, ce qui est compatible avec une pénétrance incomplète ou une expressivité variable. Les auteurs ont retenu le diagnostic de neuronopathie motrice héréditaire distale de type VIII, bien qu’aucune exploration électrophysiologique ni aucun examen de la sensibilité du cas index ne soit rapporté.

    Plus simple

    Un garçon de 7 ans est né avec les deux pieds tournés vers l’intérieur (pied bot). Les muscles de ses jambes sont faibles et fins, si bien qu’il ne peut pas marcher seul. Un test génétique a trouvé une modification du gène TRPV4, transmise par son père. Le père semble en bonne santé, et l’IRM de ses muscles comme ses tests électriques étaient normaux : il porte peut-être la modification sans en avoir les signes, ou bien ses signes sont trop légers pour être remarqués. Les médecins ont classé la maladie du garçon parmi les atteintes des nerfs purement motrices, mais l’article ne rapporte pas les examens des nerfs qui permettraient de le confirmer.

    Très simple

    Un garçon a reçu de son papa un changement dans un gène appelé TRPV4. TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Le garçon a les jambes faibles et ne peut pas marcher tout seul, alors que son papa semble aller bien. Le même changement dans un gène peut donc toucher très différemment les personnes d’une même famille.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur l’amyotrophie spinale distale congénitale, une maladie due au même gène que la CMT2C. Il rappelle que ce variant de TRPV4 a provoqué différentes maladies liées à TRPV4 dans une autre famille ; ici, un parent porteur semble non atteint.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un seul cas, avec une bonne confirmation génétique chez l’enfant et ses deux parents, mais le diagnostic précis retenu n’est étayé par aucun examen des nerfs rapporté chez l’enfant.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par la National Natural Science Foundation of China (82201876), la Natural Science Foundation of Shandong Province (ZR2021QH114, ZR2021LZY001), la China Postdoctoral Science Foundation (2023M731307), le Research Fund for Academician Lin He New Medicine (JYHL2021MS24), le Postdoctoral Program in Affiliated Hospital of Jining Medical University (322155), l’Incubation Programme of High-level Scientific Research Projects in Jining Medical University (JYGC2021KJ007) et le Key Research and Development Program of Jining Science (2023YXNS070). Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts commercial ou financier.

    PubMed 38562133 · DOI

66. #66Texte intégralChapitre de thèse décrivant une petite série de cas (IRM musculaire)

    Muscle MRI in TRPV4-related congenital distal SMA

    Astrea G, Brisca G, Fiorillo C et al. · 2012 · Neurology

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

    Dans cette très petite étude, l’homme atteint de CMT2C avait, à l’IRM des muscles des jambes, le même type de profil que deux enfants atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale : l’atteinte touchait surtout l’avant du bas de la jambe, et moins les cuisses. Cela laisse penser que ces maladies appartiennent à un même spectre, mais trois IRM ne peuvent pas prouver l’existence d’un profil typique de la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Chapitre de thèse décrivant une petite série de cas (IRM musculaire)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur trois personnes porteuses de mutations de TRPV4 : deux enfants atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale (dSMA), un garçon de 2 ans et une fille de 11 ans, et un homme de 63 ans atteint de CMT2C. Les mutations étaient p.P97R, p.R232C et p.R315W, mais le texte ne précise pas quel patient portait laquelle. Un patient porteur d’une mutation de DYNC1H1, décrit dans un autre chapitre, sert de point de comparaison.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont examiné des IRM pondérées en T1 des muscles des cuisses et du bas des jambes pour voir quels muscles avaient été remplacés par de la graisse. Ils ont comparé le profil observé chez les deux enfants atteints de dSMA congénitale à celui de l’homme atteint de CMT2C.

    Ce qui a été trouvé

    • Les enfants atteints de dSMA congénitale et l’homme atteint de CMT2C avaient un profil semblable : les muscles de l’avant du bas de la jambe (groupes tibial et péronier) étaient les plus touchés, et le gastrocnémien médial (jumeau interne) était relativement épargné.

      “A similar pattern of muscle MRI was evident either in patients with congenital distal SMA than in patients with CMT2C with a predominant alteration of anterior calf muscle (tibialis and peroneus groups)”Résultats et discussion

    • Dans la dSMA congénitale, les cuisses présentaient une infiltration graisseuse étendue, moins nette chez l’homme atteint de CMT2C.

      “in congenital distal SMA, at thigh level there is an extensive and widespread fatty atrophy”Résultats et discussion

    • Les auteurs suggèrent l’existence d’un continuum de l’atteinte musculaire entre les différentes maladies liées à TRPV4.

      “This finding suggest the presence of a specific and selective pattern with a continuum of skeletal muscle involvement in the legs between phenotypes”Résultats et discussion

    • Le profil lié à TRPV4 semblait différent de celui d’un patient porteur d’une mutation de DYNC1H1.

      “This pattern is different from non-TRPV4 patients i.e. DYNC1H1 patient presented in chapter 2”Légende de la figure 1

    Ce que concluent les auteurs

    L’amyotrophie spinale distale congénitale liée à TRPV4 et la CMT2C ont en commun un profil reconnaissable à l’IRM des muscles des jambes : les muscles de l’avant du bas de la jambe sont les plus touchés et le gastrocnémien médial est épargné, tandis que les cuisses sont plus atteintes dans l’amyotrophie spinale distale congénitale. Les auteurs suggèrent que cela pourrait aider à distinguer ces maladies quand leurs symptômes se recoupent, et nourrir la réflexion sur leur histoire naturelle.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn chapitre de thèse qui diffère de l’article publié

      Ce texte est un chapitre de thèse qui renvoie à un article publié dans Neurology en 2012. La notice de cet article signale que le chapitre diffère de l’article publié (liste d’auteurs différente, et ajout du patient atteint de CMT2C). On ne sait donc pas si le cas de CMT2C a été évalué par des pairs.

      “manuscript published in Neurology 2012; 78; 364.”Titre du chapitre

    • ModéréeTrès peu de patients

      Trois patients porteurs de trois mutations différentes, dont un seul atteint de CMT2C, ne suffisent pas à établir un profil typique ou « specific » (spécifique). Le texte ne précise pas quel patient portait quelle mutation.

      “The three patients was harbouring three different mutation in TRPV4 (p.P97R; p.R232C; p. R315W).”Patients et méthodes

    • ModéréeDes méthodes non décrites

      Le chapitre ne décrit ni la façon dont les IRM ont été cotées, ni qui les a lues, ni si la lecture s’est faite en aveugle, ni aucun groupe de comparaison (personnes en bonne santé ou atteintes d’autres neuropathies) en dehors d’un patient porteur d’une mutation de DYNC1H1. Chaque patient n’a eu qu’une IRM : l’évolution dans le temps ne peut donc pas être jugée.

    • MineureUne formulation floue ou contradictoire sur les muscles des cuisses

      Le texte parle de « selective spread » (littéralement, extension sélective) du biceps fémoral, du semi-tendineux et du vaste latéral, alors que la légende de la figure indique que l’atrophie graisseuse épargne le biceps fémoral. On ne sait pas si ces muscles étaient épargnés ou atteints.

      “with selective spread of biceps femoris, semimtendinosus and vastus lateralis”Résultats et discussion ; à comparer avec la légende de la figure 1

    • MineureUne utilité clinique revendiquée à partir de trois IRM

      L’idée que l’atteinte des cuisses pourrait aider à distinguer l’amyotrophie spinale distale de la CMT2C, et éclairer l’histoire naturelle de ces maladies, va au-delà de ce que trois IRM, chacune faite une seule fois, peuvent montrer.

      “The predominant involvement of thigh’s muscle in distal SMA could be helpful in distinguish this form”Résultats et discussion

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    L’IRM musculaire des membres inférieurs de deux enfants atteints d’amyotrophie spinale distale congénitale liée à TRPV4 et d’un adulte atteint de CMT2C a montré un remplacement graisseux prédominant dans la loge antérieure de la jambe (groupes tibial et péronier), avec une relative préservation du gastrocnémien médial, et une atteinte plus étendue des cuisses dans l’amyotrophie spinale distale congénitale. Les auteurs proposent un continuum de l’atteinte musculaire entre les phénotypes liés à TRPV4, distinct du profil d’un cas de comparaison unique porteur d’une mutation de DYNC1H1. Avec trois patients, et sans méthode de cotation ni lecture en aveugle décrites, il s’agit d’une observation préliminaire.

    Plus simple

    Des médecins ont fait passer une IRM des muscles des jambes à trois personnes porteuses de modifications de TRPV4 : deux enfants atteints d’une forme d’amyotrophie spinale présente dès la naissance et un homme atteint de CMT2C. Chez les trois, ce sont les muscles de l’avant du bas de la jambe qui avaient été le plus remplacés par de la graisse, alors qu’un muscle du mollet était épargné. Les muscles des cuisses des enfants étaient plus touchés que ceux de l’homme. Cela laisse penser que ces maladies forment un même spectre, mais trois personnes, c’est trop peu pour en avoir la certitude.

    Très simple

    Des médecins ont pris des photos spéciales des muscles des jambes de trois personnes qui ont un changement dans le gène TRPV4. Chez les trois, ce sont les mêmes muscles, à l’avant du bas de la jambe, qui avaient l’air les plus usés. C’est un peu comme trois paires de chaussures qui s’usent d’abord au même endroit. Mais trois personnes, c’est trop peu pour savoir si c’est toujours comme ça.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’étude inclut un adulte atteint de CMT2C, mais elle porte surtout sur des enfants atteints d’une maladie apparentée, l’amyotrophie spinale distale congénitale.

    Niveau de preuve 2/5: L’étude porte sur trois patients, avec une seule IRM chacun, sans système de cotation ni témoins, et il s’agit d’une version de chapitre de thèse plutôt que de l’article évalué par des pairs.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé.

    PubMed 22291064 · DOI

67. #67Texte intégralSérie de cas (trois patients) avec revue de la littérature

    The Broad Clinical Spectrum of Metatropic Dysplasia: A Case Series and Literature Review

    Robles-Espinoza K, Esparza-García E, González García JR et al. · 2025 · International journal of molecular sciences

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Cet article porte sur une atteinte squelettique sévère liée à TRPV4, et non sur la CMT2C. Il va dans le sens d’un chevauchement entre les maladies liées à TRPV4, mais ses propres patients n’ont pas été examinés à la recherche d’une atteinte nerveuse : il apporte donc peu d’éléments directs sur la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas (trois patients) avec revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    Trois patients mexicains sans lien de parenté (deux filles, un garçon) atteints de dysplasie métatropique, une atteinte squelettique liée à TRPV4 : la patiente 1 (fille, p.Asn796del), la patiente 2 (fille, p.Pro799Leu) et le patient 3 (garçon, p.Pro799Leu). Seul l’exon 14 de TRPV4 a été séquencé. Une revue de la littérature les a réunis avec des cas publiés, soit un total de 52 patients issus de 44 familles, tous atteints d’une maladie liée à TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les médecins décrivent, pour les trois patients, les constatations prénatales, les examens cliniques, les radiographies et le suivi. Ils ont séquencé l’exon 14 de TRPV4 par séquençage Sanger et rapportent l’analyse des parents pour les patientes 1 et 2. Ils ont également passé en revue les cas publiés pour comparer les variants et les signes cliniques entre les formes squelettiques et neurologiques liées à TRPV4.

    Ce qui a été trouvé

    • Les trois patients avaient un thorax en cloche, des vertèbres aplaties et des os longs courts aux extrémités élargies, l’image radiographique typique de la dysplasie métatropique.

      “All exhibited a bell-shaped thorax, significant platyspondyly, and shortened long bones with broad metaphyses.”Résumé ; figure 1

    • Les patients 1 et 3 ont eu une évolution plus complexe, avec notamment des crises d’épilepsie et un retard global du développement. La patiente 1 présentait en outre un reflux sévère ayant nécessité une gastrostomie, une vessie neurologique et un rétrécissement à la jonction entre le crâne et la colonne vertébrale ; son pronostic était jugé défavorable.

      “Notably, patients 1 and 3 had more complex clinical courses, including seizures and global developmental delay.”Résumé ; description des cas 2.1 et 2.3

    • Les patients 2 et 3 portaient le même variant, p.Pro799Leu, mais la patiente 2 a eu une évolution légère et un pronostic favorable, tandis que le patient 3 présentait un retard du développement, des crises d’épilepsie, un dysraphisme spinal et des fractures à répétition.

      “These two patients exemplify the clinical variability of the same variant”Discussion

    • Le patient 3 avait une densité osseuse basse (-3,6 DS) après plusieurs fractures ; à la suite d’une deuxième cure d’acide zolédronique à l’âge de 7 ans, sa densité osseuse s’est normalisée et aucune nouvelle fracture n’est survenue à ce jour.

      “A second cycle of zoledronic acid was administered at age 7, resulting in normalization of bone mineral density.”Description des cas 2.3

    • Dans les données réunies de la littérature, au moins cinq variants de TRPV4 avaient été associés à la fois à des formes touchant un seul système (uniquement squelettique ou uniquement neurologique) et à des formes mixtes, et la sévérité ne découlait pas du variant de façon prévisible.

      “Notably, clinical severity did not correlate predictably with specific variants”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que la dysplasie métatropique est très variable, même à variant identique, et que les atteintes squelettiques et neurologiques liées à TRPV4 forment un seul spectre de sévérité plutôt que des syndromes distincts, spectre peut-être façonné par le variant en cause et par des gènes modificateurs. Ils appellent à un diagnostic précoce, à un bilan clinique et moléculaire complet et à une prise en charge pluridisciplinaire.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureAucun bilan nerveux : l’idée d’un spectre unique dépasse donc ce que montrent ces cas

      Le résumé relie les symptômes neurologiques des patients au chevauchement entre les atteintes squelettiques et nerveuses liées à TRPV4. Mais les problèmes neurologiques décrits (crises d’épilepsie, retard du développement, rétrécissement à la jonction entre le crâne et la colonne, dysraphisme spinal, vessie neurologique) ne sont pas les atteintes des nerfs périphériques observées dans la CMT2C, et aucune étude de la conduction nerveuse, aucun EMG et aucun examen neuromusculaire ne sont rapportés pour les trois patients. Les auteurs soulignent que d’autres publications manquaient d’évaluations neurologiques formelles, mais la même remarque s’applique à leurs propres patients.

      “the co-occurrence of neurological symptoms and skeletal abnormalities suggests a clinically heterogeneous spectrum consistent with a single disease rather than distinct entities.”Résumé

    • ModéréeLe lien de ces variants avec la CMT2C repose sur des entrées de base de données

      L’affirmation selon laquelle p.Asn796del a déjà été observé dans une CMT2C renvoie à la référence 13, qui est la base de données ClinVar et non un cas clinique évalué par des pairs. L’article note lui-même qu’une autre entrée ClinVar associée à une neuropathie n’est étayée par aucune publication. Les entrées de base de données ne font pas l’objet des mêmes vérifications que les cas publiés.

      “is a likely pathogenic in-frame deletion that has been previously reported in at least one patient with Charcot-Marie-Tooth disease type 2C [ 13 ]”Discussion ; référence 13

    • ModéréeSérie très restreinte et un seul exon séquencé

      Seuls trois patients ont été étudiés, et seul l’exon 14 de TRPV4 a été séquencé. Aucun autre gène n’a été analysé : d’autres causes des crises d’épilepsie et du retard du développement des patients 1 et 3 n’ont donc pas été recherchées. Les auteurs reconnaissent ces deux limites.

      “This study has certain limitations, including the small cohort size and the restriction of molecular analysis to TRPV4 exon 14.”Discussion

    • ModéréeMéthodes de la revue de la littérature non décrites

      Aucune stratégie de recherche, aucune base de données et aucun critère d’inclusion ne sont indiqués pour le groupe réuni de 52 patients issus de 44 familles, et la liste complète figure dans un tableau supplémentaire non disponible ici. Les effectifs et les pourcentages ne peuvent donc être ni vérifiés ni tenus pour exhaustifs.

      “we identified 52 patients from 44 families with a documented clinical and molecular diagnosis of TRPV4 -associated disorders”Discussion

    • MineureLe caractère de novo du variant du patient 3 n’est pas démontré

      La discussion indique que les trois variants étaient de novo (apparus chez l’enfant), mais l’analyse des parents n’est rapportée que pour les patientes 1 et 2.

      “We report three unrelated patients, each with a de novo heterozygous TRPV4 variant”Discussion ; à comparer avec la description des cas 2.3

    • MineureMessage contradictoire sur la valeur prédictive du variant

      La discussion dit que la sévérité ne suivait pas le variant de façon prévisible, alors que les conclusions disent que la variabilité semble influencée par le variant en cause. Les données propres à ces patients (un même variant, des évolutions très différentes) correspondent mieux à la première affirmation.

      “This variability appears to be influenced by the specific variant involved and potential genetic modifiers.”Conclusions

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Trois patients sans lien de parenté atteints de dysplasie métatropique portaient des variants de TRPV4 de novo ou présumés de novo dans le domaine cytoplasmique carboxy-terminal (p.Asn796del ; p.Pro799Leu chez deux d’entre eux), avec une nette variabilité des atteintes extra-squelettiques (crises d’épilepsie, retard du développement, dysraphisme spinal, fractures), y compris pour un même variant. En réunissant ces cas avec ceux de la littérature (52 patients, 44 familles), les auteurs proposent un continuum unique de sévérité lié à TRPV4, allant de la dysplasie squelettique à la neuropathie ; mais aucun des trois patients n’a bénéficié d’une évaluation rapportée des nerfs périphériques, de sorte que le versant neuropathique de ce modèle n’est pas vérifié ici.

    Plus simple

    Les médecins décrivent trois enfants mexicains atteints de dysplasie métatropique, une maladie rare de la croissance des os due à des modifications de TRPV4. Deux d’entre eux portaient exactement la même modification du gène, et pourtant l’un se portait bien tandis que l’autre avait des crises d’épilepsie, un développement plus lent et des fractures. Les auteurs soutiennent que les maladies des os liées à TRPV4 et les maladies des nerfs liées à TRPV4, comme la CMT2C, forment une même famille de maladies, avec des degrés de sévérité différents. Les nerfs de ces enfants n’ont toutefois pas été testés : cet article ne montre donc pas d’atteinte nerveuse chez eux.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et ces trois enfants ont des changements dans cette porte qui modifient la croissance de leurs os. Deux enfants avaient exactement le même changement, mais une santé très différente. Les médecins pensent que les maladies des os et les maladies des nerfs liées à TRPV4 font partie d’une même grande famille, mais ils n’ont pas examiné les nerfs de ces enfants.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Porte sur la dysplasie métatropique, une atteinte squelettique due au même gène que la CMT2C ; le lien avec la CMT2C n’apparaît que dans la discussion de la littérature, et aucun patient de cette série n’a fait l’objet d’une recherche de neuropathie.

    Niveau de preuve 2/5: Trois cas, avec une analyse génétique limitée et une recherche bibliographique non décrite ; l’idée principale d’un spectre unique n’est pas vérifiée par les données propres à ces patients.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ce travail a été financé par l’IMSS (R-2022-785-001) ; K.R.-E. a bénéficié d’une bourse de la Secretaría de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 41097048 · DOI

68. #68Compte rendu détaillé seulementCas clinique familial avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Compound heterozygous TRPV4 mutations in two siblings with a complex phenotype including severe intellectual disability and neuropathy

    Thibodeau ML, Peters CH, Townsend KN et al. · 2017 · American journal of medical genetics. Part A

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 2/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Cette famille présente un tableau rare, assez différent de la CMT2C typique : deux enfants qui ont reçu de chaque parent un variant différent de TRPV4 avaient une maladie sévère touchant les nerfs, l’audition, les yeux et le développement. Les tests sur cellules ont suggéré que ces variants réduisent l’activité du canal ; selon la synthèse, cela donne du poids à l’idée qu’une activité de TRPV4 trop faible, tout comme une activité trop forte, peut abîmer les nerfs.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique familial avec séquençage de l’exome et expériences sur cellules

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille originaire d’Europe du Nord. Deux enfants atteints, un frère de 15 ans et une sœur de 9 ans, portent chacun deux variants différents de TRPV4 : Asn833Ser (c.2498A>G) et Glu840Lys (c.2518G>A). Leur père, leur mère, leur sœur aînée et leur grand-père paternel portent chacun l’un de ces variants et sont décrits comme en bonne santé. Chaque variant a aussi été testé dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (six cellules pour chacun).

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé l’exome des deux enfants atteints et de leur mère en bonne santé, à la recherche de variants rares présents en deux exemplaires chez les deux enfants, puis a confirmé les variants candidats par séquençage Sanger chez les enfants, leur sœur en bonne santé et les deux parents. Les chercheurs ont introduit séparément chaque variant de TRPV4 dans des cellules d’ovaire de hamster chinois et ont mesuré le courant du canal par patch-clamp, avant et après l’ajout d’un composé qui ouvre TRPV4 ; ils ont aussi utilisé un marquage par anticorps pour voir où allait la protéine. Cette analyse repose sur une synthèse secondaire détaillée de l’article, rédigée par un autre lecteur, et non sur l’article lui-même.

    Ce qui a été trouvé

    • Les deux enfants atteints ont reçu de chaque parent un variant différent de TRPV4 : Asn833Ser du côté paternel et Glu840Lys de leur mère. Les apparentés porteurs d’un seul variant étaient décrits comme en bonne santé.

      “This is the first report of a child inheriting a different TRPV4 variant from each parent, and the result was a much more severe, multi-system condition than CMT2C.”Synthèse secondaire, présentation initiale et tableau « The variants and who carries them »

    • Les deux enfants avaient une neuropathie axonale sensitive et motrice diffuse, ainsi qu’une surdité neurosensorielle sévère découverte dans la petite enfance, une atteinte de la rétine, une petite taille et une communication très limitée. Le frère, plus sévèrement atteint, ne peut pas marcher.

      “Widespread axonal sensory and motor neuropathy.”Synthèse secondaire, tableau « The two children »

    • Dans les cellules de hamster, les deux canaux modifiés atteignaient normalement la surface de la cellule, mais ne laissaient passer qu’environ un tiers du courant normal : chaque variant forme donc un canal qui fonctionne en partie.

      “Both carried about a third of the normal current: 119.5 pA/pF for Asn833Ser and 107.7 for Glu840Lys, against 371.1 for the normal channel (six cells each, p = 0.0085).”Synthèse secondaire, « Laboratory findings »

    • Les auteurs soutiennent qu’une fonction réduite du canal, héritée des deux parents, est une nouvelle façon pour TRPV4 de provoquer une maladie, contrairement au canal trop actif habituellement avancé pour expliquer la CMT2C dominante.

      “Reduced channel function inherited from both parents is a new disease mechanism for TRPV4. Dominant CMT2C is usually put down to an overactive channel.”Synthèse secondaire, « What the authors argue »

    • Le frère portait aussi deux variants du gène ABCA4, associé aux maladies héréditaires de la rétine, ce qui peut contribuer à son atteinte oculaire.

      “The brother also carried two variants in ABCA4, one of them already known to cause disease.”Synthèse secondaire, « Laboratory findings »

    • Les auteurs notent qu’une déficience intellectuelle profonde n’avait jamais été associée à TRPV4 jusque-là, et évoquent la possibilité que TRPV4 joue un rôle dans le développement du cerveau, une hypothèse qui, selon eux, demande d’autres études.

      “Profound intellectual disability has not been tied to TRPV4 before.”Synthèse secondaire, « What the authors argue »

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent qu’hériter de deux variants de TRPV4 partiellement fonctionnels, un de chaque parent, peut provoquer une maladie sévère touchant les nerfs, l’audition, les yeux et le développement, et que cette fonction réduite du canal est un nouveau mécanisme de maladie pour TRPV4. Ils ajoutent que la bonne santé des parents ne prouve pas que chaque variant soit inoffensif à lui seul, et qu’un éventuel rôle de TRPV4 dans le développement du cerveau doit être étudié davantage.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne seule famille

      Le nouveau mécanisme proposé repose sur deux enfants d’une seule famille, et aucune autre famille présentant le même tableau n’est décrite.

      “One family. No second family with the same pattern is reported.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeDes variants jamais testés ensemble

      Chaque variant a été testé seul dans des cellules de hamster, avec six enregistrements. Les enfants portent les deux : les résultats de laboratoire ne reproduisent donc pas directement leur situation, et des cellules de hamster restent assez éloignées des nerfs humains.

      “Each variant was tested alone in hamster cells with six recordings. The two were never expressed together, which is the situation in the children.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeD’autres causes génétiques possibles

      Les variants d’ABCA4 du frère peuvent expliquer une partie de son atteinte oculaire, et un autre gène non détecté pourrait expliquer la déficience intellectuelle : on ne peut donc pas attribuer avec certitude chaque signe à TRPV4.

      “Another undetected gene could explain the intellectual disability. Exome sequencing does not cover everything.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • ModéréeÉvaluation non précisée des apparentés porteurs d’un seul variant

      Les parents, la sœur aînée et le grand-père sont seulement décrits comme en bonne santé. La synthèse ne dit pas s’ils ont eu un examen neurologique ou des examens des nerfs, ce qui compte pour toute affirmation selon laquelle un variant seul ne cause pas de maladie.

      “The parents being well does not prove each variant is harmless on its own.”Synthèse secondaire, « What the authors argue »

    • MineureDes prédictions informatiques divergentes pour un variant

      Les logiciels de prédiction ne s’accordaient pas sur le caractère nocif ou non d’Asn833Ser, même si les tests sur cellules ont bien montré une réduction du courant.

      “Computer predictions disagreed on whether Asn833Ser is harmful.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    • MineureDes détails cliniques essentiels non consultés

      L’auteur de la synthèse n’a pas vu les données supplémentaires, qui contiennent l’essentiel des détails cliniques et les valeurs des examens des nerfs : cette analyse ne peut donc pas les vérifier.

      “Most of the clinical detail, including nerve test values, is in a supplement I did not see.”Synthèse secondaire, « Limitations »

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Le père, la mère, la sœur aînée et le grand-père paternel, qui portent chacun un variant, sont seulement décrits dans la synthèse comme « Well » (en bonne santé). La synthèse ne dit pas s’ils ont été examinés par un neurologue ni s’ils ont eu une étude de la conduction nerveuse : on ne sait donc pas clairement comment leur statut non atteint a été établi. La synthèse note aussi que les auteurs avancent la pénétrance réduite comme l’une des raisons de la bonne santé des parents. Citation : « The parents being well does not prove each variant is harmless on its own. » (La bonne santé des parents ne prouve pas que chaque variant soit inoffensif à lui seul.)

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un frère et une sœur, hétérozygotes composites pour les variants de TRPV4 Asn833Ser et Glu840Lys, tous deux situés en dehors du domaine à répétitions ankyrine, présentaient un phénotype multisystémique sévère associant neuropathie axonale sensitivo-motrice, surdité neurosensorielle, atteinte rétinienne, petite taille et déficience intellectuelle profonde, tandis que les apparentés hétérozygotes étaient décrits comme en bonne santé. Dans des cellules d’ovaire de hamster chinois, chaque variant présentait un adressage membranaire normal mais ne produisait qu’environ un tiers du courant du canal sauvage, ce qui suggère une perte de fonction partielle. Les auteurs proposent la réduction biallélique de la fonction du canal comme nouveau mécanisme pathogène de TRPV4, mais les données proviennent d’une seule famille et les variants n’ont jamais été coexprimés.

    Plus simple

    Dans une famille, deux enfants ont chacun hérité de deux modifications différentes du gène TRPV4, l’une venant du côté de leur père, l’autre de leur mère. Ils avaient une maladie sévère touchant les nerfs, l’audition, la vue, la croissance et les apprentissages, alors que les proches porteurs d’une seule des deux modifications étaient décrits comme en bonne santé. Dans des cellules de hamster cultivées en laboratoire, chaque canal modifié ne laissait passer qu’environ un tiers du courant électrique normal. Les auteurs suggèrent qu’un manque de canaux qui fonctionnent, hérité des deux parents, est une nouvelle façon pour TRPV4 de provoquer une maladie.

    Très simple

    On peut imaginer TRPV4 comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Ces deux enfants ont reçu une porte un peu cassée de chacun de leurs parents. Dans les tests en laboratoire, chacune de ces portes s’ouvrait environ trois fois moins qu’une porte normale. Les enfants étaient très malades, mais il ne s’agit que d’une seule famille : les scientifiques doivent étudier d’autres familles pour en être sûrs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article décrit une maladie liée à TRPV4, rare et beaucoup plus sévère, qui comprend une neuropathie axonale. Il est pertinent pour comprendre comment des modifications de TRPV4 abîment les nerfs, mais il ne décrit pas la CMT2C typique.

    Niveau de preuve 2/5: L’étude repose sur une seule famille et sur des expériences cellulaires portant sur de petits effectifs ; elle n’a été lue ici qu’à travers une synthèse secondaire.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisés dans la synthèse. Celle-ci indique que l’équipe a travaillé au sein du consortium FORGE Canada sur les maladies rares, mais ne décrit ni le financement ni les liens d’intérêts.

    PubMed 28898540 · DOI

69. #69Texte intégralCourte revue narrative (commentaire)

    TRPV4-pathy, a novel channelopathy affecting diverse systems

    Dai J, Cho TJ, Unger S et al. · 2010 · Journal of human genetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 2 modérées · 2 mineures

    Cette revue précoce a contribué à présenter la CMT2C comme l’une des maladies dues à des modifications d’un même gène, TRPV4. Quant à savoir pourquoi un même gène touche les nerfs chez certaines personnes et les os chez d’autres, les explications qu’elle propose restent des hypothèses, et non des résultats vérifiés.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Courte revue narrative (commentaire)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente ni nouveaux patients ni nouvelles expériences. Les auteurs résument les mutations de TRPV4 publiées : 29 mutations différentes dans les dysplasies squelettiques (brachyolmie, dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, dysplasie métatropique, dysplasie spondylo-épiphysaire de type Maroteaux et dysplasie parastremmatique) et quatre mutations touchant trois positions dans des maladies neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et HMSN IIC, aussi appelée CMT2C), ainsi que des études d’association portant sur des variants courants de TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs commentent trois articles de Nature Genetics qui venaient de relier TRPV4 à des maladies des nerfs et des muscles, en les rapprochant des publications antérieures sur TRPV4 dans les dysplasies squelettiques. Ils ont situé les mutations connues sur la protéine TRPV4 et se sont demandé si un simple gain ou une simple perte de fonction du canal pouvait expliquer pourquoi certaines mutations touchent les os et d’autres les nerfs.

    Ce qui a été trouvé

    • On connaissait des mutations de TRPV4 dans deux groupes distincts de maladies dominantes : 29 mutations différentes dans les dysplasies squelettiques, et quatre mutations dans des maladies des nerfs et des muscles, dont la HMSN IIC (CMT2C).

      “Altogether, 29 different mutations have been found in the ‘family’ of skeletal dysplasias”Introduction, p. 400

    • Les quatre mutations neuromusculaires remplaçaient toutes une arginine dans la région à répétitions ankyrine, mais les auteurs estiment que ce n’est pas propre aux maladies des nerfs, car des mutations des répétitions ankyrine et des substitutions d’arginine (par exemple R594H) existent aussi dans les dysplasies squelettiques.

      “It seems equally unlikely that substitution of arginine may have a special significance, as R594H is a very frequent mutation in the skeletal group.”Texte principal, p. 401

    • Les premières études de laboratoire sur les mutations neuromusculaires ne concordaient pas : l’une suggérait que moins de canaux atteignaient la surface de la cellule, une autre, une activité accrue du canal calcique, et une troisième, à la fois une perte de la fonction normale et une entrée toxique de calcium.

      “Functional studies would probably shed light on the consequence of distinct mutations; however, present results and conclusion of functional analyses are diverse among the studies.”Texte principal, p. 401

    • Les auteurs estiment que ni un simple gain ni une simple perte de fonction du canal ne peuvent expliquer les différentes maladies, et suggèrent plutôt l’intervention de protéines partenaires ou une signalisation défaillante depuis l’intérieur de la cellule.

      “At the current state of knowledge, it appears that the phenotypic diversity of TRPV4 mutations cannot be explained by a simple gain/loss-of-function mechanism, but most likely involve additional molecular partners”Texte principal, p. 401

    • Ils proposent que des variants courants de TRPV4, associés au taux de sodium dans le sang (natrémie) et à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), puissent eux aussi être rangés sous l’appellation « TRPV4-pathy ».

      “These diverse spectrums of diseases compose a novel channelopathy, TRPV4-pathy, which could further include polygenic traits such as serum sodium concentration and a chronic obstructive pulmonary disease.”Résumé

    • Au moment de la rédaction, les auteurs ne voyaient pas de réel chevauchement des signes cliniques entre les maladies osseuses et les maladies des nerfs.

      “It is noteworthy that neither the two groups of monogenic diseases nor the polygenic disorders show essential phenotypic overlap among each other.”Introduction, p. 400

    Ce que concluent les auteurs

    Les mutations de TRPV4 sont à l’origine d’une famille de maladies que les auteurs appellent « TRPV4-pathy », qui regroupe des dysplasies squelettiques et des maladies des nerfs et des muscles, et peut-être certains traits courants. Selon eux, les explications proposées jusqu’ici (gain ou perte de fonction du canal) sont trop simples, et des protéines partenaires ou d’autres voies de signalisation interviennent probablement. Ils s’attendent à ce que d’autres maladies liées à TRPV4 soient découvertes.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne revue sans données nouvelles

      L’article propose des interprétations et des hypothèses, pas de nouvelles observations. Il ne décrit pas comment la littérature a été choisie : on ne peut donc pas vérifier si sa synthèse est complète.

      “In this review, we clarified the TRPV4 mutation spectrum, and discussed the phenotypic complexity of TRPV4-pathy and its pathogenic mechanisms.”Résumé

    • ModéréeUn état des lieux précoce, avec très peu de cas neuromusculaires

      Au moment de la rédaction, on ne connaissait que quatre mutations neuromusculaires, issues de trois articles. Des affirmations comme l’absence de chevauchement entre les maladies osseuses et les maladies des nerfs reposent sur cette base réduite et pourraient changer à mesure que d’autres patients seront décrits.

      “Four missense mutations at three distinct positions in the TRPV4 protein have been identified in the neuromuscular disorders”Introduction, p. 400

    • MineureLes mécanismes proposés sont des hypothèses non testées

      Des idées comme celle d’un TRPV4 qui se comporterait comme un canal apparenté, ou qui enverrait des signaux erronés depuis l’intérieur de la cellule, sont avancées sans expériences. Il faut les lire comme des hypothèses.

      “If the arginine 269 were indeed crucial to the neuromuscular phenotypes, the mechanism might be a functional trans-specification of TRPV4 toward TRPV1 or TRPV2.”Texte principal, p. 401

    • MineureDes traits courants inclus sur la foi d’études d’association

      L’ajout de la natrémie et de la bronchopneumopathie chronique obstructive à la « TRPV4-pathy » repose sur des associations statistiques avec des variants génétiques courants. C’est un type de preuve différent, et moins direct, que des mutations pathogènes qui se transmettent avec la maladie dans les familles.

      “which could further include polygenic traits such as serum sodium concentration and a chronic obstructive pulmonary disease”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue de 2010 regroupe les dysplasies squelettiques liées à TRPV4, de transmission autosomique dominante (29 mutations), et les maladies neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et HMSN IIC ; quatre substitutions d’arginine sur trois positions des répétitions ankyrine) en une seule canalopathie, la « TRPV4-pathy ». Les auteurs avancent que la localisation dans les répétitions ankyrine et la substitution d’une arginine ne sont pas spécifiques de la neuropathie, que les données fonctionnelles publiées sont contradictoires et qu’un modèle simple de gain ou de perte de fonction ne peut pas expliquer la divergence phénotypique. Ils proposent d’autres pistes, des protéines partenaires ou une signalisation aberrante issue du réticulum endoplasmique, sans présenter de données nouvelles.

    Plus simple

    TRPV4 est un gène qui permet de fabriquer un canal, une sorte de porte qui laisse entrer dans les cellules le calcium et d’autres particules du même genre. Des modifications de ce gène ont d’abord été reliées à des maladies de la croissance des os, puis à des maladies des nerfs et des muscles, dont la CMT2C. Les auteurs ont regroupé toutes ces maladies sous le nom de « TRPV4-pathy ». Selon eux, les premières explications sur la façon dont le canal défectueux provoque la maladie étaient probablement trop simples, mais ils ont proposé des idées plutôt que de nouvelles preuves.

    Très simple

    Un seul gène, TRPV4, est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Quand cette porte est modifiée, cela peut causer des problèmes d’os chez certaines personnes, et des problèmes de nerfs, comme la CMT2C, chez d’autres. Les scientifiques qui ont écrit cet article expliquaient que personne ne savait encore pourquoi, et ils ont proposé leurs meilleures hypothèses.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article situe la CMT2C (HMSN IIC) dans la grande famille des maladies liées à TRPV4, mais il traite surtout des dysplasies squelettiques et n’apporte aucune donnée nouvelle sur la CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: C’est une courte revue d’opinion, sans données nouvelles ni méthode décrite pour sélectionner la littérature ; cela tient au type d’article plutôt qu’à une mauvaise qualité.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par des subventions (Grants-in-Aid) du ministère japonais de l’Éducation, de la Culture, des Sports et des Sciences (n° 21249024), du programme Research on Child Health and Development (n° 20-S-3) et du ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales (Measures for Intractable Diseases 046, en 2010). Les conflits d’intérêts ne sont pas précisés.

    PubMed 20505684 · DOI

70. #70Texte intégralRevue narrative avec hypothèses (sans données nouvelles)

    TRPV4-mediated channelopathies

    Verma P, Kumar A, Goswami C · 2010 · Channels (Austin, Tex.)

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 3 modérées · 1 mineure

    Parue aux débuts de la recherche sur TRPV4, cette revue rassemble ce que l’on savait des mutations de TRPV4 en 2010 et avance des hypothèses sur la façon dont les mutations du domaine à répétitions ankyrine pourraient causer la maladie. Ses modèles étaient des suppositions à vérifier, et non des résultats : elle n’apporte donc que peu d’éléments directs sur la vie avec la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue narrative avec hypothèses (sans données nouvelles)

    Qui ou quoi a été étudié

    Les travaux publiés sur le canal TRPV4 jusqu’en 2010 : un tableau de 35 mutations de TRPV4 survenues naturellement (dysplasies squelettiques, neuropathies dont la CMT2C, amyotrophies spinales et hyponatrémie, c’est-à-dire un taux de sodium trop bas dans le sang) et un tableau de 56 mutations de TRPV4 créées artificiellement et étudiées sur des cellules, à partir des versions du canal du rat, de la souris, du poulet et de l’humain.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont résumé ce que l’on savait de la structure de TRPV4, de ses protéines partenaires et des mutations responsables de maladies. Ils ont ensuite proposé, à l’aide de deux schémas hypothétiques et d’une prédiction informatique préliminaire, que les mutations du domaine à répétitions ankyrine pourraient agir en modifiant l’assemblage de TRPV4, son transport vers la surface de la cellule et sa dégradation, ainsi que sa liaison à un « inhibitory complex » (complexe inhibiteur) inconnu.

    Ce qui a été trouvé

    • La revue repère deux « hot spots » (points chauds) de mutations dans TRPV4 : la région du pore et le domaine à répétitions ankyrine, où se trouvent les mutations de neuropathie connues à l’époque (R269H, R315W, R316C).

      ““hot spots” in TRPV4 sequences are prominent, one at the pore”Page 323, après le tableau 2

    • Les résultats de laboratoire sur ces mêmes mutations de neuropathie se contredisaient : dans les cellules HeLa, elles semblaient réduire l’activité du canal, alors que dans les cellules HEK, elles l’augmentaient. La revue y voit l’indice d’un rôle de protéines partenaires propres à chaque type de cellule.

      “R316C reveals a loss of function (com- ... when expressed in HeLa cells4 while the ... same mutation reveals a gain of function in HEK cells”Page 324, « How these mutations can affect function and surface expression »

    • L’idée centrale est une hypothèse : le remplacement de l’arginine en position 269, 315 ou 316 pourrait affaiblir ou renforcer la liaison d’un complexe inhibiteur inconnu qui, normalement, maintient le canal fermé.

      “it is tempting to ... speculate that substitution of R with other amino acids ... either weak or strong interaction of at least one molecular component that works as a inhibitory complex for TRPV4”Pages 324 à 325, avec la figure 1

    • Les auteurs suggèrent aussi que les mutations de R269 pourraient perturber un signal de séquence (un motif RXR) qui contrôle la quantité de canal atteignant la surface de la cellule, mais précisent que cela reste à vérifier.

      “and R269H) can destroy the function of one RXR motif located ... However, this possibility needs to be verified”Page 327, juste avant « Future direction and conclusion »

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs soutiennent que les mutations de TRPV4 responsables de maladies n’agissent probablement pas seulement en modifiant la quantité de courant que le canal laisse passer. Selon eux, des protéines partenaires, ainsi que les processus qui contrôlent l’assemblage de TRPV4, son transport vers la surface de la cellule et sa dégradation, seraient en jeu ; ils précisent que ces hypothèses doivent être vérifiées par l’expérience.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne revue aux modèles spéculatifs, sans méthode déclarée

      Il s’agit d’une revue narrative, et non d’une étude. Ses deux figures sont présentées comme hypothétiques et son analyse structurale est qualifiée de préliminaire : ce sont donc des hypothèses plutôt que des résultats. L’article n’explique pas comment les études ont été choisies, indique que certains travaux ont été laissés de côté faute de place et précise que les auteurs n’assument aucune responsabilité formelle quant aux données qu’ils résument.

      “Figure 1. A hypothetical model demonstrating how mutations in the ARD region can ... Preliminary bioinformatic analysis (AGADIR pre- ... undertake no formal responsibility for the scientific authenticity/”Pages 324 à 325 (figure 1, analyse structurale) ; Remerciements et notes

    • ModéréeDes erreurs dans le tableau des mutations et dans le texte

      Le tableau 1 donne la même modification de l’ADN (G806A dans l’exon 5) pour deux modifications différentes de la protéine, R269H et R269C : les deux ne peuvent pas être justes à la fois. Le texte mentionne aussi un mutant « R315C », alors qu’ailleurs la mutation à cette position est R315W. Il ne faut donc pas se fier à ce tableau pour le détail exact des variants.

      “G806A (exon 5) R269C ... rescue the functions of the mutants (R269H ... and R315C) respectively”Tableau 1 (page 321), lignes 6 à 9 ; texte de la page 324

    • ModéréeDes raisonnements qui vont au-delà des données

      La revue affirme que les protéines issues d’autres gènes de CMT2 sont des « potential TRPV4 interacting partners » (partenaires d’interaction potentiels de TRPV4) parce qu’elles provoquent une maladie semblable. Provoquer une maladie semblable ne montre pas que deux protéines se lient l’une à l’autre. La revue soutient aussi que, les patients étant hétérozygotes, ce sont les événements de signalisation, et non la conductance, qui doivent compter, ce qui ne découle pas directement de ce constat.

      “As TRPV4 is involved in the Charcot-Marie-Tooth disease ... are also involved in CMT2 disease, are actually potential TRPV4 ... interacting partners”Page 320, « Structure of TRPV4 and different interacting proteins »

    • MineureUne revue écrite tôt, quand les données se contredisaient

      La revue a été publiée en 2010, peu après les premières descriptions de neuropathie liée à TRPV4, à une époque où aucune structure atomique de TRPV4 n’existait et où les études sur cellules se contredisaient. La vision qu’elle propose reflète ce moment et peut ne pas correspondre aux recherches ultérieures.

      “At present, no crystallographic or nuclear magnetic ... resonance (NMR) data is available”Page 319, « Structure of TRPV4 »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue narrative de 2010 recense 35 mutations naturelles et 56 mutations artificielles de TRPV4, et souligne des données contradictoires, de gain ou de perte de fonction, pour les mutations de neuropathie du domaine à répétitions ankyrine, selon la lignée cellulaire (HEK ou HeLa). Les auteurs émettent l’hypothèse que ces mutations modifient l’oligomérisation, l’adressage, l’expression membranaire dépendante de l’ubiquitination ou la liaison d’un complexe inhibiteur non identifié, plutôt que la seule conductance. Ces modèles sont explicitement hypothétiques et n’ont pas été testés.

    Plus simple

    Cet article passe en revue les recherches sur le canal TRPV4 jusqu’en 2010. À l’époque, les études de laboratoire ne s’accordaient pas : les mutations de neuropathie rendaient-elles le canal plus actif ou moins actif ? La réponse semblait dépendre du type de cellule utilisé. Les auteurs suggèrent que les mutations pourraient modifier la façon dont le canal est assemblé, acheminé vers la surface de la cellule ou maintenu fermé par d’autres protéines, mais il s’agissait d’hypothèses à tester, et non de résultats démontrés.

    Très simple

    TRPV4, c’est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans une cellule. En 2010, les scientifiques ne savaient pas vraiment si les portes détraquées restaient coincées ouvertes ou coincées fermées. Ces auteurs ont supposé que des protéines qui, d’habitude, aident à garder la porte fermée pouvaient être en partie responsables du problème.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Une revue de 2010 sur les maladies liées à TRPV4 en général ; les mutations de neuropathie du domaine à répétitions ankyrine en sont un exemple majeur, mais la partie sur la CMT2C est courte et relève surtout de l’hypothèse.

    Niveau de preuve 1/5: Une revue narrative sans données nouvelles, dont l’idée centrale est une hypothèse non testée et dont le tableau des mutations contient des erreurs internes.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’article remercie le National Institute of Science Education and Research (Bhubaneswar, Inde) pour son financement. Les conflits d’intérêts ne sont pas indiqués.

    PubMed 20676052 · DOI

71. #71Résumé seulementSérie de cas monocentrique

    Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotype

    Ürel-Demir G, Şimşek-Kiper PÖ, Öncel İ et al. · 2021 · European journal of paediatric neurology: EJPN: official journal of the European Paediatric Neurology Society

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette série turque décrit les maladies liées à TRPV4 comme un spectre allant des troubles de la croissance des os aux maladies des nerfs et des muscles comme la CMT2C, avec beaucoup de recoupements. Le résumé ne donne pas le détail des patients.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas monocentrique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 11 patients, issus de six familles, atteints de maladies liées à TRPV4 et vus dans un seul centre en Turquie. Le résumé ne donne ni les âges, ni les variants, ni le nombre de patients qui avaient des signes squelettiques plutôt que neuromusculaires.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent le spectre clinique et moléculaire des patients chez qui une maladie liée à TRPV4 a été diagnostiquée dans leur centre. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Les auteurs décrivent 11 patients, issus de six familles, atteints de maladies liées à TRPV4 ; selon eux, c’est le plus grand groupe de patients porteurs de variants de TRPV4 suivis dans un même centre en Turquie.

      “we report on the clinical and molecular spectrum of 11 patients from six different families diagnosed with TRPV4-related disorders.”Résumé

    • Le résumé classe les maladies liées à TRPV4 en dysplasies squelettiques et en maladies neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et CMT2C), et souligne qu’elles se recoupent largement au sein de chaque groupe comme d’un groupe à l’autre. Il ne présente pas les résultats des 11 patients.

      “Of note, there is considerable phenotypic overlap within and between both groups.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Le résumé présente les maladies liées à TRPV4 comme un seul et large spectre, qui va de la dysplasie squelettique à la maladie neuromusculaire, avec des signes qui se recoupent. Il ne tire aucune conclusion précise des 11 patients.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes et résultats impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible, et il porte surtout sur le contexte. Il ne donne ni l’âge des patients, ni les variants, ni les méthodes d’examen, ni la durée du suivi, ni les résultats : rien ne peut donc être vérifié sur l’histoire naturelle. Il ne précise pas non plus comment les apparentés ont été classés comme atteints ou non atteints.

      “This study yet represents the largest cohort of patients with TRPV4 variants from a single center in Turkey.”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce point ne peut pas être évalué : le résumé ne dit pas comment les membres des six familles ont été classés comme atteints ou non atteints, ni s’ils ont eu un examen clinique ou des tests des nerfs.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette série monocentrique rapporte 11 patients issus de six familles, atteints de maladies liées à TRPV4, présentées comme un spectre couvrant les dysplasies squelettiques et les phénotypes neuromusculaires (amyotrophie spinale distale congénitale, amyotrophie spinale scapulo-péronière et CMT2C), avec un chevauchement important au sein des groupes et entre eux. Le résumé ne fournit aucune donnée génotypique, phénotypique ou longitudinale : ses résultats sur l’histoire naturelle ne peuvent donc pas être évalués.

    Plus simple

    Des médecins en Turquie décrivent 11 personnes, issues de six familles, atteintes de maladies causées par des modifications du gène TRPV4. Ces maladies vont des problèmes de croissance des os aux problèmes de nerfs et de muscles comme la CMT2C, et beaucoup de personnes présentent des signes de plusieurs d’entre elles. Le résumé ne décrit pas ce qui a été trouvé chez chaque patient.

    Très simple

    Des modifications du gène TRPV4 peuvent toucher les os, les nerfs et les muscles, et souvent plusieurs à la fois. Cette étude a porté sur 11 personnes qui avaient ces modifications, mais le résumé ne dit pas ce qui leur est arrivé.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article couvre tout l’éventail des maladies liées à TRPV4, dont la CMT2C et les formes apparentées (squelettiques et amyotrophies spinales), mais le résumé ne dit pas combien de patients avaient une maladie neuromusculaire.

    Niveau de preuve 1/5: L’article est noté 1 parce que seul le résumé était disponible et que celui-ci ne rapporte aucun résultat concret sur les patients.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 33774370 · DOI

72. #72Résumé seulementObservation familiale avec revue de la littérature

    TRPV4 related scapuloperoneal spinal muscular atrophy: Report of an Italian family and review of the literature

    Biasini F, Portaro S, Mazzeo A et al. · 2016 · Neuromuscular disorders: NMD

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans cette famille italienne, la même modification de TRPV4, R269H, a provoqué une faiblesse légère chez le père et une atteinte plus sévère dès la naissance chez son fils. L’affirmation du résumé, selon laquelle la sévérité augmente dans les générations suivantes, ne repose que sur ce seul père et son fils.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Observation familiale avec revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    La première famille italienne rapportée avec une amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA), porteuse du variant TRPV4 c.806G>A (p.R269H) : un père et son fils.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent le père et le fils, puis passent en revue la littérature sur la SPSMA liée à TRPV4. Cette analyse ne s’appuie que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être jugées.

    Ce qui a été trouvé

    • La sévérité différait entre le père et le fils : le père présentait une atteinte musculaire légère, tandis que le fils avait une dysplasie squelettique dès la naissance et une évolution progressive.

      “The pattern of expression was variable: the father showed a mild muscular involvement, while the son presented at birth skeletal dysplasia and a progressive course.”Résumé

    • Les auteurs estiment que cela conforte l’idée que la maladie peut être plus sévère dans les générations suivantes.

      “We reinforce the concept that the disease can be more severe in the following generations.”Résumé

    • Les auteurs suggèrent d’évoquer une SPSMA devant un syndrome scapulo-péronier de transmission dominante accompagné d’une faiblesse d’origine nerveuse, et estiment que des déformations squelettiques renforcent fortement cette suspicion.

      “The presence of skeletal deformities strongly supports this suspicion.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La SPSMA liée à TRPV4 est de sévérité variable et peut être plus sévère dans les générations suivantes. Elle doit être évoquée devant un syndrome scapulo-péronier de transmission dominante avec signes neurogènes, surtout en présence de déformations squelettiques ; les auteurs estiment qu’un diagnostic précoce peut être déterminant pour prévenir la forme congénitale, plus sévère.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLes méthodes ne peuvent pas être jugées à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : impossible de vérifier comment le père a été examiné, ni s’il a eu des explorations nerveuses. Un seul père et son fils ne peuvent pas établir que la maladie s’aggrave dans les générations suivantes. Le résumé n’explique pas comment un diagnostic précoce pourrait prévenir la forme congénitale.

      “An early diagnosis of SPSMA may be crucial in order to prevent the more severe congenital form.”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Le père est décrit comme ayant une atteinte musculaire légère ; le résumé ne dit pas comment il a été examiné, ni s’il a eu une étude de la conduction nerveuse, et ne mentionne pas d’autres apparentés.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans la première famille italienne atteinte de SPSMA, le variant TRPV4 R269H présente une expressivité variable : atteinte musculaire légère chez le père, dysplasie squelettique congénitale d’évolution progressive chez le fils. Les auteurs y voient un argument en faveur d’une sévérité croissante au fil des générations et recommandent d’évoquer une SPSMA devant un syndrome scapulo-péronier neurogène de transmission autosomique dominante, en particulier en présence de déformations squelettiques. Un seul duo parent-enfant ne permet pas d’établir un phénomène d’anticipation, et les méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

    Plus simple

    Les médecins décrivent un père et son fils italiens porteurs de la même modification de TRPV4, R269H, responsable d’une faiblesse autour des omoplates et dans la partie basse des jambes. Le père n’était que légèrement touché, alors que le fils avait des problèmes osseux dès la naissance et s’est aggravé avec le temps. Les auteurs pensent que la maladie peut être plus sévère dans les générations suivantes, mais cela repose sur un seul père et son fils.

    Très simple

    Un papa et son fils avaient le même changement dans TRPV4. Le papa était seulement un peu faible, mais le fils avait plus de problèmes dès sa naissance.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: Porte sur l’amyotrophie spinale scapulo-péronière, une autre maladie due à des modifications de TRPV4 ; ici, la modification est R269H, que l’on retrouve aussi dans la CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1 parce que seul le résumé était disponible ; il ne s’agit en outre que d’un père et de son fils.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 26948711 · DOI

73. #73Résumé seulementSérie de cas (quatre cas)

    Fetal akinesia in metatropic dysplasia: The combined phenotype of chondrodysplasia and neuropathy?

    Unger S, Lausch E, Stanzial F et al. · 2011 · American journal of medical genetics. Part A

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans quatre cas très sévères d’une maladie des os liée à TRPV4, les bébés ne bougeaient pas avant la naissance, ce qui, selon les auteurs, pourrait signifier que leurs nerfs étaient aussi touchés. Cela va dans le sens de l’idée que les maladies des os et des nerfs liées à TRPV4 peuvent se chevaucher.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas (quatre cas)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur quatre cas de dysplasie métatropique sévère, une maladie du squelette liée à TRPV4, révélés par une absence de mouvements avant ou à la naissance : trois repérés à l’échographie prénatale et un chez un nouveau-né. Chacun portait une mutation de TRPV4 apparue de novo (non héritée) : G78W (cas 1), T740I (cas 2 et 3) et K276E (cas 4).

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent les observations faites avant et à la naissance, les radiographies obtenues après une interruption de grossesse ou après la naissance, et le séquençage de TRPV4. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Trois cas ont été repérés à l’échographie prénatale parce que le fœtus ne bougeait pas au deuxième trimestre ; le quatrième présentait à la naissance de multiples rétractions articulaires et aucun mouvement des membres.

      “Three cases were detected on prenatal ultrasound because of absent movements in the second trimester.”Résumé

    • Les quatre cas présentaient les signes radiologiques typiques de la dysplasie métatropique et des mutations de TRPV4 apparues de novo.

      “Sequencing of the TRPV4 gene confirmed the presence of de novo heterozygous mutations predicting G78W (Case 1), T740I (Cases 2 and 3), and K276E (Case 4).”Résumé

    • Comme il est inhabituel, dans une dysplasie squelettique, que l’absence de mouvements soit le signe principal, les auteurs suggèrent que certaines mutations de TRPV4 provoquent à la fois une maladie du squelette et une neuropathie périphérique.

      “akinesia as leading sign is unusual and suggests that certain TRPV4 mutations produce both chondrodysplasia and a peripheral neuropathy resulting in a severe “overlap” phenotype.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    L’absence de mouvements fœtaux peut être le signe révélateur d’une dysplasie métatropique sévère. Les auteurs suggèrent que certaines mutations de TRPV4 provoquent à la fois une maladie du squelette et une maladie des nerfs, ce qui donne une forme sévère dite de chevauchement.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne mentionne aucun examen des nerfs ou des muscles : la neuropathie évoquée semble donc déduite de l’absence de mouvements plutôt que démontrée directement. Les auteurs emploient une formulation prudente (« suggests », suggère), adaptée à des données limitées.

      “suggesting that certain TRPV4 mutations can cause both a skeletal and a neuropathic phenotype.”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Quatre cas de dysplasie métatropique sévère, porteurs de mutations hétérozygotes de novo de TRPV4 (G78W, T740I, K276E), se sont révélés par une akinésie fœtale, détectée à l’échographie du deuxième trimestre ou sous la forme d’une arthrogrypose avec absence de mouvements des membres à la naissance. Les auteurs proposent que certaines mutations de TRPV4 provoquent à la fois une chondrodysplasie et une neuropathie périphérique, réalisant un phénotype de chevauchement sévère. Le résumé ne rapporte aucune confirmation neurophysiologique ou anatomopathologique de la neuropathie.

    Plus simple

    Des médecins décrivent quatre bébés atteints d’un trouble sévère de la croissance des os lié à TRPV4, qui ne bougeaient pas dans le ventre de leur mère ou à la naissance. Tous avaient une nouvelle modification du gène TRPV4, qui n’était pas héritée de leurs parents. Les auteurs pensent que ces modifications peuvent toucher les nerfs en plus des os, mais le résumé ne décrit aucun examen des nerfs.

    Très simple

    Chez quatre bébés qui avaient un changement dans le gène TRPV4, les os poussaient différemment, et les bébés ne bougeaient presque pas avant de naître. Les médecins pensent que leurs nerfs étaient peut-être touchés aussi, mais ils ne l’ont pas prouvé.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’étude porte sur une maladie du squelette liée à TRPV4 pour laquelle une composante nerveuse est suggérée : il s’agit d’une forme allélique de chevauchement (due au même gène), et non de la CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: Le niveau de preuve est noté 1, car seul le résumé était disponible ; c’est en outre une petite série, et l’atteinte nerveuse est déduite.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 21964829 · DOI

74. #74Résumé seulementÉtude familiale avec séquençage de l’exome entier

    Novel TRPV4 mutation in a large Chinese family with congenital distal spinal muscular atrophy, skeletal dysplasia and scaly skin

    Liu Y, Yan X, Chen Y et al. · 2020 · Journal of the neurological sciences

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans cette famille chinoise, une nouvelle modification de TRPV4 était associée à une faiblesse des jambes dès la naissance, à des problèmes osseux et à une peau squameuse. L’étude ajoute un signe de plus au large éventail des maladies liées à TRPV4, même si elle ne porte que sur une famille.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude familiale avec séquençage de l’exome entier

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une grande famille chinoise. Dix-neuf de ses membres ont été étudiés ; le cas index et quatre autres apparentés atteints portent une nouvelle modification de TRPV4, c.2355G > T (p.Trp785Cys).

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont réalisé des examens cliniques, électrophysiologiques et radiologiques, ont séquencé l’exome entier du cas index, et ont vérifié si la modification de TRPV4 se transmettait avec la maladie dans la famille. Cette analyse ne s’appuie que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Le cas index et quatre autres apparentés atteints présentaient une amyotrophie spinale distale congénitale, des problèmes du squelette, dont une mort du tissu osseux dans la tête du fémur (ostéonécrose de la tête fémorale), et une peau squameuse.

      “The proband and other four affected family members showed signs of congenital distal spinal muscular atrophy, skeletal abnormalities including osteonecrosis of the femoral head, and scaly skin.”Résumé

    • Le séquençage de l’exome a mis en évidence une nouvelle modification de TRPV4, Trp785Cys, chez le cas index.

      “resulting in a tryptophan to cysteine substitution at amino acid 785 (p.Trp785Cys) of TRPV4.”Résumé

    • La modification se transmettait avec la maladie dans la famille.

      “Furthermore, the mutation co-segregated with disease in this family.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La nouvelle modification Trp785Cys de TRPV4 est responsable, dans cette famille, d’une amyotrophie spinale distale congénitale avec des problèmes du squelette et une peau squameuse, ce qui élargit l’éventail connu des maladies liées à TRPV4.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible. Il ne précise pas quels apparentés ont eu des examens des nerfs, ni comment ont été évalués ceux qui sont dits non atteints, ce qui compte pour juger l’affirmation de coségrégation (le variant suit la maladie dans la famille). Aucun test de laboratoire du variant n’est mentionné, et une seule famille ne permet pas de montrer si la peau squameuse fait vraiment partie de la maladie liée à TRPV4.

      “Clinical, electrophysiological, and radiographic examinations were performed.”Résumé

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Ce point reste flou : le résumé indique que 19 membres de la famille ont été étudiés par des examens cliniques, électrophysiologiques et radiologiques, mais pas si chaque apparenté classé comme non atteint a eu un examen neurologique et des tests des nerfs. Citation : « Nineteen individuals from this family were investigated. » (dix-neuf membres de cette famille ont été étudiés).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une grande famille chinoise, un nouveau variant hétérozygote de TRPV4, c.2355G > T (p.Trp785Cys), identifié par séquençage de l’exome entier, coségrégeait avec une amyotrophie spinale distale congénitale, des anomalies squelettiques dont une ostéonécrose de la tête fémorale, et une peau squameuse chez cinq membres atteints. Les auteurs y voient un élargissement du spectre phénotypique de TRPV4. Le phénotypage des apparentés non atteints et les données fonctionnelles ne peuvent pas être évalués à partir du résumé.

    Plus simple

    Des médecins ont étudié une grande famille en Chine dans laquelle cinq personnes avaient une peau squameuse, des problèmes osseux à la hanche et ailleurs, et une faiblesse des jambes dès la naissance, due à des cellules nerveuses motrices abîmées. Ils ont trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez ces personnes. Cette modification semblait se transmettre avec la maladie dans la famille.

    Très simple

    Dans une grande famille, cinq personnes avaient les jambes faibles depuis la naissance, des problèmes d’os et une peau couverte de petites écailles, et elles avaient toutes le même nouveau changement dans leur gène TRPV4.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur l’amyotrophie spinale distale congénitale avec atteinte du squelette, une maladie allélique liée à TRPV4 (causée par le même gène).

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible : les données familiales et les preuves génétiques n’ont donc pas pu être vérifiées.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le résumé ne le précise pas.

    PubMed 33075594 · DOI

75. #75Résumé seulementRevue

    TRPV4-associated skeletal dysplasias

    Nishimura G, Lausch E, Savarirayan R et al. · 2012 · American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue décrit comment des modifications de TRPV4 peuvent causer des maladies de la croissance des os ou des maladies des nerfs, quelques personnes ayant les deux. Elle note que la plupart des modifications de TRPV4 testées rendent le canal plus actif au laboratoire, mais que la façon dont cela provoque la maladie n’était pas encore claire.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne porte sur aucun nouveau patient : c’est une revue des dysplasies squelettiques liées à TRPV4, qui couvre plus de 50 mutations de TRPV4 déjà rapportées et le chevauchement avec les maladies des nerfs liées à TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont passé en revue l’éventail des maladies de la croissance osseuse causées par des mutations de TRPV4, les formes atypiques plus rares, le chevauchement avec les maladies des nerfs, et ce que l’on savait des points chauds de mutation et de l’activité du canal. Cette analyse ne s’appuie que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 forment un spectre continu, de la dysplasie métatropique létale à des formes plus légères comme la brachyolmie autosomique dominante.

      “form a continuous phenotypic spectrum that includes, in decreasing severity, lethal, and nonlethal metatropic dysplasia (MD), spondylometaphyseal dysplasia Kozlowski type (SMDK), and autosomal dominant brachyolmia.”Résumé

    • Un petit nombre de patients présentent à la fois une dysplasie squelettique et une neuropathie périphérique dues à une mutation de TRPV4.

      “a small number of patients have been identified in whom a TRPV4 mutation results in a phenotype combining skeletal dysplasia with peripheral neuropathy.”Résumé

    • La plupart des mutations pathogènes testées jusqu’ici activent le canal lors des tests de laboratoire, mais on ne sait toujours pas bien comment cela conduit à une maladie des os ou des nerfs, ni pourquoi telle mutation cause telle maladie.

      “While most pathogenic mutations tested so far result in activation of the calcium channel in vitro, the mechanisms through which TRPV4 activation results in skeletal dysplasia and/or peripheral neuropathy remain unclear”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 forment un spectre, qui recoupe en partie les maladies des nerfs liées à TRPV4. La plupart des mutations testées activent le canal, mais les mécanismes et les liens entre génotype et phénotype restent flous. Une évaluation clinique et radiologique attentive aide à orienter les tests génétiques.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas savoir comment la littérature a été choisie, ni ce que la revue dit du chevauchement avec la neuropathie. En tant que revue, l’article ne présente aucune donnée nouvelle, et les preuves que la plupart des mutations activent le canal proviennent de tests de laboratoire.

      “result in activation of the calcium channel in vitro”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue décrit les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 comme un spectre continu allant de la dysplasie métatropique létale à la brachyolmie autosomique dominante, en passant par la dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, avec des phénotypes atypiques plus rares et un petit nombre de cas associant atteinte squelettique et neuropathie. Parmi plus de 50 mutations rapportées, elle relève des points chauds de mutation aux positions P799 et R594. La plupart des mutations testées montrent un gain de fonction in vitro, mais les mécanismes et les corrélations génotype-phénotype restent mal élucidés. La façon dont la revue traite le chevauchement avec la neuropathie ne peut pas être évaluée à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur les maladies de la croissance des os causées par des modifications du gène TRPV4, qui vont de formes très sévères à des formes légères. Un petit nombre de personnes ont à la fois une maladie des os et une atteinte des nerfs dues à la même modification de TRPV4. Dans les tests de laboratoire, la plupart de ces modifications rendent le canal plus actif, mais on ne comprenait pas encore comment cela entraîne des problèmes d’os ou de nerfs.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. Beaucoup de changements dans TRPV4 causent des problèmes de croissance des os, et quelques personnes ont aussi des problèmes de nerfs. Dans les tests de laboratoire, la plupart de ces changements laissaient la porte coincée trop grande ouverte, mais les scientifiques ne savaient pas encore comment cela rend malade.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur des maladies squelettiques alléliques liées à TRPV4 (causées par le même gène), avec une partie sur le chevauchement avec la neuropathie périphérique et sur l’activation du canal.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible et qu’une revue synthétise des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le résumé ne le précise pas.

    PubMed 22791502 · DOI

76. #76Résumé seulementCas clinique (rapport de cas)

    Spondyloepimetaphyseal dysplasia-Maroteaux type due to dominant TRPV4 mutation: expanding the phenotype with a case report

    Uzman CY, Çankaya T, Güleryüz H et al. · 2023 · Skeletal radiology

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Ce rapport décrit un garçon atteint d’une maladie de la croissance osseuse liée à TRPV4, qui avait aussi des articulations raides dès la naissance (rétractions articulaires). Il complète le tableau, déjà très varié, des maladies liées à TRPV4, mais ne dit rien directement sur la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (rapport de cas)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit un garçon atteint de dysplasie spondylo-épi-métaphysaire de type Maroteaux (SEMD-M), une maladie du squelette liée à TRPV4, et porteur d’une mutation dominante de TRPV4. Le résumé ne précise ni le variant ni l’âge de l’enfant.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent les signes cliniques et radiologiques d’un garçon atteint de SEMD-M et mettent en avant des particularités qui n’avaient pas encore été rapportées dans cette maladie. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Le garçon présentait les signes cliniques et radiologiques d’une SEMD-M, ainsi qu’une mutation dominante de TRPV4.

      “We present a boy who has the clinical and radiological signs of SEMD-M with a dominant TRPV4 mutation.”Résumé, présentation du cas

    • Il présentait aussi des particularités qui, selon les auteurs, n’avaient encore jamais été observées chez ces patients : une distance interpédiculaire plus étroite dans le bas du dos (l’espace entre les deux côtés osseux de chaque vertèbre lombaire), des rétractions articulaires dès la naissance et un kyste arachnoïdien (une poche remplie de liquide près du cerveau ou de la moelle épinière).

      “These include a shorter distance between his lumbar vertebrae, congenital contractures, and an arachnoid cyst.”Résumé, présentation du cas

    Ce que concluent les auteurs

    Les nouvelles particularités observées chez ce garçon élargissent le tableau connu de la SEMD-M due à TRPV4 et pourraient aider les médecins à reconnaître la maladie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc vérifier ni le variant, ni la façon dont il a été confirmé, ni si les nerfs et les muscles ont été examinés. À partir d’un seul patient, il n’est pas possible de dire si les nouvelles particularités, comme le kyste arachnoïdien, sont dues à TRPV4 ou sont apparues par hasard.

      “He also has some striking findings that have not been seen in these patients before”Résumé, présentation du cas

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un garçon atteint de dysplasie spondylo-épi-métaphysaire de type Maroteaux et porteur d’une mutation dominante de TRPV4 présentait une réduction de la distance interpédiculaire lombaire, des rétractions articulaires congénitales et un kyste arachnoïdien, que les auteurs décrivent comme des signes non rapportés jusque-là. Un cas unique ne permet pas de déterminer s’ils sont liés à TRPV4 ou fortuits, et le résumé ne décrit pas d’évaluation neurologique.

    Plus simple

    Des médecins décrivent un garçon atteint d’une maladie de la croissance des os due à une modification du gène TRPV4. Il avait aussi des particularités jamais rapportées dans cette maladie, notamment des articulations raides dès la naissance et une petite poche remplie de liquide près du cerveau ou de la colonne vertébrale. Avec un seul patient, on ne peut pas dire avec certitude si ces particularités sont dues à la modification de TRPV4.

    Très simple

    Un garçon qui a un changement dans le gène TRPV4 avait des os qui grandissaient différemment et des articulations raides depuis sa naissance. Des médecins ont écrit sur lui pour que d’autres puissent reconnaître cette maladie.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: L’article porte sur une maladie squelettique allélique liée à TRPV4 (due au même gène) ; le résumé mentionne des rétractions articulaires dès la naissance, mais aucune atteinte des nerfs.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible ; il s’agit en outre d’un cas unique.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ni le financement ni les liens d’intérêts ne sont indiqués dans le résumé.

    PubMed 35776137 · DOI

77. #77Résumé seulementÉtude cellulaire de laboratoire

    TRPV4 acts as a mitochondrial Ca2+-importer and regulates mitochondrial temperature and metabolism

    Kanta Acharya T, Kumar A, Kumar Majhi R et al. · 2022 · Mitochondrion

    Pertinence 3/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Dans des cellules cultivées au laboratoire, TRPV4 a été retrouvé dans les mitochondries, les productrices d’énergie de la cellule, et modifiait leur fonctionnement. Ce travail de laboratoire préliminaire ne montre pas ce qui se passe dans les nerfs des personnes atteintes de CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude cellulaire de laboratoire

    Qui ou quoi a été étudié

    Diverses lignées cellulaires et plusieurs mutations naturelles de TRPV4. Le résumé ne nomme ni les lignées cellulaires ni les mutations.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont étudié où se situe TRPV4 à l’intérieur des cellules et comment la modification de sa quantité ou de son fonctionnement agit sur les mitochondries, les éléments de la cellule qui produisent l’énergie. Cette analyse ne s’appuie que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être jugées.

    Ce qui a été trouvé

    • TRPV4 a été retrouvé dans une partie des mitochondries, dans plusieurs lignées cellulaires.

      “we demonstrate that TRPV4, localizes to a subpopulation of mitochondria in various cell lines.”Résumé

    • Une quantité ou un fonctionnement anormaux de TRPV4 ont provoqué plusieurs anomalies des mitochondries, et TRPV4 participait au contrôle du nombre de mitochondries, de leur taux de calcium et de leur température. Plusieurs mutations naturelles de TRPV4 modifiaient la forme et la répartition des mitochondries.

      “TRPV4 is also involved in the regulation of mitochondrial numbers, Ca2+-levels and mitochondrial temperature.”Résumé

    • Les auteurs suggèrent que les maladies liées à TRPV4 pourraient, peut-être, être classées parmi les maladies mitochondriales.

      “These findings may help in understanding the significance of mitochondria in TRPV4-mediated channelopathies possibly classifying them as mitochondrial diseases.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    TRPV4 agit sur les mitochondries et contribue à réguler leur calcium, leur nombre et leur température. Les auteurs suggèrent que cela pourrait aider à comprendre les maladies liées à TRPV4 et que celles-ci pourraient, peut-être, être classées parmi les maladies mitochondriales.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLes méthodes ne peuvent pas être jugées à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : impossible de vérifier quelles lignées cellulaires ont servi, si TRPV4 y était surproduit, quelles mutations ont été testées et comment les effets ont été mesurés. L’idée que les maladies liées à TRPV4 pourraient être des maladies mitochondriales va bien au-delà de résultats obtenus sur des lignées cellulaires. L’affirmation du résumé selon laquelle les anomalies mitochondriales sont marquées dans toutes ces maladies n’est pas non plus étayée dans le résumé.

      “In all these cases, mitochondrial abnormalities are prominent.”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans diverses lignées cellulaires, TRPV4 était localisé dans une sous-population de mitochondries, et une expression ou une fonction altérée de TRPV4 induisait des anomalies mitochondriales, TRPV4 étant impliqué dans la régulation du nombre de mitochondries, de leurs taux de Ca2+ et de leur température. Plusieurs mutations naturelles de TRPV4 modifiaient la morphologie et la répartition des mitochondries, ce qui conduit les auteurs à proposer que les canalopathies liées à TRPV4 pourraient être considérées comme des maladies mitochondriales. Les systèmes cellulaires et les mutations étudiés ne peuvent pas être évalués à partir du résumé.

    Plus simple

    Les mitochondries sont de minuscules éléments à l’intérieur des cellules, qui produisent l’énergie. Cette étude de laboratoire a trouvé le canal TRPV4 sur certaines mitochondries et a constaté que, lorsque TRPV4 était anormal, les mitochondries changeaient de nombre, de taux de calcium, de température et de forme. Les auteurs suggèrent que les maladies liées à TRPV4 pourraient être en partie des maladies des mitochondries, mais ces résultats proviennent uniquement de cellules cultivées en boîte de Petri.

    Très simple

    Les mitochondries sont comme de minuscules piles à l’intérieur de nos cellules. Des scientifiques ont trouvé la porte TRPV4 sur certaines de ces piles et, quand la porte était défectueuse, les piles n’avaient plus leur aspect ni leur fonctionnement normaux dans les cellules de laboratoire.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 3/5: De la biologie cellulaire générale sur TRPV4, qui peut éclairer la façon dont les modifications de TRPV4 abîment les cellules, mais le résumé ne dit pas si des mutations responsables de neuropathie ou des cellules nerveuses ont été étudiées.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1 parce que seul le résumé était disponible ; le travail a par ailleurs été réalisé sur des lignées cellulaires, non chez des personnes.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 36261119 · DOI

78. #78Texte intégralÉtude monocentrique de dépistage génétique dans une cohorte de CMT2

    The mutational spectrum in a cohort of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 among the Han Chinese in Taiwan

    Lin KP, Soong BW, Yang CC et al. · 2011 · PloS one

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 3 mineures

    Aucune des 36 personnes taïwanaises atteintes de CMT2 dans cette étude n’avait de modification de TRPV4 : la CMT2C n’a donc pas été trouvée dans ce groupe. Une famille de l’étude montre aussi que des apparentés qui ne signalent aucun symptôme peuvent tout de même présenter des signes légers quand un neurologue les examine.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude monocentrique de dépistage génétique dans une cohorte de CMT2

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 36 personnes d’origine chinoise han, non apparentées, atteintes de CMT2 (une par famille), sélectionnées parmi 251 familles atteintes de CMT suivies à la consultation de neurologie du Taipei Veterans General Hospital, à Taïwan. La transmission était autosomique dominante dans 20 cas, autosomique récessive dans 7 cas et apparemment sporadique dans 9 cas. Les gènes analysés comprenaient MFN2, RAB7, TRPV4, GARS, NEFL, HSPB1, MPZ, GDAP1, HSPB8, DNM2, AARS et YARS ; les nouveaux variants ont été recherchés chez 500 témoins de la population locale.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a séquencé les parties codantes des gènes connus de CMT2, dont TRPV4, chez chaque patient. Pour les nouveaux variants, elle a vérifié si la modification suivait la maladie dans la famille, si l’acide aminé concerné est conservé d’une espèce à l’autre et si des témoins en étaient porteurs. Elle a aussi testé une modification d’épissage au moyen d’un test cellulaire (minigène).

    Ce qui a été trouvé

    • Une cause génétique a été trouvée chez 14 patients sur 36 (38,9 %).

      “Ten disparate mutations were identified in 14 of the 36 unrelated patients (38.9% of our cohort)”Résultats

    • Aucune personne du groupe n’avait de modification de TRPV4.

      “No mutations were found in RAB7, TRPV4, GARS, MPZ, HSPB8, DNM2, or YARS genes.”Résultats

    • Les causes les plus fréquentes étaient des modifications de NEFL (6 sur 36, soit 16,7 %) et de MFN2 (5 sur 36, soit 13,9 %).

      “In the study cohort, the frequency of NEFL mutations (6/36; 16.7%) was unexpectedly high, and the frequency of MFN2 mutations (5/36; 13.9%) was consistent with other reports”Discussion

    • La plupart des patients (22 sur 36, soit 61,1 %) restaient sans diagnostic génétique après le dépistage.

      “Despite an extensive genetic survey, the genetic causes of CMT2 remain elusive in 22 of the CMT2 patients (61.1%).”Résultats

    • Dans une famille (porteuse d’une modification d’AARS), des apparentés qui disaient n’avoir aucun symptôme présentaient des signes légers lors de l’examen par un neurologue.

      “The proband's two younger sisters (II:3 and II:6) and niece (III:3) denied to have any neurological symptoms; however, neurological examinations uncovered mild atrophy, weakness in the intrinsic foot muscles (score 4+/5) and generalized hyporeflexia in all of them.”Résultats, caractéristiques cliniques du patient 1

    Ce que concluent les auteurs

    L’étude décrit les gènes de CMT2 en cause dans ce groupe taïwanais d’origine chinoise han et ajoute six nouveaux variants. Elle appuie l’idée que les gènes AARS et HSPB1 sont des causes de CMT axonale, et des modifications de NEFL ont été trouvées étonnamment souvent. Les auteurs suggèrent d’analyser en premier NEFL et MFN2 chez les personnes d’origine chinoise atteintes de CMT2. Environ 60 % des patients sont restés sans réponse génétique, ce qui suggère que d’autres gènes sont en jeu.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUn petit groupe, donc un résultat imprécis pour TRPV4

      L’absence de modification de TRPV4 chez 36 personnes montre que la CMT2C n’a pas été observée dans ce groupe, mais elle ne permet pas d’affirmer que la CMT2C est absente ou très rare dans l’ensemble de Taïwan.

      “Genomic DNA from 36 unrelated Taiwanese CMT2 patients of Han Chinese descent was screened for mutations in the coding regions”Résumé

    • MineureSélection : une seule consultation, atteinte sensitive exigée

      Tous les patients venaient d’une même consultation hospitalière, et chacun devait présenter une atteinte sensitive visible aux examens des nerfs, afin d’écarter les neuropathies héréditaires purement motrices. L’article ne se demande pas si ces choix pourraient modifier la fréquence à laquelle certains gènes, dont TRPV4, ont été trouvés.

      “Sensory involvement was demonstrated in all the probands of the 36 CMT2 families by nerve conduction studies (NCS) to exclude hereditary motor neuropathy”Méthodes, patients

    • MineureUne méthode de séquençage qui peut manquer certains types de modifications

      Le séquençage direct des régions codantes repère les petites modifications ponctuelles de la séquence, mais ne détecterait pas les grandes délétions ou duplications, ni les modifications situées en profondeur dans l’ADN non codant. L’article ne signale pas de recherche de ce type pour TRPV4 ni pour les autres gènes.

      “Mutational analyses of the MFN2, RAB7, TRPV4, GARS, NEFL, HSPB1, MPZ, GDAP1, HSPB8, DNM2, AARS and YARS genes were performed by PCR amplification using intronic primers and direct DNA sequencing.”Méthodes, analyse des mutations

    • ModéréeDe nouveaux variants étayés par de petites familles

      Les auteurs reconnaissent que la plupart des familles porteuses de nouveaux variants étaient trop petites pour prouver solidement que ces variants causent la maladie. Les données fonctionnelles sur le variant d’AARS ne sont citées que sous forme de communication personnelle, tirée d’un manuscrit non publié.

      “most of these pedigrees are small for segregation analysis to firmly support the pathogenic roles of these mutations.”Discussion

    • MineureUne erreur de calcul et une correction publiée

      La Discussion indique « 10/36; 38.9% », mais 38,9 % correspond aux 14 patients porteurs d’une mutation, et non aux 10 mutations différentes. Le texte signale aussi qu’une correction de cet article a été publiée ; son contenu n’est pas inclus ici, et les lecteurs ont donc intérêt à la consulter.

      “identified 10 different mutations in 14 patients (10/36; 38.9% of our cohort)”Discussion

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Il ne s’agit pas d’une étude familiale sur TRPV4. Pour les nouveaux variants, la ségrégation a été évaluée à partir d’arbres généalogiques comportant des membres atteints et non atteints, mais l’article ne dit généralement pas comment les apparentés non atteints ont été évalués. Dans la famille porteuse du variant d’AARS, des apparentés qui « denied to have any neurological symptoms » (disaient n’avoir aucun symptôme neurologique) ont été examinés et présentaient des signes légers, ce qui montre l’importance de l’examen. L’analyse d’haplotypes de NEFL incluait « 2 unaffected individuals » (2 personnes non atteintes), sans décrire comment elles avaient été évaluées.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez 36 cas index d’origine chinoise han, non apparentés, le séquençage direct (méthode des didésoxynucléotides) des gènes associés à la CMT2 a identifié des variants pathogènes chez 14 patients (38,9 %), principalement dans NEFL (16,7 %) et MFN2 (13,9 %), dont six nouveaux variants étayés par la conservation, l’absence chez les témoins et une ségrégation limitée. Aucun variant de TRPV4 n’a été détecté, et 61,1 % des cas restaient sans explication génétique. La cohorte est petite et monocentrique : l’absence de variants de TRPV4 ne donne donc qu’une estimation imprécise de la fréquence de la CMT2C dans cette population.

    Plus simple

    Chez 36 personnes de Taïwan sans lien de parenté, les chercheurs ont examiné les gènes que l’on savait à l’époque responsables de la forme axonale de la CMT (CMT2). Ils ont trouvé la cause chez 14 personnes, le plus souvent dans deux gènes appelés NEFL et MFN2. Personne n’avait de modification de TRPV4, le gène de la CMT2C, et la plupart des personnes restaient sans réponse génétique.

    Très simple

    Des médecins ont cherché des fautes d’orthographe dans une série de gènes chez 36 personnes atteintes d’une maladie des nerfs appelée CMT2. Ils ont trouvé des fautes dans certains gènes, mais aucune dans TRPV4, le gène de la porte à calcium lié à la CMT2C. Pour beaucoup de ces personnes, la cause reste un mystère.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: Il s’agit d’un dépistage général des gènes de CMT2 : TRPV4 a été analysé, et aucune modification de TRPV4 n’a été trouvée chez les 36 patients taïwanais.

    Niveau de preuve 3/5: Ce dépistage génétique est soigneux mais de petite taille ; il a été mené dans un seul centre avec des méthodes de séquençage plus anciennes, et les données familiales sur les nouveaux variants sont limitées.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée en partie par le National Science Council (NSC97-2314-B-075A-002-MY3) et par le Brain Research Center de la National Yang-Ming University (V100-E6-006), à Taïwan ; les financeurs n’ont joué aucun rôle dans l’étude. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 22206013 · DOI

79. #79Texte intégralSérie de cas rétrospective et multicentrique (étude sur dossiers) sur le diagnostic génétique

    Phenotype Presentation and Molecular Diagnostic Yield in Non-5q Spinal Muscular Atrophy

    Fernández-Eulate G, Theuriet J, Record CJ et al. · 2023 · Neurology. Genetics

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 5 mineures

    Dans cette série d’adultes atteints d’une amyotrophie spinale (atteinte des nerfs moteurs) qui n’est pas due au gène habituel, TRPV4 faisait partie des trois causes les plus fréquentes. Les patients porteurs d’un variant de TRPV4 avaient en général une faiblesse des muscles des omoplates et du bas des jambes, apparue à l’âge adulte, et souvent des problèmes de cordes vocales. Seuls 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4 ont été inclus, tous atteints de la forme motrice et non de la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas rétrospective et multicentrique (étude sur dossiers) sur le diagnostic génétique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 71 adultes issus de 65 familles, atteints d’amyotrophie spinale non-5q (faiblesse due à une atteinte des nerfs moteurs, touchant les muscles proximaux, sans la délétion habituelle du gène SMN1) : 61 venaient de 10 centres de référence français des maladies neuromusculaires et 10 de Londres. TRPV4 était en cause chez 4 patients issus de 3 familles.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont réexaminé les dossiers cliniques, les examens des nerfs et les résultats génétiques, en classant les patients selon la répartition de la faiblesse : uniquement proximale (P-SMA), proximale et distale (PD-SMA) ou scapulo-péronière (SP-SMA). Ils ont mesuré la fréquence à laquelle les panels de gènes et les autres tests trouvaient une cause, et ont utilisé des statistiques pour voir quelles caractéristiques cliniques prédisaient un diagnostic génétique. Ils ont aussi résumé les caractéristiques des formes liées aux gènes les plus fréquents, dont TRPV4.

    Ce qui a été trouvé

    • La plupart des patients n’avaient pas d’antécédents familiaux et ont été classés comme cas sporadiques.

      “Seventy-one patients from 65 different families were included, mostly sporadic cases (60.6%).”Résumé

    • Une cause génétique a été trouvée chez 32 patients (45,1 %). À eux seuls, les panels de gènes de neuropathie ont trouvé une cause chez 19 patients sur 59 (32,2 %).

      “Neuropathy gene panels were performed in 59 patients with a 32.2% diagnostic yield (19/59).”Résumé

    • La probabilité de trouver une cause était la plus élevée dans la forme scapulo-péronière, celle qui est la plus typique de TRPV4.

      “The genetic diagnostic yield was lowest in P-SMA (6/21, 28.6%) compared with PD-SMA (16/35, 45.7%) and SP-SMA (10/15, 66.7%).”Résumé

    • Un début plus précoce et des antécédents familiaux de la maladie ou une consanguinité étaient des facteurs prédictifs indépendants d’un diagnostic génétique.

      “An earlier disease onset and a family history of the disease or consanguinity were independent predictors of a positive genetic diagnosis.”Résumé

    • TRPV4 faisait partie des trois causes les plus fréquentes. Les 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4 avaient pour la plupart une forme scapulo-péronière, une faiblesse apparue à l’âge adulte (entre 18 et 53 ans), des réflexes abolis et souvent des problèmes orthopédiques dans l’enfance.

      “These patients showed predominantly a SP-SMA (3/4), although 1 patient presented with a PD-SMA without scapula alata.”Résultats, partie sur TRPV4

    • Trois des 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4 avaient une paralysie des cordes vocales avec une voix faible, et trois avaient une certaine faiblesse respiratoire ; aucun n’avait besoin d’une ventilation.

      “Three patients had some degree of respiratory insufficiency, none requiring ventilation. Three of these patients also had vocal cord paralysis with hypophonia.”Résultats, partie sur TRPV4

    Ce que concluent les auteurs

    L’amyotrophie spinale non-5q a de nombreuses causes génétiques, et les panels de gènes de neuropathie utilisés en routine trouvent la cause chez environ un tiers des patients. BICD2, DYNC1H1 et TRPV4 représentent près des deux tiers des patients diagnostiqués. Ajouter des gènes neuromusculaires et métaboliques, une IRM musculaire et une analyse clinique attentive peut améliorer le rendement diagnostique, mais plus de la moitié des patients restent sans diagnostic.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne étude rétrospective dans des centres spécialisés

      Les patients ont été repérés à partir des dossiers de centres de référence nationaux, qui voient en général des cas plus complexes ou inhabituels, et seuls des adultes ont été inclus. Le rendement diagnostique et les caractéristiques des patients peuvent être différents dans d’autres contextes.

      “we retrospectively reassessed the clinical records of adult patients (18 years or older)”Méthodes, critères d’inclusion et d’exclusion

    • ModéréeUn groupe TRPV4 très restreint

      Seuls 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4, issus de 3 familles, ont été inclus : la description de leurs caractéristiques (faiblesse débutant à l’âge adulte, paralysie des cordes vocales, problèmes respiratoires) reste donc anecdotique et ne permet pas d’obtenir des fréquences fiables.

      “TRPV4 (4 patients from 3 families).”Résultats, partie sur TRPV4

    • MineureDes personnes avec atteinte sensitive exclues par le protocole

      Pour être inclus, les patients devaient avoir des réponses des nerfs sensitifs presque normales. C’est justifié pour étudier l’amyotrophie spinale, mais cela signifie que les patients porteurs d’un variant de TRPV4 avec une atteinte sensitive évoquant la CMT2C ont été exclus : les résultats sur TRPV4 ne décrivent donc que la forme motrice.

      “less than 30% reduction of normal sensory nerve action potential (SNAP) amplitudes”Méthodes, critères d’inclusion et d’exclusion

    • MineureDes tests génétiques différents

      Selon les laboratoires, les panels comptaient de 15 à 148 gènes, et certains patients ont eu un séquençage de l’exome ou du génome. Le rendement global mélange donc des tests d’étendue différente, même si les auteurs n’ont pas trouvé de différence significative entre le panel principal de Lyon et les autres.

      “Eleven additional neuropathy gene panels were sequenced by the National Hospital for Neurology and Neurosurgery (NHNN) in London (n = 4, 15-32 genes)”Méthodes, panels de gènes de neuropathie

    • MineureUn statut « sporadique » fondé sur les seuls antécédents familiaux

      Les patients ont été classés comme sporadiques d’après les antécédents familiaux notés dans le dossier, sans examen ni test des apparentés. Plusieurs patients porteurs d’un variant dans un gène à transmission dominante n’avaient pas d’antécédents familiaux clairs, ce qui pourrait refléter une maladie légère ou méconnue chez des apparentés, des modifications nouvelles (de novo) ou des antécédents incomplets.

      “only 13/20 patients had a clear AD family history of the disease, the rest were therefore categorized as sporadic cases”Résultats, gènes les plus fréquents

    • MineureUn critère d’exclusion peu clair

      Les patients dont la maladie avait progressé à 6 mois ont été exclus, sans que la raison soit expliquée. Ce critère visait peut-être à écarter les maladies d’évolution plus rapide, mais on ne sait pas clairement comment il a influé sur le choix des patients inclus.

      “Patients with clinical or neurophysiologic disease progression at 6 months were excluded.”Méthodes, critères d’inclusion et d’exclusion

    • MineureDes corrections publiées et des tableaux clés absents de ce texte

      L’article a fait l’objet de deux corrections publiées, dont le contenu n’est pas inclus ici. Les tableaux 1 et 2, qui contiennent les données cliniques et les statistiques sur les facteurs prédictifs, ne figurent pas dans le texte disponible : ces chiffres n’ont donc pas pu être vérifiés.

      “This article has been corrected.”Notes de l’article ; tableaux 1 et 2

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    Il ne s’agit pas d’une étude familiale ni d’une étude de pénétrance. Le statut « sporadique » reposait sur les antécédents familiaux notés dans le dossier, et non sur l’examen ou le test des apparentés. Citation (Résultats) : « most patients had no family history of neuromuscular disease or consanguinity and were therefore classified as sporadic (60.6%) » (la plupart des patients n’avaient ni antécédents familiaux de maladie neuromusculaire ni consanguinité, et ont donc été classés comme cas sporadiques : 60,6 %).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une série rétrospective de 71 adultes atteints d’amyotrophie spinale non-5q, issus de centres de référence français et londoniens, un diagnostic moléculaire a été posé chez 32 d’entre eux (45,1 %), le plus souvent dans les gènes BICD2, DYNC1H1 et TRPV4 ; les panels de gènes de neuropathie ont permis à eux seuls un diagnostic dans 19/59 cas (32,2 %). Le rendement était maximal dans les présentations scapulo-péronières et avait pour facteurs prédictifs indépendants un début plus précoce et des antécédents familiaux ou une consanguinité. Les 4 patients TRPV4 présentaient le plus souvent une amyotrophie spinale scapulo-péronière, avec une faiblesse débutant à l’âge adulte, une aréflexie et fréquemment une paralysie des cordes vocales et une atteinte respiratoire ; ce sous-groupe est trop restreint pour permettre des conclusions solides.

    Plus simple

    Cette étude a repris les dossiers de 71 adultes dont la faiblesse venait d’une atteinte des nerfs qui font bouger les muscles. Aucun n’avait la modification génétique habituelle de l’amyotrophie spinale. Les médecins ont trouvé la cause génétique chez moins de la moitié d’entre eux. TRPV4 faisait partie des trois causes les plus fréquentes : un variant de ce gène a été trouvé chez 4 personnes de 3 familles. Chez ces 4 personnes, la faiblesse touchait surtout les muscles des omoplates et du bas des jambes et était apparue à l’âge adulte ; 3 d’entre elles avaient une faiblesse des cordes vocales.

    Très simple

    Des médecins ont étudié le cas de 71 adultes dont les muscles étaient faibles à cause d’un problème de nerfs, et ont cherché la cause dans leurs gènes. Ils l’ont trouvée chez un peu moins de la moitié d’entre eux. TRPV4, le gène qui donne la recette d’une porte à calcium dans les cellules, n’était en cause que chez 4 personnes : on ne peut donc pas apprendre grand-chose sur TRPV4 avec cette seule étude.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur les tests génétiques dans l’amyotrophie spinale non-5q, avec une courte partie sur 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4, atteints de la forme motrice (de type SPSMA) plutôt que de la forme CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: La série multicentrique est assez importante pour une maladie rare, mais elle est rétrospective, issue de centres spécialisés, avec des tests génétiques hétérogènes et seulement 4 patients porteurs d’un variant de TRPV4.

    Financement et conflits d’intérêts

    Les auteurs ne déclarent aucun financement spécifique et aucun lien d’intérêts pertinent.

    PubMed 37470033 · DOI

80. #80Texte intégralÉtude transversale par biopsie de peau, avec un groupe témoin de personnes en bonne santé

    Charcot-Marie-Tooth disease: New insights from skin biopsy

    Manganelli F, Nolano M, Pisciotta C et al. · 2015 · Neurology

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 2 modérées · 3 mineures

    Chez trois personnes atteintes de CMT2C, des biopsies de peau au bout des doigts ont montré une perte de récepteurs du toucher et de terminaisons nerveuses, apparemment plus importante que dans la CMT1A, mais trois personnes, c’est trop peu pour conclure avec certitude. La biopsie de peau pourrait un jour aider à suivre la perte des nerfs, mais cette étude ne l’a pas vérifié dans la durée.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude transversale par biopsie de peau, avec un groupe témoin de personnes en bonne santé

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 31 adultes atteints d’une CMT confirmée par la génétique (10 CMT1A, 9 CMTX1, 5 CMT1B à début tardif, 3 CMT2B, 3 CMT2C et 1 AR-CMT2K) et sur 45 témoins en bonne santé. Les patients ont été recrutés à l’université Federico II de Naples (23) et à l’université de Vérone (8). Tous avaient plus de 18 ans.

    Ce qui a été fait

    Chaque participant a eu une biopsie de peau au bout d’un doigt, prélevée au trépan de 2 mm ; les patients ont aussi eu un examen neurologique, une étude de la conduction nerveuse et une évaluation par le CMT Neuropathy Score (CMTNS). Au microscope, les chercheurs ont compté les récepteurs du toucher (corpuscules de Meissner) et les terminaisons nerveuses myélinisées, et mesuré les segments des fibres nerveuses gainés de myéline (internœuds) et les espaces qui les séparent (espaces nodaux). Ils ont comparé les types de CMT entre eux et avec les témoins.

    Ce qui a été trouvé

    • Tous les types de CMT, y compris la CMT2C, avaient moins de récepteurs du toucher (corpuscules de Meissner) et de terminaisons nerveuses myélinisées au bout des doigts que les témoins en bonne santé.

      “The 2-group comparison (Mann-Whitney U test) showed that a loss (p < 0.005) of MC and IME was present in the fingertip of all patients from each CMT genotype compared to healthy controls”Résultats, « Quantification of MCs and myelinated nerve fibers »

    • Dans leur ensemble, les CMT axonales tendaient à montrer une perte plus importante que la CMT1A, et c’était particulièrement net chez les 3 personnes atteintes de CMT2C.

      “The axonal group as whole tended to have a greater loss of MC and IME than CMT1A, and this was especially evident in the CMT2C group”Résultats, « Quantification of MCs and myelinated nerve fibers »

    • Dans l’ensemble, la sévérité était légère à modérée, sans différence significative entre les types de CMT, mais le groupe CMT2C montrait une tendance à une atteinte plus importante (CMTNS = 17,6, valeur telle que rapportée).

      “CMTNS did suggest a trend toward greater impairment in CMT2C (CMTNS = 17.6)”Résultats, « Patients »

    • Dans tous les types de CMT, y compris la CMT2C liée à TRPV4, les segments de nerf gainés de myéline étaient plus courts et les espaces entre eux plus longs que chez les témoins. C’est dans la CMT1A que les segments étaient les plus courts et les espaces les plus larges, et il n’y avait pas de différence entre les CMT dues à des gènes de la myéline et celles dues à des gènes de l’axone comme TRPV4.

      “each CMT genotype had shorter internode (p < 0.009) and longer nodal gap (p < 0.0001) compared to healthy controls”Résultats, « Morphometric analysis of myelinated nerve fibers »

    • Dans aucun type de CMT, la perte de récepteurs et de terminaisons nerveuses n’était significativement corrélée au CMT Neuropathy Score ni à l’amplitude de la réponse motrice.

      “The Spearman rank-order correlation test did not reveal significant correlations between MC or IME loss and CMTNS and compound muscle action potential (CMAP) amplitude (included in CMTNS) for any CMT genotype.”Résultats, « Quantification of MCs and myelinated nerve fibers »

    Ce que concluent les auteurs

    La biopsie de peau au bout du doigt permet de détecter une perte d’axones et des modifications aux nœuds des fibres nerveuses et entre ces nœuds, dans les CMT axonales comme dans les CMT démyélinisantes. Le raccourcissement des internœuds dans tous les types suggère que les mutations des gènes de la myéline comme celles des gènes de l’axone peuvent perturber la formation des segments nerveux au cours du développement. Le degré de raccourcissement et d’élargissement des espaces peut aider à expliquer les vitesses de conduction nerveuse. Comme les biopsies peuvent être répétées, elles pourraient servir à suivre l’évolution de la maladie, mais des études plus larges sont nécessaires.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeSeulement 3 personnes atteintes de CMT2C

      Toute affirmation sur la CMT2C repose sur trois personnes, dont les variants de TRPV4 ne sont pas précisés dans le texte. Avec si peu de personnes, les résultats pourraient facilement refléter des différences individuelles plutôt que la CMT2C en général.

      “CMT1A (n = 10), CMTX1 (n = 9), late-onset CMT1B (n = 5), CMT2B (n = 3), CMT2C (n = 3), and AR-CMT2K (n = 1)”Méthodes, « Patients »

    • ModéréeDes différences pour la CMT2C décrites, mais pas testées

      La perte plus importante dans la CMT2C est décrite comme une tendance, de même que le CMTNS plus élevé, sans test statistique montrant que ces différences sont fiables. Avec des groupes de 3 et de 1 personnes, de telles comparaisons ne peuvent pas être solides.

      “CMTNS did suggest a trend toward greater impairment in CMT2C (CMTNS = 17.6)”Résultats

    • MineureLe tableau des principaux résultats manque dans la copie analysée

      Les valeurs pour chaque type de CMT figurent dans le tableau 1, dont le contenu ne faisait pas partie du texte fourni : les chiffres de la CMT2C n’ont donc pas pu être vérifiés ici.

    • MineureUn seul moment et un seul site de biopsie

      Chaque personne a eu une seule biopsie au bout du doigt, à un seul moment. L’idée que la biopsie de peau pourrait suivre la maladie dans le temps reste une suggestion, que cette étude n’a pas testée, et les auteurs demandent des études plus larges.

      “further studies on larger CMT samples are needed to better define the sensitivity of MC density as a measure of axonal degeneration”Discussion

    • MineureÉvaluation en aveugle non précisée

      L’article ne dit pas si les personnes qui comptaient les récepteurs et mesuraient les fibres savaient quels échantillons venaient des patients ou des témoins, ce qui peut influencer les mesures.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez 31 patients atteints de CMT génétiquement définie, dont 3 avec une CMT2C, les biopsies cutanées digitales montraient pour chaque génotype une réduction de la densité des corpuscules de Meissner et des terminaisons myélinisées intrapapillaires par rapport à 45 témoins, avec une tendance à une perte plus marquée dans les formes axonales, en particulier la CMT2C. Dans tous les génotypes, y compris TRPV4, les fibres myélinisées dermiques présentaient des internœuds raccourcis et des espaces nodaux élargis, de façon plus marquée dans la CMT1A, ce qui suggère des anomalies communes du développement et des interactions axone-glie. Les observations propres à la CMT2C reposent sur 3 patients et sur des comparaisons descriptives.

    Plus simple

    Les chercheurs ont prélevé un minuscule morceau de peau au bout du doigt chez des personnes atteintes de différents types de CMT, dont trois avec une CMT2C, et chez des personnes en bonne santé. Toutes les personnes atteintes de CMT avaient moins de capteurs du toucher et de terminaisons nerveuses dans la peau que les personnes en bonne santé, et la perte tendait à être plus forte dans le groupe CMT2C. Dans tous les types de CMT, les tronçons des fibres nerveuses entourés d’une gaine isolante étaient plus courts, et les espaces entre eux plus larges. Avec seulement trois personnes atteintes de CMT2C, les résultats pour la CMT2C sont un indice plutôt qu’un résultat solide.

    Très simple

    Des médecins ont regardé au microscope de minuscules morceaux de peau prélevés au bout des doigts. Les personnes atteintes de CMT, dont trois avec une CMT2C, avaient moins de petits capteurs du toucher que les personnes en bonne santé. Trois personnes, c’est un tout petit groupe : ce n’est donc qu’un premier indice.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’étude porte sur plusieurs types de CMT ; la CMT2C n’y est représentée que par 3 patients, avec quelques observations propres à la CMT2C.

    Niveau de preuve 3/5: Il s’agit d’une étude contrôlée de qualité raisonnable, avec une méthode de biopsie standard. Mais elle est petite, ne porte que sur un seul moment, et ses sous-groupes sont très réduits pour les types de CMT les plus rares.

    Financement et conflits d’intérêts

    Aucun financement spécifique n’est déclaré. Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts en rapport avec le manuscrit.

    PubMed 26362287 · DOI

81. #81Texte intégralÉtude de dépistage génétique par séquençage de l’exome entier dans des familles

    Improved inherited peripheral neuropathy genetic diagnosis by whole-exome sequencing

    Drew AP, Zhu D, Kidambi A et al. · 2015 · Molecular genetics & genomic medicine

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 3 mineures

    Le séquençage de l’exome a trouvé une cause connue dans 8 % des familles encore sans diagnostic après les tests habituels. La seule modification de TRPV4 découverte a été jugée probablement bénigne, ce qui illustre bien qu’un variant rare de TRPV4 figurant sur un compte rendu d’analyse génétique n’est pas automatiquement la cause de la neuropathie d’une personne.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de dépistage génétique par séquençage de l’exome entier dans des familles

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 110 cas index non apparentés atteints de neuropathie périphérique héréditaire, issus de familles suivies dans une consultation de neurogénétique de Sydney (dont 43 atteints de CMT2, 27 de CMT liée à l’X, 15 de neuropathie motrice avec signes pyramidaux et 14 de neuropathie motrice héréditaire), tous restés sans diagnostic après l’analyse des gènes les plus courants. Elle utilise aussi 1 000 chromosomes témoins provenant de personnes indemnes de maladie neurologique. Un seul variant de TRPV4 (p.E183D) a été trouvé, chez un patient.

    Ce qui a été fait

    Les chercheurs ont séquencé les parties de tous les gènes qui codent les protéines (l’exome) et ont examiné 75 gènes connus de neuropathie. Les variants ont été confirmés par séquençage Sanger, recherchés chez les apparentés quand c’était possible, vérifiés chez les témoins et évalués à l’aide de logiciels de conservation et de prédiction.

    Ce qui a été trouvé

    • Une mutation pathogène déjà décrite a été trouvée dans 9 des 110 familles (8 %), dans les gènes MFN2, GJB1, BSCL2 et SETX.

      “Nine variants (8%), identified in the genes MFN2 , GJB1 , BSCL2, and SETX , are previously reported mutations and considered to be pathogenic in these families.”Résumé ; Résultats, tableau 2

    • Douze nouveaux variants (11 %), dans cinq gènes dont TRPV4, étaient des causes possibles, mais leur rôle n’a pas pu être prouvé.

      “Twelve novel variants (11%) in the genes NEFL , TRPV4 , KIF1B , BICD2 , and SETX are implicated in the disease but require further evidence of pathogenicity.”Résumé ; Résultats, tableau 3

    • La seule découverte concernant TRPV4, p.E183D, a été faite chez un patient atteint d’une neuropathie axonale motrice et sensitive et d’une dégénérescence rétinienne. Ses apparentés n’ont pas pu être testés, les logiciels de prédiction l’ont jugé probablement inoffensif, et les auteurs ont conclu qu’il s’agissait probablement d’un variant rare et bénin.

      “Collectively, these data suggest that p.E183D is a rare polymorphism.”Résultats, partie sur la mutation de TRPV4

    • Six des diagnostics concernaient des gènes analysés en routine (MFN2 et GJB1). Ils étaient passés inaperçus parce que le mode de transmission n’était pas évident, que la famille n’avait pas été retestée ou qu’un test plus ancien était moins sensible.

      “Six of the mutations identified in this study were in genes that are routinely screened as part of normal diagnostic procedures”Discussion

    • Un variant de SETX, décrit ailleurs comme une cause possible de la maladie, ne se transmettait pas avec la maladie dans une famille atteinte de CMT2 : les auteurs l’ont reclassé comme bénin.

      “we identified one SETX sequence variant (c.7640T>C), previously reported as a putative mutation, which we have confirmed as a nonpathogenic rare polymorphism”Résumé ; Résultats

    Ce que concluent les auteurs

    Le séquençage de l’exome a permis de trouver une cause génétique connue dans 8 % des familles restées sans diagnostic après les analyses habituelles, et des causes possibles dans 11 % d’autres familles. Il s’est montré particulièrement utile quand le mode de transmission n’était pas clair. Il reste important d’analyser d’abord les gènes les plus courants lorsque le tableau clinique est sans ambiguïté. Pour de nombreux nouveaux variants, dont celui de TRPV4, le rôle dans la maladie n’a pas pu être prouvé.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MineureDes erreurs de décompte

      Le tableau 1 recense 3 variants déjà décrits et 7 nouveaux variants pour la CMT2, mais indique un total de 9 (8,2 %) pour la CMT2, et donne 18,2 % pour l’ensemble des 21 variants. Le texte indique que 62 variants, moins 20 faux positifs, en laissaient 41. Les effectifs par phénotype donnés dans les Méthodes n’atteignent pas 110, et la famille B est classée CMT2 dans le tableau 2 mais CMT démyélinisante dans le texte. Ces erreurs ne changent pas le message principal, mais réduisent la confiance dans les chiffres exacts.

      “WES initially identified 62 sequence variants in 20 known IPN genes. Twenty variants were excluded as false positives by Sanger sequencing. Of the remaining 41 sequence variants”Résultats ; tableau 1 ; tableau 2 ; Méthodes, participants à l’étude

    • ModéréeUne Discussion qui surestime la ségrégation et la vérification chez les témoins

      La Discussion affirme que les 12 nouveaux variants suivaient tous la maladie dans les familles (ségrégation) et étaient absents chez les témoins. Or, pour plusieurs familles, dont celle porteuse du variant de TRPV4, aucun apparenté n’a pu être testé, et les Méthodes précisent que seuls les variants qui suivaient la maladie ont été recherchés chez les témoins. On ne sait donc pas si le variant de TRPV4 a été recherché chez les témoins.

      “A further 12 novel sequence variants (Table 3 ) were identified that segregated in families and were absent from 1000 neurologically normal control chromosomes.”Discussion ; à comparer avec Méthodes, analyse génétique, et Résultats, partie sur la mutation de TRPV4

    • ModéréeLe rôle des nouveaux variants n’est pas prouvé

      Aucun test de laboratoire sur la fonction des protéines n’a été réalisé et les familles étaient trop petites pour une analyse de liaison : le rôle des 12 nouveaux variants reste donc incertain. Les auteurs le reconnaissent.

      “We therefore cannot conclusively assign pathogenicity to the novel sequence variants.”Résultats, partie sur l’identification des variants dans les gènes connus de neuropathie périphérique héréditaire

    • MineureUn variant de TRPV4 jugé sur très peu d’éléments

      La conclusion sur TRPV4 repose sur les antécédents familiaux rapportés par le patient et sur des logiciels de prédiction, sans qu’aucun apparenté ait été testé. Les auteurs indiquent eux-mêmes qu’il faudrait davantage d’informations.

      “Family history, based on the patient's description, suggests an autosomal dominant inheritance, however segregation analysis was not possible”Résultats, partie sur la mutation de TRPV4

    • ModéréeLa règle des variants bénins suppose une pénétrance élevée, et le statut des apparentés est évalué de façon inégale

      L’une des règles pour qualifier un variant de bénin était sa présence chez au moins deux apparentés à risque non atteints, en supposant une pénétrance élevée. Le statut de certains apparentés repose sur les déclarations du patient plutôt que sur un examen, et aucune étude de la conduction nerveuse chez les apparentés « non atteints » n’est décrite. Lorsque certains porteurs n’ont que peu ou pas de symptômes, cette règle pourrait écarter à tort un véritable variant pathogène.

      “assuming high penetrance for CMT, two or more unaffected at-risk individuals carry the variant”Résultats, partie sur les polymorphismes rares

    • MineureDes lacunes de couverture du séquençage non comblées

      Le séquençage de l’exome ne lit pas bien toutes les parties de chaque gène. Les zones mal couvertes n’ont pas été reséquencées et les délétions ou duplications de grande taille n’ont pas été recherchées : certaines causes ont donc pu passer inaperçues.

      “As we did not resequence gaps using an alternative method, it is possible that a small number of additional mutations may be identified within these regions.”Discussion

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    La méthode variait d’une famille à l’autre et elle est souvent peu détaillée. Certains apparentés ont été examinés, par exemple une mère porteuse d’un variant de KIF1B : « The mother of the two affected sisters was clinically examined and found to be asymptomatic suggesting reduced penetrance of the disease. » (La mère des deux sœurs atteintes a été examinée cliniquement et s’est révélée asymptomatique, ce qui suggère une pénétrance réduite de la maladie.) D’autres antécédents familiaux reposaient sur les seules déclarations du patient. Dans la famille porteuse du variant de TRPV4, aucun apparenté n’a été testé : « Family history, based on the patient’s description, suggests an autosomal dominant inheritance, however segregation analysis was not possible » (d’après la description du patient, les antécédents familiaux suggèrent une transmission autosomique dominante, mais l’analyse de ségrégation n’a pas été possible). Aucune étude de la conduction nerveuse chez les apparentés non atteints n’est décrite.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Le séquençage de l’exome entier chez 110 cas index atteints de neuropathie périphérique héréditaire sans diagnostic génétique a identifié des mutations pathogènes déjà décrites dans 9 familles (8 %, dans MFN2, GJB1, BSCL2 et SETX) et 12 nouveaux variants candidats (11 %) dont la pathogénicité reste non démontrée. Le seul variant de TRPV4, p.E183D, retrouvé chez un patient présentant une neuropathie axonale sensitivo-motrice et une dégénérescence rétinienne, n’a pas pu faire l’objet d’une analyse de ségrégation, était prédit toléré par SIFT et Polyphen-2 et a été considéré comme un probable polymorphisme rare. Plusieurs incohérences internes dans les décomptes réduisent la confiance dans les chiffres exacts.

    Plus simple

    Les chercheurs ont lu tous les gènes de 110 personnes atteintes d’une maladie héréditaire des nerfs dont la cause n’avait pas été trouvée par les tests habituels. Ils ont trouvé une cause connue dans 9 familles et de nouvelles causes possibles dans 12 autres, mais ces 12 causes n’ont pas pu être prouvées. Une personne avait une modification rare de TRPV4, mais les vérifications par ordinateur suggéraient qu’elle était probablement sans danger, et aucun membre de sa famille n’a pu être testé.

    Très simple

    Des scientifiques ont lu tout le livre d’instructions de 110 personnes qui ont des problèmes de nerfs, pour y chercher des fautes de frappe. Ils ont trouvé la cause pour certaines familles. Une personne avait un petit changement sur la page TRPV4, qui ressemblait à une faute de frappe sans gravité, mais ils ne pouvaient pas en être complètement sûrs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: C’est une étude générale sur les gènes des neuropathies, dont le seul contenu sur TRPV4 est un variant jugé probablement bénin.

    Niveau de preuve 3/5: La cohorte familiale est de taille moyenne, avec confirmation des variants et témoins, mais les nouveaux variants ne sont pas prouvés, les familles sont petites et plusieurs décomptes de l’article ne tombent pas juste.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : une subvention de projet du National Health and Medical Research Council, une subvention du Ministry of Higher Education (MOHE) et une bourse Australia Endeavour Research Fellowship de 2012. Conflits d’intérêts : aucun déclaré.

    PubMed 25802885 · DOI

82. #82Texte intégralÉtude multicentrique de conception et de validation d’une échelle d’évaluation

    Development and validation of the Charcot-Marie-Tooth Disease Infant Scale

    Mandarakas MR, Menezes MP, Rose KJ et al. · 2018 · Brain: a journal of neurology

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 4 modérées · 2 mineures

    Cette étude fournit aux chercheurs un outil testé pour mesurer la CMT chez les enfants de moins de cinq ans, ce qui pourrait compter pour de futures études incluant de jeunes enfants atteints de CMT2C. Elle ne dit presque rien de la CMT2C elle-même.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude multicentrique de conception et de validation d’une échelle d’évaluation

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 128 enfants âgés de 0 à 4 ans, évalués dans sept centres en Australie, aux États-Unis, en Italie et en Thaïlande : 26 avec une neuropathie héréditaire confirmée (17 CMT1A, une CMT1B, une CMT1D, une CMT2C, une CMT2S, deux CMT4C, une CMTX3, un déficit en transporteur de la riboflavine de type 2 et une mutation non identifiée), 7 enfants « at risk » (à risque) et 95 témoins en bonne santé. Le seul enfant atteint de CMT2C avait 16 mois. Les étapes préalables ont fait appel à 12 experts relecteurs et à une phase pilote chez 22 enfants.

    Ce qui a été fait

    À partir d’une revue de la littérature et de l’avis d’experts, l’équipe a établi une liste de 31 items possibles, les a testés lors d’une phase pilote, puis les a utilisés auprès de 128 jeunes enfants. Grâce à des méthodes statistiques (analyse des items, analyse factorielle et analyse de Rasch), elle a réduit la liste à 15 items. Elle a ensuite vérifié si des examinateurs différents obtenaient les mêmes scores, si l’échelle distinguait les enfants atteints de CMT des enfants en bonne santé, et comment elle se comparait à une échelle existante destinée aux enfants plus âgés (CMTPedS).

    Ce qui a été trouvé

    • La version finale de la CMT Infant Scale (CMTInfS) comporte 15 items sous forme de jeux et prend environ 20 minutes.

      “The final version of the CMTInfS requires 20 min to administer and is a reliable and sensitive functional outcome measure for early onset CMT and related neuropathies.”Résumé

    • Les scores étaient très concordants, aussi bien quand un même examinateur cotait à nouveau un enfant à partir d’une vidéo que quand des examinateurs différents cotaient les mêmes vidéos.

      “The CMTInfS demonstrated high intra-rater reliability [intraclass correlation coefficient (ICC)3,1 0.999, 95% confidence interval 0.996-1.000) and inter-rater reliability (ICC2,1 0.997, 95% confidence interval 0.992-0.999).”Résumé

    • Les enfants atteints de CMT obtenaient de moins bons scores que les enfants en bonne santé, et les enfants atteints des sous-types les plus sévères obtenaient les plus mauvais scores.

      “Patients with the most severe neuropathy subtypes (CMT1D, CMT2S and RTD2) had the highest CMTInfS z-scores”Résultats, « Discriminant ability »

    • Chez 10 enfants de 3 à 4 ans, les scores concordaient assez bien avec ceux de l’échelle pédiatrique existante (CMTPedS).

      “There was good agreement between scores (Pearson’s r = 0.76, P = 0.01)”Résultats, « Convergent validity »

    • L’évolution sur un an n’a été vérifiée que chez quatre enfants atteints de CMT1A : l’état de deux d’entre eux s’est aggravé, et celui des deux autres est resté relativement stable.

      “Two patients worsened (percentage change 276-343%) and two remained relatively stable”Résultats, « Longitudinal responsiveness »

    • Parmi les 26 enfants ayant une neuropathie confirmée, un seul était atteint de CMT2C.

      “26 confirmed cases of inherited neuropathy (17 CMT1A, one CMT1B, one CMT1D, one CMT2C, one CMT2S, two CMT4C, one CMTX3, one Riboflavin Transporter Deficiency Type 2, and one unidentified mutation)”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La CMTInfS est un outil fiable de 15 items qui mesure le retentissement de la CMT sur les capacités fonctionnelles des enfants de moins de cinq ans ; elle convient au suivi clinique, aux études d’histoire naturelle et aux futurs essais cliniques. Les auteurs précisent qu’il faut encore des effectifs plus importants, davantage de sous-types rares et un suivi plus long.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréePresque aucune donnée sur la CMT2C

      Un seul enfant atteint de CMT2C a été inclus, et ses scores ne sont pas présentés séparément dans le texte. On n’a pas vérifié si l’échelle fonctionne bien chez les enfants atteints de CMT2C en particulier.

      “17 CMT1A, one CMT1B, one CMT1D, one CMT2C, one CMT2S, two CMT4C”Résumé

    • ModéréeUn petit groupe d’enfants atteints, surtout d’un seul sous-type

      Sur les 26 enfants dont la CMT était confirmée, 17 avaient une CMT1A. La plupart des autres sous-types n’étaient représentés que par un enfant chacun : le comportement de l’échelle dans les formes plus rares reste donc incertain. Les auteurs le reconnaissent.

      “a larger sample size of patients, especially with rarer genetic subtypes is required.”Discussion, limites

    • ModéréeUne fiabilité testée surtout chez des enfants en bonne santé

      Le contrôle de la fiabilité avec un même examinateur a porté sur 21 enfants, dont 19 témoins en bonne santé, et le score total n’a pu être calculé que pour 12 d’entre eux. Le contrôle entre examinateurs différents a utilisé 10 vidéos, dont quatre d’enfants atteints de CMT. Une fiabilité très élevée chez des enfants pour la plupart en bonne santé ne se retrouve peut-être pas entièrement chez les enfants atteints de CMT.

      “The intra-rater reliability analyses involved 21 infants and young children (two CMT1A, 19 controls)”Résultats, « Reliability »

    • ModéréeUne sensibilité au changement montrée chez seulement quatre enfants

      Pour servir dans des essais, une échelle doit détecter les changements au fil du temps. Cela a été testé chez quatre enfants atteints de CMT1A, sur environ un an. Les auteurs indiquent qu’il faut davantage de suivi : le mot « sensitive » (sensible) employé dans la conclusion doit donc être lu avec cette réserve.

      “longer-term follow-up for more patients is necessary to make any definitive statements about progression.”Discussion, limites

    • MineureDes chiffres incohérents dans l’article

      Le résumé donne P = 0,006 pour la différence entre le groupe CMT et les témoins, alors que les résultats donnent P = 0,001 pour cette comparaison et P = 0,006 pour la comparaison entre CMT1A et témoins. Les effectifs du groupe témoin par pays (71, 27 et 1) dépassent 95 au total, le tableau 2 comporte une tranche d’âge notée 21–36 qui chevauche les autres, et certaines tailles et valeurs d’indice de masse corporelle (IMC) des témoins, dans le tableau 1, paraissent invraisemblables pour des enfants de moins de cinq ans (jusqu’à 180 cm ; IMC descendant jusqu’à 5). Un erratum est signalé pour cet article, mais son contenu ne figure pas dans le document.

      “independent samples t-test, P = 0.001”Résumé, comparé aux Résultats (« Participants », « Discriminant ability ») et aux tableaux 1 et 2

    • MineurePas d’information sur l’évaluation en aveugle des examens en direct

      L’article ne précise pas si les personnes qui cotaient les enfants en direct savaient lesquels étaient atteints de CMT. Le savoir pourrait influencer la cotation lors de la comparaison entre enfants atteints de CMT et enfants en bonne santé.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Les auteurs ont élaboré la CMT Infant Scale (CMTInfS), un outil d’évaluation fonctionnelle de 15 items construit selon le modèle de Rasch et destiné aux enfants de 0 à 4 ans, à partir d’un ensemble de 31 items testés chez 128 enfants (26 avec une neuropathie héréditaire confirmée, 7 à risque, 95 témoins). Les scores sont exprimés en scores z par rapport à des valeurs normatives appariées sur l’âge et le sexe. L’échelle a montré une bonne adéquation au modèle de Rasch, une fiabilité intra- et inter-évaluateurs élevée, une capacité à distinguer les enfants atteints des témoins et une corrélation avec la CMTPedS (r = 0,76). La sensibilité au changement n’a été examinée que chez quatre enfants atteints de CMT1A, et un seul enfant atteint de CMT2C a été inclus.

    Plus simple

    Avant de pouvoir inclure de très jeunes enfants dans des essais, les chercheurs ont besoin d’un moyen fiable de mesurer à quel point la CMT les touche. Cette équipe a mis au point un test sous forme de jeux, qui dure environ 20 minutes et comporte 15 tâches, comme s’asseoir, se retourner ou déchirer du papier. Des examinateurs différents donnaient des scores très proches, et les enfants atteints de CMT obtenaient de moins bons scores que les enfants en bonne santé. Un seul enfant atteint de CMT2C a participé, et l’évolution dans le temps n’a été vérifiée que chez quatre enfants atteints d’une autre forme de CMT.

    Très simple

    Des scientifiques ont créé une série de petites activités en forme de jeux, comme s’asseoir ou déchirer du papier, pour mesurer comment la CMT touche les bébés et les tout-petits. Ces jeux sont un peu comme une règle qui mesure ce que l’enfant arrive à faire en bougeant. Ils ont bien marché lors des tests, mais un seul enfant atteint de CMT2C y a participé.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: C’est un outil général de mesure de la CMT chez le jeune enfant, qui pourrait servir dans de futures études sur la CMT2C ; mais un seul enfant atteint de CMT2C y a participé, et aucun résultat propre à la CMT2C n’est présenté.

    Niveau de preuve 3/5: La méthodologie multicentrique est soignée, mais le groupe d’enfants atteints est petit, avec surtout des CMT1A, la fiabilité a été testée principalement chez des enfants en bonne santé, et l’évolution dans le temps n’a été vérifiée que chez quatre enfants.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : Inherited Neuropathies Consortium, qui fait partie du NIH Rare Diseases Clinical Research Network (subvention NIH U54NS065712, par l’intermédiaire du NINDS et de l’Office of Rare Diseases) ; le consortium reçoit aussi le soutien de la Muscular Dystrophy Association et de la Charcot Marie Tooth Association. L’étude a également bénéficié d’une subvention de l’université de Sydney (University of Sydney South East Asia Centre Cluster Research Grant, 2015). Conflits d’intérêts : plusieurs auteurs déclarent un soutien d’associations de patients CMT ; M.E.S. déclare un soutien d’Inflectis Pharmaceuticals et des activités de conseil pour Alnylam, Flex Pharma et Accelerant Pharmaceuticals ; K.J.R. a des contrats de conseil avec Biogen Idec, IONIS Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche et ATOM International ; K.E. perçoit des honoraires de conseil d’Acceleron Pharmaceuticals.

    PubMed 30476010 · DOI

83. #83Texte intégralSérie de cas rétrospective monocentrique (communication brève)

    Expanding the Genotype and Phenotype Diversity in a Chinese Cohort With TRPV4-Related Dysplasia

    Dong L, Ho KC, Tan Z et al. · 2026 · Clinical genetics

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 3/5Limites : 3 modérées · 2 mineures

    Cette étude porte sur les maladies osseuses liées à TRPV4 plutôt que sur la CMT2C, mais elle rapporte la modification R232C, également observée dans des neuropathies, chez un patient atteint d’une maladie osseuse et sans neuropathie notée. Aucun examen des nerfs n’est rapporté : l’étude ne montre donc pas si les nerfs de ce patient étaient réellement épargnés.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas rétrospective monocentrique (communication brève)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur 10 patients chinois (7 de sexe masculin, 3 de sexe féminin) chez qui une dysplasie squelettique liée à TRPV4 a été diagnostiquée dans un même hôpital de Shenzhen entre 2020 et 2025 : 6 avec une dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski (SMDK) et 4 avec une dysplasie métatropique (MD). Trois variants différents de TRPV4 ont été trouvés dans le groupe MD, dont un nouveau variant de signification incertaine (p.L543R), et quatre dans le groupe SMDK, dont p.R232C chez un patient.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont repris les dossiers médicaux, les radiographies et les résultats du séquençage de l’exome entier. Ils ont décrit les anomalies de la colonne vertébrale, des os des jambes et du bassin, les variants de TRPV4 trouvés et les complications neurologiques. Ils ont aussi discuté du traitement à la lumière du cas de deux patients opérés de la colonne.

    Ce qui a été trouvé

    • Une courbure de la colonne vertébrale (scoliose) a été retrouvée chez presque tous les patients, avec des formes allant de légères à sévères.

      “Scoliosis was highly prevalent, identified in 9/10 patients (90%), with considerable variability in severity.”Résultats, caractéristiques rachidiennes

    • Deux patients atteints de dysplasie métatropique avaient des troubles neurologiques dus à une compression de la moelle épinière ; aucun patient atteint de SMDK n’en avait.

      “Notably, two MD patients presented with spinal cord compression with neurological deficits, whereas none of the SMDK patients exhibited neurological complications.”Résultats, caractéristiques rachidiennes

    • Le variant R232C, déjà rapporté dans la neuropathie héréditaire sensitivo-motrice et dans l’amyotrophie spinale distale congénitale, a été retrouvé chez un patient atteint d’une maladie osseuse, la SMDK ; dans le tableau, aucune neuropathie n’est indiquée pour ce patient.

      “One SMDK patient involved the c.694C>T (R232C) variant previously reported as associated with hereditary motor and sensory neuropathy and congenital distal spinal muscular atrophy”Discussion ; tableau 1 (cas 6)

    • Un nouveau variant de TRPV4, L543R, a été retrouvé chez un patient atteint de dysplasie métatropique et classé comme variant de signification incertaine.

      “According to the ACMG guidelines, this variant was classified as VUS (variant of uncertain significance)”Résultats, présentation des génotypes ; tableau 1

    • Sur deux patients qui ont eu une arthrodèse cervicale (fusion de vertèbres du cou), celui qui a été opéré peu après l’apparition de la faiblesse a récupéré en partie, alors que celui qui a été opéré après une paralysie presque complète n’a pas récupéré.

      “one patient who underwent cervical spinal fusion shortly after the onset of weakness showed partial neurological recovery”Discussion, instabilité rachidienne et complications neurologiques

    Ce que concluent les auteurs

    Dans ce groupe chinois, les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 se traduisaient par des atteintes variées de la colonne, des jambes et du bassin, et le variant en cause ne permettait pas de prédire de façon fiable le type de dysplasie. L’instabilité de la colonne et la compression de la moelle constituaient le principal risque neurologique, surtout dans la dysplasie métatropique : les auteurs plaident donc pour une surveillance régulière de la colonne et une prise en charge pluridisciplinaire.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeAucun test formel de la neuropathie

      Aucune étude de la conduction nerveuse ni aucun EMG ne sont rapportés. Dans le tableau, la colonne « Neuropathy » (neuropathie) marque comme positifs les deux patients MD qui avaient une compression de la moelle, alors que le texte attribue leurs troubles à la colonne. Le patient porteur de R232C est indiqué comme n’ayant pas de neuropathie, apparemment sur des critères cliniques. Les auteurs jugent essentiel de distinguer la neuropathie liée à TRPV4 des troubles dus à une compression de la colonne, mais ne disent pas comment ils s’y sont pris.

      “it is essential to differentiate TRPV4 -related peripheral neuropathy from neurological abnormalities secondary to vertebral compression”Discussion ; tableau 1

    • ModéréePetit groupe rétrospectif d’un seul centre

      Dix patients d’un même service d’orthopédie ont été étudiés en reprenant leurs dossiers. Les auteurs reconnaissent un possible biais de recrutement : les fréquences des signes et des variants pourraient donc ne pas s’appliquer à d’autres groupes.

      “given the small, single-center cohort ( n = 10) and potential ascertainment bias”Discussion, corrélations génotype-phénotype

    • ModéréeAffirmations contradictoires sur le nouveau variant

      L543R est présenté comme un variant nouveau, jamais rapporté, mais la discussion affirme qu’il a été identifié dans des études antérieures sur le syndrome de Wolfram, en citant une étude portant sur un autre gène (WFS1). Ces affirmations se contredisent, si bien que le statut du variant reste flou. Aucune analyse chez les parents ni aucune étude du variant en laboratoire ne sont décrites.

      “identified in prior studies as related to Wolfram syndrome, an autosomal recessive neurodegenerative disorder”Discussion, corrélations génotype-phénotype ; à comparer avec Résultats, présentation des génotypes

    • MineureDécomptes incohérents

      Les résultats indiquent une instabilité atlanto-axoïdienne et une sténose du canal rachidien chez 5/10 patients, alors que la discussion en compte 5 pour l’instabilité et 3 pour la sténose. Le résumé désigne R594H et P799R comme les variants les plus récurrents, alors que P799L était aussi présent chez deux patients.

      “atlantoaxial instability was identified in 5 patients (50%), and spinal stenosis, affecting either the cervical or thoracic spine, in 3 patients (30%)”Discussion ; à comparer avec Résultats, caractéristiques rachidiennes, et avec le résumé

    • MineureSpéculations et conseils qui dépassent les données

      La discussion relie les symptômes à une « baseline calcium elevation » (élévation du calcium de base), qui n’a pas été mesurée. Ses recommandations de traitement (corsets, plâtres, types de chirurgie de la colonne) n’ont pas été testées dans cette étude et reposent sur l’expérience générale et sur deux cas opérés.

      “suggesting that the degree of baseline calcium elevation caused by TRPV4 mutations correlates with the development of mixed phenotypes in skeleton and peripheral nerves”Discussion, instabilité rachidienne et complications neurologiques

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une série rétrospective monocentrique de 10 patients chinois atteints de dysplasie squelettique liée à TRPV4 (6 SMDK, 4 MD), la scoliose (9/10), la platyspondylie, les anomalies métaphysaires et les rétractions articulaires étaient fréquentes, et deux patients MD présentaient des déficits neurologiques attribués à une compression médullaire. Des variants associés ailleurs à d’autres phénotypes (P799L, R616Q et R232C, associé à la neuropathie) étaient présents dans la SMDK, et un nouveau variant p.L543R a été classé VSI, ce qui concorde avec l’absence de corrélation génotype-phénotype nette. Aucune étude de la conduction nerveuse n’est rapportée : l’atteinte des nerfs périphériques n’a donc pas été évaluée de façon objective.

    Plus simple

    Des médecins ont repris les dossiers de 10 patients chinois dont la modification de TRPV4 perturbait la croissance des os. La plupart avaient une colonne vertébrale courbée et des articulations raides, et deux patients atteints de la forme la plus sévère avaient des troubles neurologiques parce que la colonne comprimait la moelle épinière. Une même modification de TRPV4 pouvait s’accompagner de maladies différentes : R232C, une modification également rapportée dans des maladies des nerfs, a été retrouvée chez un patient atteint d’une maladie des os, même si aucun examen des nerfs n’a été rapporté.

    Très simple

    Des modifications de TRPV4 peuvent toucher les os comme les nerfs. Chez 10 patients qui avaient des problèmes d’os, une même modification du gène ne donnait pas toujours le même problème, un peu comme une même recette qui ne donne pas le même plat d’une cuisine à l’autre.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte sur les dysplasies squelettiques liées à TRPV4 et parle peu de neuropathie, mais il rapporte un patient porteur du variant R232C, associé à la neuropathie, qui avait une maladie osseuse.

    Niveau de preuve 3/5: C’est une petite série rétrospective monocentrique ; les descriptions sont utiles, mais aucun examen des nerfs n’est rapporté, et plusieurs affirmations vont au-delà des données ou les contredisent.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travaux financés par la National Natural Science Foundation of China et plusieurs programmes de recherche de Shenzhen. Liens d’intérêts : les auteurs indiquent n’avoir rien à signaler.

    PubMed 41263626 · DOI

84. #84Texte intégralRevue narrative

    The distal hereditary motor neuropathies

    Rossor AM, Kalmar B, Greensmith L et al. · 2012 · Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 modérée · 3 mineures

    Cette revue déjà ancienne place TRPV4 parmi les gènes responsables de maladies héréditaires des nerfs qui affaiblissent surtout les mains et les pieds. Elle note que la maladie liée à TRPV4 touche souvent les cordes vocales et peut beaucoup varier au sein d’une même famille. Elle montre aussi qu’au moment de sa rédaction, les scientifiques ne savaient pas encore exactement comment les variants de TRPV4 abîment les nerfs.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue narrative

    Qui ou quoi a été étudié

    Cet article passe en revue les neuropathies motrices héréditaires distales (dHMN), un groupe de maladies héréditaires qui affaiblissent surtout les mains et les pieds. Il couvre les gènes et les loci connus à l’époque (onze gènes et quatre loci d’après le résumé) et comprend une courte partie sur TRPV4. Il ne présente ni nouveaux patients ni nouvelles expériences.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs, issus d’un centre neuromusculaire britannique, ont résumé les caractéristiques cliniques publiées pour chaque forme génétique de dHMN et proposé un ordre pour les analyses génétiques. Ils ont aussi passé en revue les recherches en laboratoire sur la façon dont chaque gène abîme les nerfs moteurs, ainsi que les traitements possibles. Le document analysé ici est une version texte sans les figures ni les tableaux : l’algorithme des analyses génétiques n’était donc pas disponible.

    Ce qui a été trouvé

    • Les dHMN recoupent la forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT2) : une même modification d’un gène peut produire l’un ou l’autre tableau.

      “there is an overlap between the axonal forms of CMT (CMT2) and dHMN, where the same mutation in a gene may cause both phenotypes.”Introduction

    • Au moment de la rédaction, la plupart des personnes atteintes de dHMN n’avaient pas de diagnostic génétique.

      “more than 80% of patients with dHMN have mutations in undiscovered genes.”Diagnostic

    • TRPV4 figure parmi les causes de la dHMN de type VII, la forme définie par une paralysie des cordes vocales ; il est aussi associé à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et à la CMT2C.

      “Type VII is defined by vocal-cord paralysis and can be due to mutations in DCTN1, TRPV4 or in an as-yet unidentified gene on chromosome 2q14.”Classification

    • En résumant une grande série de cas, la revue indique que la plupart des porteurs d’un variant de TRPV4 avaient des symptômes avant 14 ans et que la moitié avaient une paralysie des cordes vocales. Elle note aussi que la sévérité varie souvent au sein d’une même famille, avec notamment un porteur de 70 ans non atteint.

      “In the majority of carriers, symptoms developed before 14 years of age, and vocal-cord palsy was present in 50%.”Gènes responsables des dHMN, TRPV4

    • À l’époque, les études en laboratoire n’étaient pas d’accord entre elles : les variants de TRPV4 responsables de neuropathie augmentent-ils ou diminuent-ils l’entrée de calcium ? Une étude sur une lignée cellulaire d’origine nerveuse penchait pour un gain de fonction toxique.

      “Using the neuronal-derived cell line, Neuro2a, Fecto et al demonstrated increased intracellular calcium, cytotoxicity and channel open time in TRPV4 mutant transfected cells suggesting that a toxic gain of function appears the most likely pathomechanism.”Gènes responsables des dHMN, TRPV4

    • Les médicaments qui bloquent TRPV4 étaient évoqués comme traitement possible, mais les auteurs appelaient à la prudence, car les souris dépourvues de TRPV4 présentent certaines caractéristiques de la maladie.

      “Phenotypic similarities with TRPV4 knockout mice suggest that the use of an antagonist should be approached with caution.”Gènes responsables des dHMN, TRPV4

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que les dHMN sont variées sur les plans génétique et clinique, et qu’elles recoupent la CMT2, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) juvénile et la paraplégie spastique héréditaire. Les gènes connus orientent vers des mécanismes communs (mauvais repliement des protéines, transport axonal, métabolisme de l’ARN et fonctionnement des canaux ioniques), et des pistes de traitement se dessinent. Ils s’attendent à ce que les nouvelles méthodes de séquençage permettent de trouver d’autres gènes, mais soulignent qu’il faudra des modèles fonctionnels solides pour montrer quels variants causent la maladie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne revue sans données nouvelles ni recherche systématique

      Il s’agit d’une revue narrative rédigée à la demande de l’éditeur. Ses affirmations ne valent que ce que valent les études qu’elle cite, et elle n’explique pas comment ces études ont été choisies : elle ne couvre donc peut-être pas toutes les données disponibles à l’époque.

      “Provenance and peer review Commissioned; externally peer reviewed.”Notes de bas de page

    • MineureUne synthèse datée sur le mécanisme de TRPV4

      Rédigée en 2011, la revue indique que les données sur le mode d’action des variants de TRPV4 responsables de neuropathie n’étaient pas concluantes, les études se contredisant. Sa vision du mécanisme et des options de traitement reflète cette époque et ne doit pas être prise pour l’état actuel des connaissances.

      “In vitro studies of neuropathy causing mutations have been less conclusive”Gènes responsables des dHMN, TRPV4

    • MineureDes chiffres sur TRPV4 tirés surtout d’une seule série

      Les chiffres donnés pour TRPV4 (début avant 14 ans chez la plupart des porteurs, paralysie des cordes vocales dans 50 % des cas) proviennent d’une seule série de sept familles. Les petites séries issues de centres spécialisés ne sont peut-être pas représentatives de toutes les personnes atteintes de neuropathie liée à TRPV4.

      “In a large case series, Zimon et al identified mutations in seven families with distal weakness in the lower limbs and minimal sensory loss.”Gènes responsables des dHMN, TRPV4

    • MineureUn nombre de loci différent entre le résumé et le texte

      Le résumé indique que quatre loci ont été identifiés, mais le texte principal décrit cinq autres loci. C’est une petite incohérence, sans conséquence sur la partie consacrée à TRPV4.

      “Five other separate genetic loci have been reported for both autosomal dominant and recessive forms of dHMN (see table 1).”Autres loci de dHMN ; à comparer avec le résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue narrative porte sur les neuropathies motrices héréditaires distales, un groupe génétiquement hétérogène qui recoupe la CMT2 et dans lequel plus de 80 % des patients n’avaient pas de diagnostic génétique à l’époque. TRPV4 figure parmi les causes de la dHMN de type VII (paralysie des cordes vocales) et est aussi associé à l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et à la CMT2C, avec une variabilité intrafamiliale marquée. Au vu des données in vitro alors disponibles, les auteurs considéraient un gain de fonction toxique comme le mécanisme le plus probable, tout en appelant à la prudence vis-à-vis des antagonistes, compte tenu des phénotypes des souris knock-out pour TRPV4.

    Plus simple

    Cette revue de 2012 décrit un groupe de maladies héréditaires des nerfs qui affaiblissent surtout les muscles des mains et des pieds : les neuropathies motrices héréditaires distales. Elles recoupent la forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. D’après la revue, les modifications de TRPV4 en sont une cause, souvent avec une faiblesse des cordes vocales, et les symptômes peuvent beaucoup varier d’un membre de la famille à l’autre. À l’époque, les scientifiques pensaient que le canal défectueux laissait probablement entrer trop de calcium, mais les données étaient contradictoires.

    Très simple

    Dans certaines familles, des problèmes de nerfs rendent surtout les mains et les pieds faibles. TRPV4 est l’un des nombreux gènes qui peuvent en être la cause : c’est la recette d’une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules. À l’époque, les scientifiques pensaient que cette porte laissait peut-être entrer trop de calcium, mais ils n’en étaient pas encore sûrs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: Il s’agit d’une revue générale des neuropathies motrices, avec une partie courte mais instructive sur TRPV4, notamment sur ses liens avec la CMT2C et la paralysie des cordes vocales.

    Niveau de preuve 2/5: C’est une revue narrative d’experts qui résume d’autres études ; elle n’apporte pas de données nouvelles et ne décrit pas de recherche systématique de la littérature.

    Financement et conflits d’intérêts

    AMR : bourse des « National Institutes of Neurological Diseases and Stroke and office of Rare Diseases » (U54NS065712) ; il a aussi bénéficié d’une bourse de recherche clinique IPSEN. LG : Brain Research Trust. MMR : Medical Research Council, Muscular Dystrophy Campaign et NINDS/Office of Rare Diseases (U54NS065712). Financement en partie assuré par l’intermédiaire du UCLH/UCL NIHR Biomedical Research Centre. Conflits d’intérêts : aucun. Revue commandée, évaluée par des pairs extérieurs.

    PubMed 22028385 · DOI

85. #85Texte intégralRevue présentant une hypothèse

    TRPV4: A trigger of pathological RhoA activation in neurological disease

    Bagnell AM, Sumner CJ, McCray BA · 2022 · BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 4 modérées · 3 mineures

    Cet article porte surtout sur les lésions du cerveau et de la moelle épinière, et non sur la CMT2C ; il avance une idée plutôt que de nouveaux résultats. Il signale qu’un médicament bloquant TRPV4 a été bien toléré dans des essais menés dans d’autres maladies, mais il ne montre pas que bloquer TRPV4 soit utile chez l’être humain, dans quelque maladie des nerfs que ce soit.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue présentant une hypothèse

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne porte sur aucun nouveau patient. C’est une revue narrative de travaux publiés sur cellules et chez l’animal (surtout des modèles de rongeurs d’accident vasculaire cérébral, de traumatisme crânien et de lésion de la moelle épinière) et des propres travaux des auteurs sur TRPV4 et RhoA ; elle comprend aussi une figure de données non publiées, obtenues sur des cellules HEK293T exprimant TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs résument leur découverte antérieure : TRPV4 se lie à RhoA et la contrôle. RhoA est une protéine qui resserre la charpente interne de la cellule. Les auteurs passent en revue des études chez l’animal qui relient TRPV4 et RhoA à une mauvaise repousse des nerfs et à une perméabilité anormale des barrières formées par les vaisseaux sanguins du cerveau et de la moelle épinière après une lésion. Selon eux, des médicaments bloquant TRPV4 pourraient limiter cette activité néfaste de RhoA.

    Ce qui a été trouvé

    • Les auteurs avancent l’hypothèse que TRPV4 et RhoA fonctionnent ensemble comme une unité de signalisation, qui entraîne des modifications néfastes de la forme des cellules après une lésion du système nerveux et au cours de maladies.

      “Here we propose that TRPV4 and the cytoskeletal remodeling small GTPase RhoA together constitute an environmentally sensitive signaling complex that contributes to pathological cell cytoskeletal alterations during neurological injury and disease.”Résumé

    • Résumant leurs travaux antérieurs, ils décrivent un frein réciproque : RhoA, quand elle est liée à TRPV4, réduit l’activité du canal, et TRPV4 maintient RhoA dans son état inactif. Lorsque TRPV4 est activé, il fait entrer du calcium et active RhoA.

      “RhoA binding to TRPV4 suppressed ion channel activity, and conversely, TRPV4 binding to RhoA inhibited RhoA activation, likely by sequestering inactive RhoA in a manner similar to RhoGDI”Section « TRPV4-RhoA complex regulates the cytoskeleton » (le complexe TRPV4-RhoA régule le cytosquelette)

    • Dans un modèle de neuropathie liée à TRPV4 chez la mouche du vinaigre (drosophile), les lésions des fibres nerveuses et des dendrites pouvaient être corrigées en bloquant l’équivalent de RhoA chez la mouche.

      “Importantly, degeneration of dendrites and axons in this model could be rescued by inhibition of Rho1, the fly homolog of RhoA, further linking TRPV4-mediated cytoskeletal changes with RhoA signaling.”Section « TRPV4 as a regulator of pathological RhoA activation in the nervous system » (TRPV4, régulateur de l’activation pathologique de RhoA dans le système nerveux)

    • La quantité de TRPV4 présente dans les cellules nerveuses elles-mêmes reste incertaine. Les données sur la moelle épinière de souris montrent peu de TRPV4 dans les motoneurones alpha, et selon les auteurs, son rôle dans les cellules des vaisseaux sanguins est mieux établi.

      “the extent to which TRPV4 is expressed within neurons of the brain, spinal cord, and peripheral nerves remains debatable.”Section « TRPV4 as a regulator of pathological RhoA activation in the nervous system »

    • GSK2798745, un médicament qui bloque TRPV4, a été bien toléré dans des essais menés dans d’autres maladies (œdème pulmonaire et toux chronique), même si ces essais n’ont pas atteint leurs objectifs d’efficacité.

      “While these trials did not meet efficacy endpoints for these disease indications, the antagonist drug was well tolerated without any significant adverse effects”Section « TRPV4 inhibition is a promising therapeutic route to treat neurological disease » (l’inhibition de TRPV4, une voie thérapeutique prometteuse contre les maladies neurologiques)

    • Les résultats obtenus dans les modèles de lésion des nerfs périphériques sont contradictoires : bloquer TRPV4 a été bénéfique dans certains modèles de souris, mais supprimer complètement TRPV4 a aggravé l’évolution après la section d’un nerf.

      “global knockout of TRPV4 worsened outcomes in a mouse model of peripheral nerve transection.”Section « TRPV4 inhibition is a promising therapeutic route to treat neurological disease »

    Ce que concluent les auteurs

    TRPV4 peut jouer le rôle d’un gardien qui active RhoA et déclenche des modifications néfastes de la charpente des cellules, après une lésion nerveuse et lorsque les barrières hémato-encéphaliques se dégradent. Comme TRPV4 peut être bloqué par des médicaments disponibles, les auteurs y voient une cible intéressante, mais ils estiment que d’autres études sont nécessaires pour savoir quels types de cellules sont en jeu et à quel moment le blocage serait utile.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeUne revue qui avance une hypothèse en s’appuyant sur les propres travaux des auteurs

      L’article avance une idée au lieu de la mettre à l’épreuve. Son principal appui est l’étude publiée par les auteurs eux-mêmes en 2021 : la revue n’est donc pas une vérification indépendante de ce travail.

      “Supporting this hypothesis is our recent work demonstrating direct physical and bidirectional functional interactions of TRPV4 with RhoA”Résumé

    • ModéréeDonnées non publiées, sans aucun chiffre

      La figure 3 présente des expériences non publiées sur des cellules HEK293T, uniquement sous forme d’images prises à intervalles réguliers (time-lapse). L’article n’indique ni le nombre de cellules, ni le nombre de répétitions, ni aucune statistique : ce résultat ne peut donc pas être évalué.

      “our unpublished results demonstrate that inhibition of ROCK with the specific inhibitor Y-27632 blocks TRPV4-calcium-mediated cytoskeletal changes in HEK293T cells”Section « TRPV4-RhoA complex regulates the cytoskeleton » (le complexe TRPV4-RhoA régule le cytosquelette) et figure 3

    • ModéréeDes données issues surtout de lésions aiguës chez l’animal, et non de neuropathies héréditaires

      La plupart des études citées à l’appui portent sur des modèles de rongeurs d’AVC, de lésion cérébrale et de lésion de la moelle épinière, et concernent souvent les cellules des vaisseaux sanguins. Les auteurs indiquent eux-mêmes que la quantité de TRPV4 dans les cellules nerveuses fait débat, et qu’un rôle similaire dans les barrières hémato-nerveuses du système nerveux périphérique reste à établir. On ne sait pas dans quelle mesure tout cela s’applique à la CMT2C.

      “Particular examples of coincident RhoA and TRPV4 activation have come from animal models of stroke, TBI, and SCI.”Section « TRPV4 as a regulator of pathological RhoA activation in the nervous system » (TRPV4, régulateur de l’activation pathologique de RhoA dans le système nerveux)

    • ModéréeDes affirmations sur le traitement qui vont plus loin que les données

      Le résumé qualifie l’inhibition de TRPV4 de « safe, feasible, and precise » (sûre, réalisable et précise), mais les données chez l’être humain proviennent d’essais menés dans d’autres maladies, qui n’ont pas atteint leurs objectifs d’efficacité, et un modèle de lésion nerveuse a évolué plus mal quand TRPV4 était supprimé. Le corps de la revue est plus prudent que son résumé.

      “These insights also suggest that TRPV4 inhibition may represent a safe, feasible, and precise therapeutic strategy”Résumé

    • MineureDes souris knock-out décrites comme sans problème apparent

      La revue affirme que les souris dépourvues de TRPV4 ne présentent aucune anomalie nocive apparente. Or les titres des articles qu’elle cite à l’appui décrivent chez ces souris une préférence thermique modifiée, une perception osmotique altérée et une régulation osmotique anormale. Il vaut mieux lire cette affirmation comme « pas de problème grave évident », et non comme « aucun effet ».

      “TRPV4 knockout does not display any overt deleterious phenotypes in mice.”Section « TRPV4 inhibition is a promising therapeutic route to treat neurological disease » (l’inhibition de TRPV4, une voie thérapeutique prometteuse contre les maladies neurologiques) et références 95 à 97

    • MineureNom de molécule incohérent

      Le texte désigne l’inhibiteur de ROCK sous le nom de Y-27632, mais la légende de la figure 3 l’appelle Y-26732. Cela ressemble à une faute de frappe.

      “addition of the ROCK inhibitor Y-26732 (10 μ M) blocks cytoskeletal changes downstream of TRPV4-mediated RhoA activation.”Légende de la figure 3

    • MineureAucune méthode de sélection des études n’est indiquée

      Il s’agit d’une revue narrative. Elle n’indique pas comment les articles ont été recherchés ni sélectionnés : les études qui ne vont pas dans le sens de l’hypothèse peuvent donc être sous-représentées.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue avance l’hypothèse que TRPV4 et la petite GTPase RhoA forment un complexe de signalisation mécanosensible : TRPV4 inactif séquestre RhoA liée au GDP, tandis que l’influx calcique médié par TRPV4 libère et active RhoA, ce qui entraîne un remodelage de l’actine dépendant de ROCK. S’appuyant principalement sur des modèles de rongeurs d’AVC, de traumatisme crânien et de lésion médullaire, les auteurs soutiennent que cet axe altère la régénération axonale et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et que des antagonistes de TRPV4 pourraient limiter l’activation pathologique de RhoA. Les données concernant la neuropathie héréditaire liée à TRPV4 se limitent à des travaux sur cellules et chez la drosophile, et l’expression neuronale de TRPV4 est décrite comme sujette à débat.

    Plus simple

    TRPV4 est un canal qui perçoit des signaux comme la pression ou le gonflement autour d’une cellule. RhoA est une protéine qui sert d’interrupteur : elle fait se resserrer et se rétracter la charpente interne de la cellule. Les auteurs suggèrent que lorsque TRPV4 est trop activé, par exemple après un AVC ou une lésion de la moelle épinière, il allume RhoA, ce qui peut empêcher les nerfs de repousser et rendre perméables les vaisseaux sanguins du cerveau. Ils proposent les médicaments bloquant TRPV4 comme traitement possible, mais cette idée repose surtout sur des études chez l’animal et n’a pas été testée chez des personnes atteintes de maladies des nerfs.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte de la cellule qui commande aussi un interrupteur appelé RhoA. Quand la porte s’ouvre trop, l’interrupteur peut faire se recroqueviller la cellule. Les auteurs pensent que bloquer la porte pourrait aider après une blessure des nerfs, mais pour l’instant, cette idée a surtout été testée chez des animaux.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur les lésions aiguës du cerveau et de la moelle épinière ; une courte partie traite du mécanisme TRPV4-RhoA mis en évidence par la recherche sur les neuropathies et du modèle de neuropathie liée à TRPV4 chez la mouche.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’une revue qui avance une hypothèse, fondée surtout sur des études sur cellules et chez l’animal, avec une figure de données non publiées et des affirmations thérapeutiques qui n’ont pas été testées chez des personnes atteintes d’une maladie des nerfs.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ces travaux ont été soutenus par les subventions K08 NS102509, R01 NS115475 et R35 NS122306 des NIH (NINDS), par une bourse de l’American Academy of Neurology et par la Muscular Dystrophy Association (629305). Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts.

    PubMed 35297520 · DOI

86. #86Texte intégralPrépublication (non évaluée par des pairs) ; étude de laboratoire sur cellules, tissus et spermatozoïdes

    TRPV4 interacts with mitochondrial proteins and acts as a mitochondrial structure-function regulator

    Kumar A, Majhi RK, Acharya TK et al. · 2018 · bioRxiv

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 6 modérées

    Cette étude de laboratoire, non évaluée par des pairs, suggère que le TRPV4 normal pourrait aussi se trouver dans les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule. Elle n’a testé aucun variant responsable de la CMT2C : elle ne permet donc pas de savoir si les mitochondries jouent un rôle dans la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Prépublication (non évaluée par des pairs) ; étude de laboratoire sur cellules, tissus et spermatozoïdes

    Qui ou quoi a été étudié

    La protéine TRPV4 normale (non mutée), étudiée dans des lignées cellulaires (HaCaT, F11, COS7, HeLa, et cellules d’ovaire de hamster chinois modifiées pour porter TRPV4 ou un vecteur vide), dans des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine, dans des mitochondries isolées de cerveau animal (la chèvre, le rat et la souris sont tous cités, à différents endroits du texte), dans du tissu adipeux de chèvre et dans des spermatozoïdes (poisson, canard, taureau et humain). Aucun patient et aucun variant de TRPV4 responsable de maladie n’ont été étudiés.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont recherché TRPV4 à l’intérieur des mitochondries, les éléments de la cellule qui produisent l’énergie, au microscope et en séparant les différents constituants des cellules. Ils ont vérifié si une molécule qui active TRPV4 (4αPDD) ou qui l’inhibe (RN1734) modifiait la forme des mitochondries, la tension électrique de leur membrane, leur calcium et l’activité de leurs enzymes de production d’énergie. Ils ont aussi cherché, en tube à essai, à quelles protéines mitochondriales un fragment de TRPV4 se fixe.

    Ce qui a été trouvé

    • Dans plusieurs types de cellules comme dans des mitochondries isolées de cerveau, TRPV4 a été observé dans certaines mitochondries, mais pas dans toutes.

      “TRPV4 seems to be present in some, but not in all mitochondria, indicating that the presence of TRPV4 in mitochondria is heterogeneous in nature.”Résultats, « TRPV4 is localized in mitochondria »

    • Un fragment purifié de la queue de TRPV4 (l’extrémité C-terminale) s’est lié aux protéines mitochondriales Hsp60, Mfn1 et Mfn2 lors de tests de co-précipitation (pull-down).

      “Immunoblot results indicate that Hsp60, Mfn1 and Mfn2 interact with MBP-TRPV4-Ct.”Résultats, « the C-terminus of TRPV4 binds with intact mitochondria »

    • Dans des cellules d’ovaire de hamster modifiées pour porter TRPV4, l’activation de TRPV4 rendait les mitochondries plus rondes et les faisait s’agglutiner ; rien ne changeait dans les cellules dépourvues de TRPV4.

      “This indicates that activation of TRPV4 causes aggregation of mitochondria and increases their perimeter as well as their area.”Résultats, « TRPV4-positive mitochondria display an altered mitochondrial morphology »

    • L’activation de TRPV4 abaissait la tension électrique de la membrane des mitochondries dans les cellules porteuses de TRPV4, mais pas dans les cellules sans TRPV4.

      “In the presence of TRPV4 activator 4αPDD (5μM), mitochondrial potential was significantly decreased in CHOK1-V4 cells as compared to DMSO control.”Résultats, « TRPV4 regulates mitochondrial membrane potential »

    • Dans des mitochondries isolées de cerveau de chèvre, l’activateur de TRPV4 diminuait l’activité des complexes II et IV, des enzymes de production d’énergie, et faisait gonfler les mitochondries, alors que l’inhibiteur avait l’effet inverse ou aucun effet.

      “Mitochondrial Complex activity assays suggest that TRPV4 activator or inhibitor largely regulate the function of Complex II and IV activity as comparison to the Complex I and III.”Résultats, « TRPV4 alters mitochondrial Electron Transport Chain activity »

    • Les auteurs relient leurs résultats à la CMT2 en rappelant que TRPV4 et MFN2 sont tous deux des gènes de CMT2, et soutiennent que la liaison observée en tube à essai plaide en faveur d’un lien entre les deux protéines.

      “Indeed our experiments confirm that TRPV4 interacts with Mfn1 and Mfn2 directly and thus support the genetic evidence at the protein level.”Discussion, « TRPV4 interacts with mitochondrial proteins and is part of MAM »

    Ce que concluent les auteurs

    TRPV4 est présent dans une partie des mitochondries et contribue à réguler leur forme, leur calcium, la tension de leur membrane et leurs enzymes de production d’énergie ; sa queue se lie aux protéines mitochondriales Hsp60, Mfn1 et Mfn2. Les auteurs suggèrent que cela pourrait aider à relier les maladies du canal TRPV4, dont la maladie de Charcot-Marie-Tooth, à des anomalies des mitochondries, et précisent que les variants de TRPV4 responsables de maladies restent à étudier sous cet angle.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréePas d’évaluation par des pairs

      Il s’agit d’une prépublication. Des experts indépendants n’ont pas vérifié les méthodes ni les conclusions : les résultats doivent donc être considérés comme provisoires.

      “The copyright holder for this preprint (which was not certified by peer review) is the author/funder.”En-tête de page

    • MajeureAucun variant de CMT2C ou d’une autre maladie n’a été testé

      Toutes les expériences ont utilisé le TRPV4 normal, parfois activé ou inhibé par des molécules. L’article ne peut donc pas dire si les variants responsables de la CMT2C ont un effet quelconque sur les mitochondries. Les auteurs reconnaissent eux-mêmes que les mutants restent à étudier.

      “Further detailed studies are needed to understand the mitochondrial localization of TRPV4 and importance of different TRPV4 mutants in the context of mitochondrial functions.”Discussion, « molecular size of TRPV4 within mitochondria »

    • ModéréeUn raisonnement fragile pour le lien avec la CMT2

      Que deux gènes causent des maladies apparentées ne signifie pas, à soi seul, que leurs protéines travaillent ensemble. Le test de liaison a été fait en tube à essai, avec un fragment de la queue de TRPV4 et des protéines Mfn1 et Mfn2 purifiées, récupérées dans des « inclusion bodies » (corps d’inclusion) de bactéries ; une liaison dans ces conditions ne montre pas que les protéines se rencontrent dans des cellules nerveuses vivantes.

      “more than 20 genes including TRPV4 and Mfn2 are considered to be involved in the development of Charcot Marie Tooth 2 disease (defects in sensory/motor neurons) suggesting that TRPV4 is physiologically linked with Mfn2”Discussion, « TRPV4 interacts with mitochondrial proteins and is part of MAM »

    • ModéréeUne description incohérente de l’origine des tissus

      Les méthodes décrivent l’isolement de mitochondries à partir de cerveaux de chèvre provenant d’un abattoir, et l’imagerie de mitochondries de cerveau de souris. Les résultats et les légendes des figures parlent au contraire de mitochondries de cerveau de rat, alors que les méthodes ne décrivent aucune préparation à partir de cerveau de rat. Il est donc difficile de savoir exactement ce qui a été fait.

      “freshly isolated mitochondrial fractions from rat brain were labelled with mitochondria-specific dye MitoTracker Red.”Résultats, « TRPV4 is present in mitochondria endogenously »

    • ModéréeEffets des molécules sur les mitochondries isolées : lien avec TRPV4 non démontré

      Dans les expériences sur cellules, les auteurs ont comparé des cellules porteuses de TRPV4 à des cellules qui en étaient dépourvues, ce qui constitue un contrôle utile. Pour les tests d’enzymes et de gonflement sur des mitochondries isolées de cerveau de chèvre, aucune comparaison sans TRPV4 n’est décrite : les effets des molécules (utilisées à des concentrations de 5 à 20 μM) ne peuvent donc pas être attribués avec certitude à TRPV4 lui-même.

      “All enzymatic activity was determined in freshly isolated goat brain mitochondria”Matériels et méthodes, « assay for mitochondrial electron transport chain and MPT »

    • ModéréeDes conclusions plus affirmatives que ne le permettent les statistiques

      Une légende de figure affirme que la majeure partie du TRPV4 cérébral se trouve dans la membrane interne, tout en indiquant que la différence n’était pas statistiquement significative. Les méthodes statistiques ne sont décrites que brièvement. La partie Résultats conclut ensuite qu’il a été montré « for the first time » (pour la première fois) que TRPV4 est une protéine mitochondriale, une affirmation plus forte que ne le justifient les données.

      “Majority of the endogenous TRPV4 is present in the inner membrane rather than in outer membrane of mitochondria isolated from brain (ns = non-significant, n = 4, P value = 0.1181).”Légende de la figure 2

    • ModéréeDes modèles éloignés des nerfs humains

      Une grande partie du travail a utilisé des cellules d’ovaire de hamster modifiées pour porter TRPV4, des lignées de cellules de peau et de rein, des cellules endothéliales et des spermatozoïdes. Les cellules modifiées avaient déjà des mitochondries altérées avant tout ajout de molécule. Aucun de ces systèmes ne correspond à des cellules nerveuses motrices ou sensitives humaines.

      “Taken together, these results indicate that TRPV4 modulates mitochondrial morphology, at least in stable cell lines expressing TRPV4.”Résultats, « TRPV4-positive mitochondria display an altered mitochondrial morphology »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans des lignées cellulaires, des cellules endothéliales primaires, des mitochondries cérébrales isolées et des spermatozoïdes, le TRPV4 sauvage se localisait dans une sous-population de mitochondries ; son activation pharmacologique par le 4αPDD modifiait la morphologie mitochondriale, abaissait le potentiel de membrane, augmentait le calcium mitochondrial et réduisait l’activité des complexes II et IV, alors que le RN1734 avait des effets opposés ou nuls. Un fragment C-terminal recombinant se liait à Hsp60, Mfn1 et Mfn2 lors d’essais de pull-down. Aucun variant associé aux neuropathies n’a été étudié : tout rôle dans la pathogenèse de la CMT2C reste donc une hypothèse, et ce travail est une prépublication non évaluée par des pairs.

    Plus simple

    Les mitochondries sont de minuscules éléments à l’intérieur des cellules, qui produisent l’énergie. Cette étude suggère que TRPV4 se trouve sur certaines mitochondries et que, dans des cellules cultivées en boîte de Petri, activer TRPV4 avec une molécule modifiait leur forme et leur efficacité. Les auteurs suggèrent que cela pourrait relier TRPV4 à des maladies des nerfs comme la CMT, mais ils n’ont testé aucune des modifications du gène qui causent la CMT2C, et l’article n’a pas été vérifié par des relecteurs indépendants.

    Très simple

    Les cellules ont de minuscules centrales électriques qu’on appelle les mitochondries. Ces scientifiques pensent que la porte à calcium TRPV4 pourrait aussi se trouver sur certaines de ces centrales et changer leur façon de fonctionner. C’est une première idée, qui vient d’expériences de laboratoire, et ils n’ont pas regardé la version de la porte qu’on trouve dans la CMT2C.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur le TRPV4 normal dans les mitochondries ; le lien avec la CMT2C est une hypothèse, et aucun variant responsable de CMT2C n’a été testé.

    Niveau de preuve 2/5: Une prépublication non évaluée par des pairs, qui présente des travaux de laboratoire sur des lignées cellulaires, des tissus animaux et des spermatozoïdes, avec des incohérences internes et sans aucun variant pathogène.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’étude a été financée par le NISER et le DBT (gouvernement de l’Inde, subventions BT-BRB-TF-2-2011 et BT/PR8004/MED/30/988/2013), qui, selon l’article, n’y ont joué aucun rôle ; l’imagerie a bénéficié d’un MRC Next Generation Optical Microscopy Award (MR/K015869/1). Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    DOI

87. #87Texte intégralSérie de cas rétrospective multicentrique, avec analyse par panels de gènes

    Hearing loss in inherited peripheral neuropathies: Molecular diagnosis by NGS in a French series

    Lerat J, Magdelaine C, Roux AF et al. · 2019 · Molecular genetics & genomic medicine

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 4 modérées · 2 mineures

    Cette étude ajoute une personne porteuse d’une modification de TRPV4 dont la perte auditive venait du nerf auditif (neuropathie auditive) et qui avait aussi des cordes vocales affaiblies (parésie des cordes vocales). Comme la perte auditive a été repérée dans les dossiers et les questionnaires, et que l’article ne rapporte pas de tests auditifs pour tout le monde, l’étude ne permet pas de dire à quel point la perte auditive est fréquente dans la neuropathie liée à TRPV4.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Série de cas rétrospective multicentrique, avec analyse par panels de gènes

    Qui ou quoi a été étudié

    Il s’agit d’une série française de 3 412 personnes atteintes de neuropathie périphérique héréditaire, dont les dossiers médicaux et un questionnaire clinique ont été passés en revue. Une perte auditive était notée chez 44 d’entre elles, et 27 (15 femmes, 12 hommes ; âge moyen 60,77 ans, de 10 à 90 ans) avaient des données exploitables. L’une de ces 27 personnes (le patient XVIII, un homme de 68 ans) portait un variant de TRPV4, c.694C>T, p.(Arg232Cys) ; la série complète comptait cinq personnes porteuses d’un variant de TRPV4.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a cherché, dans les dossiers de personnes atteintes de neuropathie héréditaire, celles qui avaient aussi une perte auditive. Elle a analysé l’ADN avec un panel de 92 gènes de neuropathie, a vérifié deux gènes fréquemment en cause dans la surdité (GJB2 et GJB6) et a utilisé un panel de 63 gènes de surdité chez 8 patients sélectionnés. Elle a ensuite comparé le type, la sévérité et le moment d’apparition de la perte auditive avec les gènes trouvés.

    Ce qui a été trouvé

    • Une perte auditive n’était notée que chez 44 des 3 412 personnes atteintes de neuropathie héréditaire (1,30 %), et 27 avaient des données cliniques exploitables.

      “Hearing loss (HL) was present in only 44 patients (1.30%). The clinical data of 27 patients were usable.”Résumé ; Résultats 3.1

    • Une cause génétique a été trouvée chez 16 des 27 personnes ; parmi les variants identifiés figurent sept variants nouveaux, dans cinq gènes.

      “pathogenic variants were identified in 16 patients out of 27 (59.26%)”Résultats 3.2

    • Le seul patient porteur d’un variant de TRPV4 parmi les 27, un homme de 68 ans atteint d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice familiale à transmission dominante, avec des pieds creux, avait une neuropathie auditive modérée apparue à 62 ans et une parésie bilatérale des cordes vocales ; sa neuropathie avait débuté à 65 ans.

      “XVIII M, 68 Fam/AD Sensori-motor Axonal Y NC 65 Moderate AN 62 Bilateral Vocal cord Paresis”Tableau 2

    • Sur les cinq personnes porteuses d’un variant de TRPV4 dans l’ensemble de la série, une seule avait été adressée avec une perte auditive diagnostiquée.

      “In our French series, five patients were detected with a variant in TRPV4 , but only one of them was referred with diagnosed hearing loss.”Discussion

    • La perte auditive pouvait venir de l’oreille interne (la cochlée) ou du nerf auditif. Une neuropathie auditive, c’est-à-dire une atteinte du nerf auditif, a été retrouvée chez cinq patients, dont le patient porteur du variant de TRPV4.

      “Hearing loss can be due to cochlear impairment and/or auditory nerve dysfunction.”Conclusion

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que les modifications de PMP22 ne suffisent pas à expliquer la perte auditive dans les neuropathies héréditaires, que cette perte peut venir de la cochlée et/ou du nerf auditif, et qu’elle est sous-diagnostiquée. Ils recommandent des examens de l’audition et de larges panels de gènes pour tous les patients atteints de neuropathie héréditaire, et indiquent que TRPV4 fait partie des gènes qui présentent une corrélation génotype-phénotype.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeurePerte auditive repérée dans les dossiers, et non par des tests

      Une personne n’était comptée comme ayant une perte auditive que si celle-ci figurait dans son dossier médical ou dans un questionnaire. L’article ne rapporte pas de tests auditifs pour l’ensemble des 3 412 personnes : le chiffre de 1,30 % et le constat qu’un seul des cinq patients porteurs d’un variant de TRPV4 avait une perte auditive peuvent donc sous-estimer la réalité. Les auteurs disent eux-mêmes que la perte auditive est sous-diagnostiquée.

      “A French series of 3,412 patients suffering from IPN has been analysed thanks to medical records and a clinical questionnaire, so as to identify patients presenting IPN and hearing loss.”Matériel et méthodes 2.1

    • ModéréeBeaucoup de données manquantes

      Seules 27 des 44 personnes avec une perte auditive notée avaient des données exploitables, et de nombreuses cases des tableaux portent la mention « not communicated » (non communiqué), y compris la vitesse de conduction nerveuse du patient porteur du variant de TRPV4. Cela limite les comparaisons entre gènes.

      “The clinical data of 27 patients, 15 women and 12 men, were usable for this study.”Résultats 3.1

    • ModéréeDes conclusions sur TRPV4 fondées sur un seul patient

      Le résumé place TRPV4 parmi les gènes présentant une corrélation génotype-phénotype, mais cela repose sur une seule personne. Aucun détail de son audiogramme ni aucune analyse chez ses apparentés ne sont rapportés, et il ne faisait pas partie des 8 patients qui ont eu le panel de gènes de surdité : une autre cause génétique de sa perte auditive n’a donc pas été recherchée.

      “Patient XVIII’s phenotype corresponds to this description.”Discussion

    • ModéréeAffirmations statistiques sans test, et causalité déduite d’une association

      L’article affirme que certains taux de perte auditive diffèrent statistiquement de ceux de la population générale, et conclut que les variants de SH3TC2 causent directement la perte auditive, mais il ne rapporte aucun test statistique. Il compare en outre des chiffres tirés des dossiers à un taux mesuré dans la population générale. Une association observée dans une petite série ne peut pas prouver une relation de cause à effet.

      “showing that the pathogenic variant in SH3TC2 is directly responsible for hearing loss”Discussion

    • ModéréeChiffres et dénominations qui ne concordent pas

      Les Résultats comptent trois cas liés à PMP22 parmi les cinq patients atteints de neuropathie auditive, alors que la Discussion et le tableau 2 en indiquent deux. La proportion de cinq patients sur 784 porteurs d’une anomalie de PMP22 est donnée comme égale à 0,05 %, ce qui ne correspond pas au calcul. Le patient porteur d’un variant d’ABHD12 est appelé XVI à un endroit et XXVI dans le tableau, et certains noms de variants diffèrent entre le texte, le tableau et la figure (par exemple NEFL c.293A>C dans le texte et c.293A>G dans le tableau 3). Ces erreurs réduisent la confiance que l’on peut accorder aux détails.

      “auditory neuropathy was found in five cases: three cases of PMP22 (1.4Mb deletion, point pathogenic variant), one case due to TRPV4 and one case due to ABHD12”Résultats 3.3

    • MineurePanel de gènes de surdité utilisé chez 8 patients seulement

      Seuls 8 patients sélectionnés ont eu le panel complet de gènes de surdité : chez les autres, des causes génétiques distinctes, propres à la perte auditive, ont donc pu passer inaperçues. Les auteurs le reconnaissent.

      “However, only eight cases could be tested by HL-NGS because of availability of the analysis.”Discussion

    • MineureDénominateurs peu clairs

      L’article alterne entre la série de 3 412 patients et un groupe de 350 patients testés avec le panel de gènes de neuropathie, sans expliquer le lien entre les deux, ce qui rend ses taux difficiles à interpréter.

      “as among 350 patients tested with IPN NGS, 13 had a pathogenic variants in this gene”Discussion

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Dans une série française rétrospective de 3 412 patients atteints de neuropathie périphérique héréditaire, une identification des cas à partir des dossiers a retrouvé une perte auditive chez 44 patients (1,30 %), dont 27 avaient des données exploitables ; le séquençage haut débit (NGS) par panel a permis un diagnostic moléculaire chez 16 patients sur 27 (59,26 %). La surdité était cochléaire et/ou rétrocochléaire, avec une neuropathie auditive chez cinq patients, dont un porteur du variant TRPV4 p.(Arg232Cys) atteint d’une neuropathie axonale sensitivo-motrice familiale et d’une parésie bilatérale des cordes vocales. Un seul des cinq porteurs d’un variant de TRPV4 de la série avait une perte auditive documentée, mais le biais de détection des cas empêche toute estimation de sa fréquence.

    Plus simple

    Des chercheurs ont parcouru les dossiers de 3 412 patients français atteints d’une maladie héréditaire des nerfs, et n’ont trouvé une perte auditive notée que chez 44 d’entre eux. Les tests génétiques ont trouvé une cause chez 16 des 27 personnes pour lesquelles on disposait d’assez d’informations. Un homme portait une modification de TRPV4 : sa perte auditive venait du nerf auditif plutôt que de l’oreille interne, et il avait aussi des cordes vocales affaiblies. Comme la perte auditive a été repérée dans les dossiers, sans tester l’audition de chacun, l’étude ne peut pas dire à quelle fréquence la perte auditive survient dans la maladie liée à TRPV4.

    Très simple

    Des médecins ont étudié le cas de beaucoup de personnes atteintes de maladies des nerfs, pour voir lesquelles avaient aussi du mal à entendre. Un homme qui avait une modification du gène TRPV4 avait un problème dans le nerf qui transporte les signaux des sons, comme une ligne de téléphone qui grésille, et il avait aussi des cordes vocales faibles. Les médecins ont surtout utilisé de vieux dossiers au lieu de tester l’audition de tout le monde, alors on ne sait pas à quel point c’est fréquent.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur d’autres gènes de neuropathie, mais il inclut un patient porteur d’un variant de TRPV4, atteint de neuropathie auditive et de parésie des cordes vocales, ainsi qu’une remarque sur la perte auditive enregistrée parmi les cinq patients porteurs d’un variant de TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: C’est une série rétrospective où la perte auditive a été repérée dans les dossiers plutôt qu’en testant tout le monde, avec beaucoup de données manquantes, plusieurs erreurs de chiffres à l’intérieur même de l’article et un seul patient porteur d’un variant de TRPV4.

    Financement et conflits d’intérêts

    Financement : non précisé. Conflits d’intérêts : « None. » (aucun).

    PubMed 31393079 · DOI

88. #88Texte intégralÉtude sur un modèle animal, le ver nématode Caenorhabditis elegans

    Disruption of genes associated with Charcot-Marie-Tooth type 2 lead to common behavioural, cellular and molecular defects in Caenorhabditis elegans

    Soh MS, Cheng X, Vijayaraghavan T et al. · 2020 · PloS one

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 2 modérées · 2 mineures

    Les vers privés de leur version du gène TRPV4 se déplaçaient moins bien à l’âge adulte et avaient quelques modifications des muscles, mais aucune modification des cellules nerveuses motrices examinées ni de la transmission entre nerf et muscle. Comme ces vers sont privés du gène, au lieu de porter un variant humain de CMT2C, l’étude apporte peu d’informations directes sur la CMT2C chez l’humain.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur un modèle animal, le ver nématode Caenorhabditis elegans

    Qui ou quoi a été étudié

    Des vers C. elegans porteurs de mutations entraînant une perte de fonction, ou de mutations nulles (qui suppriment toute activité du gène), dans neuf gènes du ver qui correspondent à des gènes humains liés à la CMT2, dont osm-9, que les auteurs associent au gène humain TRPV4 (CMT2C). Les vers mutants ont été comparés à des vers normaux (de type sauvage) ; les tests de mouvement ont porté sur au moins 30 vers par groupe, et les tests de population sur 12 puits de 30 à 50 vers.

    Ce qui a été fait

    L’équipe a mesuré la capacité des vers mutants à nager et à ramper à quatre âges différents, et suivi automatiquement des groupes de vers. Les chercheurs ont observé au microscope les cellules nerveuses motrices et les muscles de la paroi du corps, testé la réponse des muscles à un médicament, le lévamisole, et enregistré les signaux électriques à la jonction entre nerf et muscle. Ils ont aussi vérifié si la réintroduction d’une copie normale de chaque gène du ver rétablissait la nage.

    Ce qui a été trouvé

    • Pour sept des neuf gènes, les vers qui en étaient dépourvus se déplaçaient moins bien que les vers normaux, et ce déficit avait tendance à s’aggraver avec l’âge.

      “Mutations in seven of the nine CMT2-associated genes led to progressive deteriorations in locomotion, especially in the older animals”Résultats, « Individual CMT2-associated mutants exhibit movement defects »

    • Les vers dépourvus d’osm-9 (l’équivalent de TRPV4) nageaient moins bien, mais seulement à l’âge adulte, et rampaient moins à tous les âges ; la réintroduction d’une copie normale du gène rétablissait la nage.

      “the swimming ability of lin-41(ma104) and osm-9(ok1677) mutants were only significantly reduced in adult animals.”Résultats, « Individual CMT2-associated mutants exhibit movement defects » ; figure S2

    • Dans le test automatisé sur des groupes de vers, les mutants osm-9 se déplaçaient normalement.

      “mutation of osm-9 , hint-1 or nep-2 had no effect on movement”Résultats, « Populations of CMT2-associated mutants experience declines in motility over time »

    • Les mutants osm-9 présentaient des modifications modérées de la structure des muscles (40 à 50 % des vers jugés anormaux, espaces plus larges et fibres musculaires un peu plus courtes) et une réponse modifiée au lévamisole.

      “the significant but smaller extent of muscle cell degeneration and deposits in hsp-25(tm700) , dyn-1(ky51) and osm-9(ok1677) mutants meant that only 40-50% of animals were scored defective.”Résultats, « CMT2-associated mutants display defective body wall muscles »

    • La transmission à la jonction neuromusculaire était réduite chez quatre mutants (lin-41, dyn-1, unc-116 et fzo-1), mais pas chez les mutants osm-9, qui ne présentaient pas non plus d’anomalie nette des cellules nerveuses motrices examinées.

      “the frequency of spontaneous PSCs in lin-41(ma104) , dyn-1(ky51) , unc-116(e2310) and fzo-1(cjn020) animals was between 2- and 5-fold lower than the wild-type.”Résultats, « Electrophysiological recordings uncover neuromuscular junction defects » ; figure 3C

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que les vers dépourvus de gènes liés à la CMT2 ont en commun des troubles du mouvement, de la structure des muscles et, pour certains gènes, de la transmission entre nerf et muscle. Ils proposent C. elegans comme modèle utile des sous-types de CMT2, dont la CMT2C, et comme plateforme de criblage de médicaments à haut débit.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureSupprimer le gène n’équivaut pas à porter un variant de CMT2C

      Les vers n’ont pas de gène osm-9 fonctionnel, alors que le tableau de l’article lui-même indique une transmission autosomique dominante pour la CMT2C. Les auteurs reconnaissent qu’il reste à modéliser les variants propres aux patients pour savoir s’ils agissent comme une perte de fonction. Les résultats sur osm-9 décrivent donc le rôle normal du gène chez le ver, et non la façon dont la CMT2C se développe.

      “it will be important to generate C . elegans models carrying patient-specific mutations in the orthologous genes.”Discussion, « Limitations of the current study »

    • ModéréeUn gène de ver à la place du TRPV4 humain

      Les auteurs ont choisi les gènes du ver les plus proches par similarité de séquence et les décrivent comme orthologues ou paralogues. Le sauvetage a été fait avec des gènes de ver, et non avec le TRPV4 humain : il n’est donc pas démontré qu’osm-9 remplit la même fonction que TRPV4. Les vers sont aussi, sur le plan anatomique, très différents des humains.

      “rescue of the defects in the C . elegans mutants using the orthologous human genes could be carried out to determine if the genes function similarly between the species.”Discussion, « Limitations of the current study »

    • ModéréeDes affirmations sur un modèle de CMT2C qui dépassent les résultats sur osm-9

      Les mutants osm-9 n’avaient aucune anomalie au test de mouvement en groupe, aucune anomalie des cellules nerveuses motrices et aucun défaut de transmission entre nerf et muscle : le lien avec une maladie des nerfs moteurs est donc faible pour ce gène. Présenter l’étude comme une étape importante vers des modèles fiables, y compris pour la CMT2C, exagère ce que montrent les données sur osm-9.

      “this study of both behavioural and cellular consequences of mutating CMT2-associated genes in C . elegans is an important step forward in the establishment of reliable animal models to understand disease mechanisms.”Discussion, « The need for viable CMT2 animal models »

    • MineureLa figure de synthèse contredit les résultats

      La légende de la figure de synthèse range hint-1 et nep-2 parmi les mutants présentant des irrégularités musculaires, alors que, d’après les résultats, ces deux mutants ne différaient pas significativement des vers normaux, ni pour la notation des muscles ni pour les mesures. Cela ne change rien aux résultats sur osm-9.

      “mutations in lin-41, dyn-1, unc-116, fzo-1, osm-9, cua-1, hsp-25, hint-1 and nep-2 resulted in irregularities in the body wall muscle.”Légende de la figure 8 ; à comparer avec Résultats, figure 4C et figure 5

    • MineureUne part de subjectivité dans la notation des images

      Les tests de mouvement ont été réalisés sans connaître le génotype des vers (en aveugle), mais rien n’est précisé à ce sujet pour la notation des images des muscles et des nerfs. Environ 20 % des vers normaux ont aussi été jugés porteurs d’anomalies musculaires, et le marqueur utilisé fait rouler les vers sur eux-mêmes, ce qui complique l’imagerie. Les auteurs reconnaissent que le biais a été réduit, mais pas éliminé.

      “while a number of steps have been taken to greatly reduce subjective bias, it has not been eliminated completely.”Discussion, « Limitations of the current study »

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Chez C. elegans, des allèles perte de fonction de neuf orthologues ou paralogues de gènes associés à la CMT2 ont entraîné des déficits locomoteurs dans la plupart des souches, une désorganisation des myofilaments et, pour lin-41, dyn-1, unc-116 et fzo-1, une baisse de la fréquence des courants postsynaptiques spontanés à la jonction neuromusculaire. Le mutant osm-9 (équivalent de TRPV4) présentait un déficit de nage apparaissant à l’âge adulte, une reptation réduite, des modifications structurales modérées des muscles et une réponse modifiée au lévamisole, mais une morphologie normale des motoneurones DA/DB, une motilité de population normale et une fréquence normale des courants à la jonction neuromusculaire. S’agissant de modèles nuls d’un gène dont la forme CMT2C est autosomique dominante, ces données renseignent sur la fonction normale du gène plutôt que sur la pathogenèse de la CMT2C.

    Plus simple

    Des chercheurs ont utilisé de minuscules vers pour étudier neuf gènes liés à la forme axonale de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Pour chaque gène, ils ont pris des vers dont l’équivalent de ce gène, chez le ver, ne fonctionnait pas. Les vers privés de leur gène proche de TRPV4, appelé osm-9, nageaient et rampaient moins bien à l’âge adulte et avaient quelques modifications des muscles, mais leurs nerfs moteurs et les signaux entre nerfs et muscles semblaient normaux. Les personnes atteintes de CMT2C portent un gène TRPV4 modifié, et non absent : ces vers ne sont donc qu’un modèle lointain.

    Très simple

    Des scientifiques ont étudié de minuscules vers à qui il manquait des gènes liés à la CMT. Les vers qui n’avaient pas leur version du gène TRPV4 bougeaient un peu moins bien quand ils étaient plus vieux. Mais les vers sont très différents des humains, et ces vers n’avaient pas le gène, au lieu d’avoir un gène modifié : on n’en apprend donc pas encore grand-chose sur la CMT2C.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur d’autres gènes de CMT2 ; la partie liée à TRPV4 concerne l’un des neuf mutants étudiés, et elle modélise la perte du gène, non un variant humain de CMT2C.

    Niveau de preuve 2/5: Des expériences sur le ver plutôt soigneuses, avec des tests de mouvement en aveugle et un sauvetage par réintroduction du gène, mais dans un modèle invertébré, éloigné des personnes atteintes de CMT2C.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travail financé par des subventions de recherche de la Charcot-Marie-Tooth Association of Australia (2015 et 2018) et par la subvention de projet 1099690 du National Health and Medical Research Council ; les financeurs n’ont joué aucun rôle dans l’étude. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 32294113 · DOI

89. #89Texte intégralÉtude de biologie cellulaire (imagerie de cellules vivantes sur lignées cellulaires de laboratoire)

    Lysosomal Regulation of Inter-mitochondrial Contact Fate and Motility in Charcot-Marie-Tooth Type 2

    Wong YC, Peng W, Krainc D · 2019 · Developmental cell

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Dans des cellules de laboratoire porteuses de la modification R269H de TRPV4, liée à la CMT2C, les mitochondries restaient collées les unes aux autres plus longtemps et se déplaçaient moins, comme avec les modifications liées à d’autres formes de CMT2. C’est une observation isolée et précoce, faite au laboratoire, qui n’a pas été démontrée dans les nerfs humains.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude de biologie cellulaire (imagerie de cellules vivantes sur lignées cellulaires de laboratoire)

    Qui ou quoi a été étudié

    Des lignées cellulaires humaines cultivées au laboratoire, principalement des cellules HeLa, avec quelques expériences sur cellules HEK293 et sur cellules de neurogliome H4. Pour la CMT2C, les chercheurs ont comparé des cellules amenées à produire soit le TRPV4 normal, soit le variant R269H (50 événements provenant de 10 cellules dans chaque groupe pour la durée des contacts ; 90 événements provenant de 18 cellules par condition pour la mobilité). Des comparaisons semblables ont été faites pour la CMT2A (Mfn2 T105M) et la CMT2B (RAB7 V162M). Aucun patient, aucune cellule nerveuse et aucun animal.

    Ce qui a été fait

    À l’aide de la microscopie à super-résolution et de la microscopie confocale sur cellules vivantes, les auteurs ont suivi la façon dont les mitochondries (les centrales énergétiques de la cellule) se touchent, se séparent, fusionnent et se divisent, ainsi que l’influence qu’exercent les lysosomes, le réticulum endoplasmique et les protéines RAB7, Mfn1/2 et Drp1. Ils ont ensuite vérifié si des protéines liées à trois formes de CMT2, dont TRPV4 R269H pour la CMT2C, modifiaient ces contacts et la mobilité des mitochondries.

    Ce qui a été trouvé

    • Les mitochondries se touchent souvent, puis se séparent sans fusionner, environ dix fois plus souvent qu’elles ne fusionnent ou ne se divisent.

      “inter-mitochondrial contact tethering and untethering events occurred ten times more frequently (23.1 ± 3.8 tethering events/min, 27.4 ± 4.7 untethering events/min)”Résultats, section sur le transfert de matrice ; figure 1M

    • Le contact avec les lysosomes accompagnait le plus souvent la séparation des mitochondries et contribuait à la déclencher, un processus contrôlé par la protéine RAB7.

      “the majority of inter-mitochondrial contact untethering events had at least one of the mitochondria simultaneously in contact with a LAMP1-positive vesicle within 10 s of untethering (94%, n = 50 events)”Résultats, section sur les lysosomes ; figure 2

    • Les mitochondries maintenues en contact les unes avec les autres se déplaçaient moins que les mitochondries libres.

      “their motility was significantly decreased compared to that of free mitochondria not in inter-mitochondrial contacts”Résultats, section sur la mobilité ; figure 6

    • La modification de Mfn2 liée à la CMT2A et celle de RAB7 liée à la CMT2B ont toutes deux allongé la durée des contacts entre mitochondries et réduit leurs déplacements.

      “Mutant Mfn2 (T105M) significantly prolonged the duration of inter-mitochondria contacts leading to inefficient untethering compared to wild-type Mfn2”Résultats, section sur les mutants de CMT2 ; figure 7

    • Dans les cellules auxquelles le TRPV4 R269H lié à la CMT2C avait été apporté, les mitochondries restaient elles aussi en contact plus longtemps et se déplaçaient moins qu’avec le TRPV4 normal.

      “we found that mutant TRPV4 (R269H) also resulted in significantly prolonged inter-mitochondrial contacts which could not efficiently untether (Figure 7K and 7L), and also decreased mitochondrial motility (Figure 7M).”Résultats, section sur les mutants de CMT2 ; figure 7K à 7M

    Ce que concluent les auteurs

    Les contacts entre mitochondries sont des événements fréquents et régulés, qui limitent les déplacements des mitochondries, et les lysosomes aident à les rompre. Les auteurs suggèrent qu’un défaut de rupture de ces contacts, associé à une mobilité réduite des mitochondries, pourrait constituer une voie commune à plusieurs formes de CMT2, dont la CMT2C.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureLe lien avec la CMT2C repose sur une seule expérience de petite taille

      Le résultat concernant TRPV4 provient d’un seul variant, R269H, comparé au TRPV4 normal dans un petit nombre de cellules (50 événements de contact provenant de 10 cellules par groupe). L’ampleur de l’effet n’est présentée dans les figures que sous forme de valeurs normalisées par rapport au TRPV4 normal, et le résultat n’a pas été reproduit ici dans des cellules nerveuses, chez l’animal ni dans des cellules de patients.

      “n = 50 events from 10 cells (TRPV4 (WT))”Légende de la figure 7 (K à L)

    • ModéréeAucune explication de la façon dont TRPV4 agit sur les mitochondries

      TRPV4 est un canal calcique, mais l’article ne mesure pas le calcium, ne teste pas de bloqueur de TRPV4 et n’examine pas les contacts avec les lysosomes dans les cellules porteuses de TRPV4. On ne sait donc pas si le changement observé dans les mitochondries est un effet direct, une conséquence de la surproduction du canal, ou un signe général de souffrance cellulaire.

    • ModéréeLes affirmations sur la maladie dépassent les données

      L’article affirme démontrer le dysfonctionnement de cette voie dans le processus pathologique de plusieurs formes de CMT2, alors qu’il montre seulement que des protéines mutées apportées aux cellules modifient le comportement des mitochondries dans des lignées cellulaires. Que cela se produise dans les nerfs des personnes concernées, ou contribue à leurs symptômes, n’a pas été testé.

      “Our study thus identifies a crucial role for inter-mitochondrial contacts in modulating mitochondrial homeostasis and demonstrate its dysfunction in the disease pathogenesis of multiple forms of CMT2.”Introduction, dernier paragraphe

    • ModéréeDes lignées cellulaires non nerveuses, avec des protéines apportées de l’extérieur

      Les expériences ont été faites sur des lignées cellulaires de laboratoire (surtout HeLa, mais aussi HEK293 et neurogliome H4), avec des protéines apportées par des plasmides. Le texte ne dit pas clairement quelle lignée a servi à la comparaison portant sur TRPV4. Les mitochondries des longues fibres nerveuses peuvent se comporter différemment.

      “we performed electron microscopy and super-resolution live cell imaging of mitochondria in human cells”Résultats, première section ; STAR Methods, lignées cellulaires

    • MineureDes événements issus des mêmes cellules traités comme indépendants

      Les statistiques comparent de nombreux événements de contact, ou de nombreuses mitochondries, provenant d’un nombre modeste de cellules, à l’aide de tests t. Or les mesures faites dans une même cellule ne sont pas tout à fait indépendantes, ce qui peut faire paraître les résultats plus solides qu’ils ne le sont. Les auteurs indiquent au moins trois expériences indépendantes par condition.

      “For motility analysis in Fig. 6, 7 and S7, the motility of 5 randomly selected mitochondria per cell was tracked over 3 min”STAR Methods, analyse d’images

    • MineureLes méthodes désignent un mutant de façon erronée

      Les méthodes décrivent l’expérience sur Mfn2 des figures 7A à 7C comme portant sur « V162M », qui est le mutant de RAB7 ; les résultats, eux, mentionnent Mfn2 T105M. Il s’agit apparemment d’une coquille.

      “bicistronic Mfn2 WT or V162M”STAR Methods, analyse d’images

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    À l’aide de l’imagerie en super-résolution et confocale de cellules vivantes, principalement des cellules HeLa, les auteurs montrent que les mitochondries forment fréquemment entre elles des contacts qui limitent leur mobilité ; leur rupture est favorisée par les contacts mitochondrie-lysosome, via l’hydrolyse du GTP par RAB7, ainsi que par Drp1, tandis que leur formation est favorisée par Mfn1/2. La surexpression des mutants liés à la CMT2A (Mfn2 T105M), à la CMT2B (RAB7 V162M) et à la CMT2C (TRPV4 R269H) a, dans chaque cas, prolongé les contacts entre mitochondries et réduit leur mobilité. Pour TRPV4, ce résultat repose sur une seule expérience en cellules cultivées, sans exploration du mécanisme.

    Plus simple

    Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule. Cette étude a constaté qu’elles se collent souvent les unes aux autres pendant un court moment et que, tant qu’elles sont collées, elles se déplacent moins. Les lysosomes, les centres de recyclage de la cellule, les aident à se détacher. Lorsque les chercheurs ont apporté à des cellules cultivées au laboratoire une modification de TRPV4 liée à la CMT2C, les centrales énergétiques sont restées collées plus longtemps et se sont moins déplacées. Il s’agit d’une seule petite expérience sur des cellules de laboratoire, non sur des nerfs.

    Très simple

    À l’intérieur des cellules, de petites centrales électriques, les mitochondries, se cognent les unes aux autres et restent collées un moment. Quand les cellules avaient un TRPV4 défectueux, les centrales restaient collées plus longtemps et bougeaient moins, un peu comme des voitures dans un embouteillage. Cela a seulement été testé sur des cellules en boîte de Petri (au laboratoire), pas sur de vrais nerfs.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur la biologie fondamentale des mitochondries ; la CMT2C n’y apparaît que sous la forme d’une seule expérience, avec la modification R269H de TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: Un travail d’imagerie détaillé, mais réalisé entièrement sur des lignées cellulaires auxquelles les protéines ont été apportées ; l’affirmation concernant la CMT2C repose sur une seule expérience, avec un seul variant de TRPV4 et sans mécanisme établi.

    Financement et conflits d’intérêts

    Travail soutenu par des bourses du NIH (NINDS) attribuées à Y.C.W. (T32 NS041234, F32 NS101778 et K99 NS109252) et à D.K. (R01 NS076054) ; les plateformes d’imagerie sont soutenues par des bourses du NCI et du NIH. Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

    PubMed 31231042 · DOI

90. #90Texte intégralCas clinique unique, complété par des expériences sur les cellules du patient et sur des cellules nerveuses de souris

    A New Mutation in FIG4 Causes a Severe Form of CMT4J Involving TRPV4 in the Pathogenic Cascade

    Gentil BJ, O'Ferrall E, Chalk C et al. · 2017 · Journal of neuropathology and experimental neurology

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 5 modérées · 1 mineure

    Cet article porte surtout sur une autre forme de CMT (la CMT4J, due au gène FIG4). Ses résultats sur TRPV4 proviennent des cellules de peau d’un seul patient et de cellules nerveuses de souris en boîte de Petri. Ils laissent penser que TRPV4 pourrait intervenir dans des atteintes nerveuses au-delà de la CMT2C, mais disent peu de choses directement sur les personnes atteintes de CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique unique, complété par des expériences sur les cellules du patient et sur des cellules nerveuses de souris

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur un homme de 48 ans suivi à l’Hôpital neurologique de Montréal pour une CMT4J sévère due à deux variants de FIG4 (p.I41T et une nouvelle modification intronique, IVS17-10 T>G). Ses cellules de peau immortalisées (fibroblastes) ont été comparées à deux lignées cellulaires témoins. Des motoneurones de moelle épinière de souris en culture ont servi aux expériences d’invalidation de Fig4 (knock-out), de surexpression de TRPV4 et de blocage de TRPV4. Aucune personne atteinte de CMT2C et aucun variant de TRPV4 n’ont été étudiés.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont décrit la maladie du patient, ses examens des nerfs à 36 et 43 ans et ses résultats génétiques. Ils ont mis ses cellules de peau en culture et mesuré le taux de protéine FIG4, les bulles présentes dans les cellules (vacuoles), le déplacement de petits sacs de transport (vésicules), ainsi que la quantité, la localisation et la mobilité de TRPV4. Dans des motoneurones de souris en culture, ils ont invalidé Fig4, surexprimé TRPV4 et testé si une molécule bloquant TRPV4 (GSK2193874) maintenait les neurones en vie.

    Ce qui a été trouvé

    • Le patient portait deux variants différents de FIG4 : un variant connu (p.I41T) et un nouveau variant intronique qui, selon les prédictions, perturbe l’épissage.

      “Genetic testing revealed that the patient is heterozygous for 2 FIG4 mutations, p.I41T and a T > G transversion at IVS17-10, the latter predicted to cause a splicing defect.”Résumé ; Méthodes, « Genetics Analysis »

    • La protéine FIG4 était fortement diminuée dans les cellules de peau du patient, qui présentaient davantage de grandes vacuoles, ainsi que des lysosomes et des endosomes dispersés.

      “In immortalized fibroblasts derived from skin biopsy, FIG4 expression was strongly diminished, as shown by Western blot analysis”Résultats, « Cellular Phenotype » ; figures 1 et 2

    • Les cellules de peau du patient contenaient plus de protéine TRPV4 (1,48 ± 0,16 contre 0,81 ± 0,03 chez les témoins, n = 3), dont une plus grande part à la surface de la cellule, où TRPV4 se déplaçait plus lentement.

      “59% ± 6% of patient fibroblasts, but none of the control fibroblasts, exhibited this distribution”Résultats, « TRPV4 Dynamics Are Affected by the Absence of FIG4 » ; figure 4

    • Forcer des motoneurones de souris normaux à produire davantage de TRPV4 s’est révélé toxique pour eux.

      “Overexpression of TRPV4 by plasmid microinjection was toxic, reducing motor neuron viability (Fig. 5).”Résultats, « TRPV4 Is Involved in Toxicity Induced by Fig4 Deficiency » ; figure 5

    • Une molécule bloquant TRPV4 a retardé en partie la mort des motoneurones de souris dépourvus de Fig4, mais n’a pas corrigé les anomalies des vésicules dans les cellules de peau du patient.

      “Cell death induced by KO of Fig4 expression in cultured motor neurons was partially prevented by treatment with the TRPV4 inhibitor, GSK2193874.”Discussion ; figure 6 ; figure supplémentaire S1

    Ce que concluent les auteurs

    Un nouveau variant intronique de FIG4, associé à p.I41T, entraîne une perte de FIG4 et une CMT4J sévère. Selon les auteurs, la perte de FIG4 ralentit le renouvellement de TRPV4, si bien que le canal s’accumule à la surface de la cellule, ce qui contribuerait à la mort des cellules nerveuses et indiquerait un chevauchement fonctionnel entre la CMT4J et la CMT2C. Ils présentent l’inhibition de TRPV4 comme une preuve de principe thérapeutique, qui demande à être approfondie.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureL’activité de TRPV4 n’a jamais été mesurée

      L’étude a mesuré la quantité de protéine TRPV4 et sa localisation, mais n’a pas vérifié si davantage de calcium ou de courant traversait réellement ce canal dans les cellules du patient. L’idée que TRPV4 est trop actif dans la CMT4J est donc une hypothèse, pas un résultat.

      “This increase in TRPV4 would be predicted to result in overall increase in cation conductance.”Discussion

    • ModéréeUn seul patient et des cellules immortalisées

      Tous les résultats sur les cellules du patient proviennent des cellules de peau d’une seule personne, modifiées pour continuer à se diviser, et comparées à deux lignées témoins, souvent avec seulement 3 répétitions. Les cellules de peau ne sont pas des cellules nerveuses, et les différences pourraient tenir à cette lignée cellulaire particulière plutôt qu’à la maladie.

      “The fibroblasts were then immortalized as described previously (15).”Méthodes, « Fibroblast Cell Culture »

    • ModéréeUne piste de traitement qui repose sur des neurones de souris en boîte de Petri

      Le résultat obtenu avec la molécule vient de motoneurones de souris cultivés au laboratoire et génétiquement modifiés pour être dépourvus de Fig4. Le résultat sur la toxicité vient de neurones normaux forcés à produire davantage de TRPV4. On est loin d’avoir montré que bloquer TRPV4 aiderait les personnes atteintes de CMT4J ou de CMT2C.

      “We provide the proof of principle that TRPV4 inhibition could be a strategy for therapeutic development”Discussion

    • ModéréeErreurs de calcul et de relecture

      Une valeur de 1,48 contre 0,81 représente moins du double de la valeur témoin : il ne peut donc pas s’agir d’une augmentation de 182 %. La discussion qualifie le génotype de « compound homozygosity » (homozygotie composite), alors que le patient est hétérozygote composite. La légende de la figure 6 contient encore une question restée sans réponse (« for how long? », c’est-à-dire « pendant combien de temps ? »), les noms des lignées témoins diffèrent entre les méthodes et la figure, et le nom de la molécule est mal orthographié. Tout cela suggère que l’article n’a pas été relu avec soin.

      “representing a 182% increase in TRPV4 expression in FIG4 patient fibroblasts over control”Résultats ; Discussion ; légendes des figures 1 et 6

    • ModéréeDes preuves génétiques incomplètes

      Le nouveau variant est présenté comme perturbant l’épissage, mais cela n’a pas été vérifié directement sur l’ARN. L’article ne précise pas non plus si les parents ont été testés pour montrer que les deux variants se trouvent sur des copies différentes du gène. Le faible taux de protéine FIG4 plaide en faveur du caractère délétère du nouveau variant, sans le prouver.

      “a novel intronic T > G transversion at IVS17-10, postulated to impair splicing”Méthodes, « Genetics Analysis »

    • ModéréeUn lien avec la CMT2C établi par analogie

      Aucun variant de TRPV4 ni aucune cellule de personne atteinte de CMT2C n’ont été étudiés. Le chevauchement avancé avec la CMT2C est déduit de l’accumulation de protéine TRPV4 dans les cellules de peau d’un seul patient atteint de CMT4J.

      “These findings point to a functional overlap between CMT4J and CMT2C due to gain-of-function mutations in TRPV4.”Discussion, conclusion

    • MineureLe qualificatif d’étude longitudinale est exagéré

      Le suivi clinique se résume au récit de l’histoire de la maladie et à des examens des nerfs à deux âges différents, et non à une étude structurée dans le temps.

      “provide a longitudinal study”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un génotype FIG4 hétérozygote composite (p.I41T et un nouveau variant IVS17-10 T>G) était associé à une CMT4J sévère, à une forte diminution de la protéine FIG4, à une vacuolisation et à une dispersion des compartiments endolysosomaux dans les fibroblastes du patient. La protéine TRPV4 était augmentée et retenue à la membrane plasmique, avec une récupération de fluorescence après photoblanchiment (FRAP) plus lente, et l’antagoniste de TRPV4 GSK2193874 retardait en partie la mort des motoneurones murins invalidés pour Fig4, sans corriger les anomalies vésiculaires. L’activité du canal TRPV4 n’a pas été mesurée : un gain de fonction de TRPV4 dans la CMT4J reste donc une inférence.

    Plus simple

    Cet article décrit un homme atteint d’une forme sévère de CMT due à un autre gène, FIG4. Dans ses cellules de peau, la protéine FIG4 manquait presque complètement, les cellules se remplissaient de bulles et il y avait plus de canaux TRPV4 que la normale à leur surface. Dans des cellules nerveuses de souris cultivées en boîte de Petri, une molécule qui bloque TRPV4 a aidé les cellules dépourvues de Fig4 à vivre plus longtemps. Mais les chercheurs n’ont jamais mesuré si ce surplus de TRPV4 laissait vraiment entrer plus de calcium.

    Très simple

    Un autre gène, FIG4, aide les cellules à déplacer et à recycler leurs pièces. Quand il était abîmé, trop de portes TRPV4 s’entassaient à la surface de la cellule. Bloquer ces portes a aidé des cellules nerveuses de souris, cultivées dans une boîte au laboratoire, à vivre un peu plus longtemps. Mais personne n’a vérifié si ces portes laissaient vraiment entrer trop de choses.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur la CMT4J liée à FIG4, mais une partie importante relie cette maladie au canal TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: Les résultats reposent sur la lignée cellulaire d’un seul patient et sur des neurones de souris en culture ; l’activité de TRPV4 n’a jamais été mesurée et le texte contient plusieurs erreurs.

    Financement et conflits d’intérêts

    Le financement et les liens d’intérêts ne sont pas indiqués. Les remerciements citent seulement des personnes, pour leur aide technique et des dons de plasmides ; aucune source de financement ni aucune déclaration de liens d’intérêts ne figure dans cette copie.

    PubMed 28859335 · DOI

91. #91Texte intégralCas clinique familial, avec modélisation informatique de la protéine

    Protein informatics combined with multiple data sources enriches the clinical characterization of novel TRPV4 variant causing an intermediate skeletal dysplasia

    Hines SL, Richter JE, Mohammad AN et al. · 2019 · Molecular genetics & genomic medicine

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 3 modérées · 2 mineures

    Cette famille est atteinte d’une maladie des os liée à TRPV4, et non d’une CMT2C, et aucun examen des nerfs n’est rapporté. L’article montre qu’un même gène peut causer des maladies bien différentes, mais il nous apprend peu de choses directement sur la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique familial, avec modélisation informatique de la protéine

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur une famille vue à la Mayo Clinic de Jacksonville : une femme de 47 ans (le cas index) et sa fille de 22 ans, toutes deux porteuses du nouveau variant c.2401A>G (p.K801E) de TRPV4, ainsi que le père du cas index, mort à l’âge de 33 ans. Il n’a pas été testé, et sa description repose sur des informations rapportées. Les auteurs ont aussi utilisé des modèles informatiques de la protéine TRPV4 normale et variante (871 acides aminés par sous-unité).

    Ce qui a été fait

    Le cas index a eu un examen clinique, un bilan radiographique du squelette, un séquençage de l’exome entier et une analyse de l’ADN mitochondrial. Les auteurs ont construit des modèles informatiques du canal TRPV4 normal et variant, puis comparé leur stabilité calculée et la solidité de l’assemblage des quatre sous-unités. Ils ont aussi comparé les signes présents dans la famille à ceux des dysplasies squelettiques liées à TRPV4 déjà connues.

    Ce qui a été trouvé

    • Le séquençage de l’exome a mis en évidence, chez le cas index, une copie d’un nouveau variant de TRPV4, c.2401A>G (p.K801E) ; sa fille le porte aussi.

      “The TRPV4 variant c.2401A>G (p.K801E) was found in a heterozygous state”Observation (cas clinique)

    • Les signes du cas index (doigts courts, vertèbres aplaties, atteinte articulaire, ostéoporose, scoliose dans l’enfance) se situent entre deux dysplasies squelettiques liées à TRPV4 : la dysplasie spondylo-épiphysaire de type Maroteaux et la dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski.

      “The symptomatology of our proband cannot be clearly defined by a single TRPV4 -associated disorder”Discussion

    • Dans le modèle informatique, le variant rendait chaque sous-unité moins stable et le canal à quatre sous-unités moins solidement assemblé, avec un pore plus désordonné.

      “The p.K801E tetramer still forms a complex but is not as tightly held together and the pore becomes more disordered and has less regular structure than the wild-type protein”Résultats

    • L’énergie par résidu calculée par le modèle était moins favorable pour le variant que pour la protéine normale.

      “shows an increase of nearly 24% in the per-residue energy for worsening of stability in the VUS over that of the wild type”Résultats

    • D’après le tableau clinique, les auteurs n’ont pas pu déterminer si le variant rend le canal plus actif (gain de fonction) ou moins actif (perte de fonction).

      “Due to this conflict of symptoms, we cannot say with confidence whether this TRPV4 variant causes loss of function or gain of function in TRPV4 protein.”Discussion

    • Les membres de la famille porteurs du même variant présentaient des signes différents. Par exemple, la mère et la fille avaient toutes deux eu une scoliose dans l’enfance, mais des douleurs des os et des articulations n’étaient rapportées que chez le cas index, et une grosse tête (macrocéphalie) que chez la fille.

      “When we investigate the confirmed family members with c.2401A>G (p.K801E), there is some overlap and discrepancy in phenotype.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Les auteurs concluent que p.K801E est responsable de la dysplasie squelettique intermédiaire observée dans cette famille, qu’il s’agit plausiblement d’un variant à gain de fonction, et que la modélisation des protéines est un outil complémentaire utile pour classer les variants incertains.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeurePathogénicité affirmée sur la seule base de la modélisation

      Le résumé affirme que la modélisation « confirms » (confirme) que le variant cause la maladie, mais les méthodes le qualifient de variant de signification incertaine (VSI, ou VUS en anglais). Une prédiction informatique de moindre stabilité ne revient pas à montrer que le canal fonctionne différemment. Aucun test sur cellules ni aucune mesure électrique n’a été réalisé, et aucun variant connu pour être bénin ou pathogène n’a été modélisé à titre de comparaison.

      “Protein informatics and molecular modeling are used to confirm the pathogenicity of the unique TRPV4 variant found in this family.”Résumé, Conclusions ; à comparer avec la section 3.1 des Méthodes (« variant of unknown significance (VUS) is p.K801E »)

    • ModéréeLa discussion et la conclusion se contredisent sur le gain ou la perte de fonction

      Dans la discussion, les auteurs disent ne pas pouvoir déterminer si le variant entraîne un gain ou une perte de fonction. La conclusion qualifie pourtant le gain de fonction de « plausibly likely » (plausiblement probable). Les données de l’article ne permettent pas de trancher.

      “we find it plausibly likely that NC_000012.12 :c.2401A>G (p.K801E) is a gain-of-function variant of TRPV4”Conclusions

    • ModéréePeu de membres de la famille testés

      Seules la patiente (le cas index) et sa fille ont été testées, et toutes deux sont atteintes. Le père n’a pas été testé et ses signes sont décrits « per report » (d’après ce qui a été rapporté) ; pourtant, les auteurs écrivent qu’il est « all but certain » (quasi certain) qu’il a transmis le variant. Aucun apparenté non atteint n’a été testé : la ségrégation du variant avec la maladie n’est donc que faiblement démontrée.

      “while we were unable to test her father, it seems all but certain that he gave the proband this variant.”Discussion

    • ModéréeAucune évaluation des nerfs ni des muscles n’est rapportée

      L’article signale lui-même que les atteintes squelettiques et neuromusculaires liées à TRPV4 peuvent survenir ensemble, mais il ne rapporte, pour personne dans la famille, ni examen neurologique ni étude de la conduction nerveuse. On ne sait pas si l’atteinte des nerfs était absente ou si elle n’a pas été recherchée.

      “Pathogenic variants of TRPV4 can cause both skeletal dysplasias and neuromuscular disorders with these phenotypes not always presenting independently of one another”Introduction

    • MineureMéthode de modélisation étayée uniquement par les travaux antérieurs des auteurs

      Pour justifier son approche de modélisation, l’article cite surtout les propres travaux antérieurs de l’auteur senior. L’article ne montre pas avec quelle fiabilité cette méthode prédit la maladie pour d’autres variants de TRPV4.

      “We have used this method in the past hypothesis generation and mutagenesis experiments”Résultats

    • MineureLe texte et la figure décrivent les ongles différemment

      Le texte décrit des ongles « hyperplastic » (hyperplasiques, trop développés), alors que la légende de la figure 1 parle d’ongles « hypoplastic » (hypoplasiques, sous-développés). Ces deux termes ont des sens opposés : l’un des deux est donc une erreur.

      “short broad digits, hyperplastic nails, and short nail beds”Observation (cas clinique) ; à comparer avec la légende de la figure 1

    Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

    L’article ne décrit pas cette évaluation. L’arbre généalogique signale en couleur les apparentés « possessing skeletal abnormalities » (présentant des anomalies du squelette), mais l’article ne dit pas comment les autres apparentés ont été évalués ni s’ils ont été examinés. Les signes du père sont donnés « per report » (d’après ce qui a été rapporté), et il n’a pas été testé. Aucun examen neurologique ni aucune étude de la conduction nerveuse n’est rapporté pour qui que ce soit. Citation : « Per report, he had abnormal nails, abnormal hips, and short digits. » (d’après ce qui a été rapporté, il avait des ongles anormaux, des hanches anormales et des doigts courts).

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un variant hétérozygote de TRPV4, c.2401A>G (p.K801E), identifié par séquençage de l’exome chez une femme de 47 ans présentant un phénotype intermédiaire entre la dysplasie spondylo-épiphysaire de type Maroteaux et la dysplasie spondylo-métaphysaire de type Kozlowski, était également présent chez sa fille. Des modèles structuraux affinés par une méthode de Monte-Carlo prédisaient une stabilité réduite des sous-unités et une interaction plus faible entre sous-unités à proximité du pore. Les auteurs qualifient le variant de pathogène, avec un gain de fonction « plausibly likely » (plausiblement probable), mais aucun test fonctionnel n’a été réalisé, la ségrégation repose sur le cas index et sa fille atteinte, et la discussion indique qu’il est impossible de déterminer s’il s’agit d’un gain ou d’une perte de fonction.

    Plus simple

    Cet article décrit une femme atteinte d’une maladie héréditaire de la croissance des os, sa fille et son père, aujourd’hui décédé. Le test génétique a trouvé une nouvelle modification du gène TRPV4 chez la femme et chez sa fille. Les chercheurs ont utilisé des modèles informatiques de la protéine TRPV4 et ont prédit que la modification rend le canal moins stable. Ils présentent cette modification comme la cause de la maladie, mais ils n’ont pas testé le fonctionnement réel du canal dans des cellules, et ils disent ne pas pouvoir déterminer si elle rend le canal plus ou moins actif.

    Très simple

    Une maman et sa fille ont le même petit changement, jamais vu avant, dans l’orthographe de leur gène TRPV4, et elles ont toutes les deux des problèmes d’os. Un dessin de la « porte » TRPV4 fait par ordinateur suggère que ce changement la rend plus bancale, mais personne n’a testé la vraie porte : on ne peut donc pas être sûr de ce qu’il fait.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: Il s’agit d’une famille atteinte d’une dysplasie squelettique liée à TRPV4, pour laquelle aucune évaluation des nerfs n’est rapportée ; la CMT2C n’apparaît que dans un tableau récapitulatif des maladies liées à TRPV4.

    Niveau de preuve 2/5: L’étude repose sur une seule famille, dans laquelle seules la patiente (le cas index) et sa fille ont été testées, et sur des prédictions informatiques seulement, sans aucun test de laboratoire montrant comment le variant modifie le canal.

    Financement et conflits d’intérêts

    La modélisation moléculaire a été financée par le Center for Individualized Medicine de la Mayo Clinic. Tous les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts.

    PubMed 30693671 · DOI

92. #92Texte intégralCas clinique (rapport de cas) avec une brève revue de la littérature

    Long-term follow-up of metatropic dysplasia caused by novel mutations in the TRPV4 gene: Case report and literature review

    Liu Y, Dong Y, Xu J et al. · 2025 · Medicine

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 1 majeure · 2 modérées · 4 mineures

    Ce rapport porte surtout sur une maladie sévère de la croissance des os, causée par un nouveau variant de TRPV4. L’atteinte des nerfs qu’il évoque n’est étayée par aucun examen des nerfs : il en dit donc peu sur la CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Cas clinique (rapport de cas) avec une brève revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article décrit une fillette soignée dans un hôpital de Zhengzhou, en Chine, et suivie de l’âge de 3 mois à 7 ans. Elle est atteinte d’une dysplasie métatropique (une maladie sévère du squelette liée à TRPV4) et porte un nouveau variant de TRPV4 (c.1811T > A, p.I604N), qui n’a été retrouvé chez aucun de ses parents.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs décrivent au fil du temps la croissance de la fillette, ses radiographies et ses traitements, dont une opération de la colonne vertébrale à 5 ans. Un test génétique des gènes du squelette a trouvé le variant de TRPV4, et ses parents ont été testés pour savoir s’il était hérité. Les auteurs discutent brièvement de publications antérieures sur les maladies des os et des nerfs liées à TRPV4.

    Ce qui a été trouvé

    • La fillette portait un nouveau variant de TRPV4, I604N, dans l’exon 11, qui n’a été retrouvé chez aucun de ses parents.

      “The examiner had no variation at this locus in this parent, so this mutation was spontaneous”Présentation du cas, séquençage génétique ; figure 5

    • À partir de 6 mois, sa colonne vertébrale et ses articulations se sont développées de façon anormale, avec une courbure de la colonne sur le côté et vers l’avant (scoliose et cyphose) qui s’est aggravée régulièrement ; ses deux hanches se sont luxées à 2 ans.

      “From the age of 6 months, the joints and spine developed abnormally, manifesting as lateral and kyphosis of the spine, which was progressively aggravated”Présentation du cas

    • À 7 ans, la force de ses jambes était cotée à 1 et elle ne pouvait pas se tenir debout, alors que celle de ses bras était cotée environ entre 3 et 4. Elle n’avait aucun problème de respiration, de voix ou de vessie, et l’IRM de la colonne ne montrait aucune compression de la moelle épinière.

      “muscle strength of both lower limbs was grade 1, and the patient was unable to stand.”Présentation du cas

    • Après une opération de la colonne vertébrale à 5 ans (résection vertébrale, correction et arthrodèse), elle pouvait marcher avec des orthèses à 6 ans.

      “She was able to walk with the use of braces at the age of 6 years, and the progression of lateral kyphosis was halted.”Présentation du cas

    • Les auteurs interprètent la faiblesse de ses jambes comme faisant partie d’un tableau mixte, à la fois squelettique et neuromusculaire, plutôt que comme la conséquence d’une compression de la moelle épinière.

      “suggesting that this TRPV4 mutation may result in a mixed phenotype of severe skeletal dysplasia and neuromuscular pathology with motor inability.”Discussion

    Ce que concluent les auteurs

    Un nouveau variant de TRPV4, I604N, a causé une dysplasie métatropique avec ce que les auteurs interprètent comme un tableau mixte, squelettique et neuromusculaire. Selon eux, ce cas élargit l’éventail connu des variants de TRPV4 et de leurs signes, l’opération de la colonne a retardé l’évolution de la maladie chez cette fillette, et ce rapport peut être utile au diagnostic prénatal, au conseil génétique, à la recherche et à la mise au point de traitements symptomatiques.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • MajeureUne atteinte des nerfs non testée

      L’article parle d’un tableau mixte, squelettique et neuromusculaire, mais ne rapporte aucune étude de la conduction nerveuse, aucun EMG ni aucune biopsie musculaire. La faiblesse des jambes est le principal argument. Les auteurs notent eux-mêmes qu’une atteinte sévère du squelette peut comprimer les nerfs ; or la fillette avait une déformation importante de la colonne vertébrale, qui a été opérée : la cause de sa faiblesse n’est donc pas établie.

      “It might be difficult to differentiate between neurological symptoms caused by TRPV4 variations in patients with severe skeletal dysplasia because severe skeletal manifestations can compress nerves and result in neurological symptoms.”Discussion

    • ModéréeDes arguments génétiques limités

      Le variant est nouveau et n’a pas été hérité des parents, ce qui plaide en faveur d’un rôle causal, mais l’article ne rapporte ni test du canal en laboratoire, ni vérification dans les bases de données de population, ni classification formelle du variant. Le résumé mentionne un séquençage du « whole exon gene » (littéralement, du gène entier des exons), alors que la présentation du cas décrit un examen des gènes du squelette : on ne sait donc pas si les gènes des maladies des nerfs ou des muscles ont été examinés.

      “Gene sequencing: skeletal gene check (MyGenostics)”Présentation du cas ; Résumé, « Outcomes »

    • ModéréeDes affirmations qui vont au-delà d’un seul cas

      Le résumé affirme que la chirurgie « can effectively delay the course of the disease » (peut retarder efficacement l’évolution de la maladie), et l’article dit fournir une référence pour le diagnostic prénatal et la mise au point de traitements. Un seul enfant ne permet pas de montrer que la chirurgie change l’évolution de la maladie.

      “Surgical intervention can effectively delay the course of the disease.”Résumé, « Interventions »

    • MineureDes versions contradictoires de l’évolution après l’opération

      Le texte du cas indique que l’aggravation de la courbure de la colonne a été stoppée après l’opération, mais la légende de la figure 3 dit que la cyphose s’est de nouveau aggravée 2 ans après l’intervention.

      “the kyphosis gradually worsened again with growth and development 2 years after the operation”Légende de la figure 3

    • MineureUne description du variant incohérente

      Le variant est noté c.1811T > A dans le résumé, la présentation du cas et la figure 5, mais en position 1881 dans la conclusion. Cela ressemble à une faute de frappe, mais le nom exact d’un variant compte pour les dossiers génétiques.

      “a missense mutation in exon 11 of the TRPV4 gene at position 1881 (c. 1881T > A, p. I604N)”Discussion, paragraphe de conclusion

    • MineureUne déclaration de financement qui contredit le rôle des auteurs

      L’article indique que les auteurs n’ont reçu aucun financement, alors que deux auteurs figurent à la rubrique « Funding acquisition » (obtention du financement). Il s’agit probablement d’une erreur de formulaire, mais le financement reste flou.

      “The authors have no funding and conflicts of interest to disclose.”Fin de l’article ; contributions des auteurs

    • MineureUne revue de la littérature brève et non systématique

      La « literature review » (revue de la littérature) annoncée dans le titre est une courte discussion de quelques articles choisis, sans méthode de recherche : elle ne donne donc pas une vue complète des phénotypes mixtes liés à TRPV4.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Un variant faux-sens hétérozygote de novo de TRPV4 dans l’exon 11 (c.1811T > A, p.I604N) a été identifié chez une fillette atteinte d’une dysplasie métatropique radiologiquement typique, suivie de 3 mois à 7 ans, avec une cyphoscoliose évolutive traitée par résection vertébrale et arthrodèse à 5 ans. Les auteurs attribuent la faiblesse sévère de ses membres inférieurs à un phénotype mixte, squelettique et neuromusculaire, mais aucune exploration électrophysiologique ni histologie musculaire n’est rapportée : l’atteinte neuromusculaire n’est donc pas établie. S’agissant d’un cas unique, ce rapport élargit le spectre des variants de TRPV4, mais ne peut établir ni corrélation génotype-phénotype ni effet d’un traitement.

    Plus simple

    La dysplasie métatropique est une maladie rare dans laquelle les os grandissent de façon anormale : les membres sont courts et la colonne vertébrale se courbe de plus en plus avec le temps. Ce rapport suit une fillette atteinte de cette maladie, depuis qu’elle était bébé jusqu’à ses 7 ans, et trouve chez elle une modification nouvelle du gène TRPV4 que ses parents n’avaient pas. Ses jambes sont aussi devenues très faibles, ce qui, d’après les auteurs, pourrait vouloir dire que ses nerfs ou ses muscles sont touchés eux aussi ; mais ils n’ont pas fait d’examen des nerfs pour le vérifier. Elle a été opérée de la colonne vertébrale à 5 ans et a pu ensuite marcher avec des orthèses.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans les cellules, et une modification de TRPV4 peut changer la façon dont les os grandissent. Cette petite fille avait une nouvelle modification dans son gène TRPV4, la recette de la porte, et ses os et sa colonne vertébrale ont poussé de façon inhabituelle. Ses jambes sont aussi devenues très faibles, mais les médecins n’ont pas examiné ses nerfs : on ne sait donc pas pourquoi.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur une maladie sévère du squelette causée par TRPV4. La partie sur les nerfs et les muscles est courte et ne s’appuie sur aucun examen des nerfs.

    Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un seul cas clinique. Le diagnostic squelettique est documenté par l’imagerie et la génétique, mais l’atteinte des nerfs avancée par les auteurs n’a pas été testée, et l’article contient des incohérences internes.

    Financement et conflits d’intérêts

    L’article affirme que les auteurs n’ont aucun financement ni conflit d’intérêts à déclarer (« The authors have no funding and conflicts of interest to disclose. »). Les contributions des auteurs placent pourtant deux d’entre eux à la rubrique « Funding acquisition » (obtention du financement).

    PubMed 40258774 · DOI

93. #93Texte intégralÉtude sur cellules (criblage d’interactions entre protéines et expériences de laboratoire)

    The Zinc-Finger Domain Containing Protein ZC4H2 Interacts with TRPV4, Enhancing Channel Activity and Turnover at the Plasma Membrane

    Vangeel L, Janssens A, Lemmens I et al. · 2020 · International journal of molecular sciences

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 2/5Limites : 2 modérées · 4 mineures

    Cette étude de laboratoire ajoute une nouvelle pièce au puzzle de la régulation de TRPV4. Elle ne s’est intéressée ni aux mutations de la CMT2C ni aux cellules nerveuses : elle n’a donc pas encore de portée directe pour les personnes atteintes de CMT2C.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Étude sur cellules (criblage d’interactions entre protéines et expériences de laboratoire)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’étude porte sur la protéine TRPV4 humaine normale et la protéine humaine ZC4H2, toutes deux introduites dans des cellules HEK-293T (une lignée de cellules embryonnaires de rein humain). Un criblage a confronté 14 817 clones de protéines humaines à l’extrémité N-terminale de TRPV4 (acides aminés 1 à 466). Les taux d’ARNm ont été mesurés dans des cellules osseuses de souris (ostéoclastes, ostéoblastes, chondrocytes), dans des ganglions de la racine dorsale et dans du tissu embryonnaire de motoneurones de la moelle épinière. TRPV3 a servi de canal de comparaison.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont recherché les protéines qui se lient au début de TRPV4, la partie tournée vers l’intérieur de la cellule (l’extrémité N-terminale, qui porte la plupart des mutations responsables de maladies), puis ils ont choisi d’étudier ZC4H2 plus en détail. Ils ont confirmé la liaison, mesuré le taux de calcium dans des cellules avec et sans ZC4H2, et utilisé des techniques de microscopie particulières (TIRF et TIR-FRAP) pour suivre l’arrivée de TRPV4 à la surface de la cellule et son retrait.

    Ce qui a été trouvé

    • Un criblage a identifié ZC4H2, une protéine à doigts de zinc associée à un groupe de maladies neurologiques rares (les ZARD), comme une protéine qui se lie à TRPV4.

      “We discovered the zinc-finger domain-containing protein ZC4H2 as a TRPV4-interacting protein.”Résumé

    • Dans les cellules produisant les deux protéines, ZC4H2 augmentait le taux de calcium au repos et amplifiait les réponses de TRPV4 à différents stimuli, dont le gonflement de la cellule.

      “we found that ZC4H2 increases both the basal activity of human TRPV4 as well as Ca 2+ responses evoked by ligands or hypotonic cell swelling.”Résumé

    • ZC4H2 n’avait aucun effet sur TRPV3, le canal le plus proche de TRPV4, ce qui suggère que l’effet est propre à TRPV4.

      “ZC4H2 did not have an effect in cells expressing the closest homologue TRPV3, excluding a general effect on TRP channel activity or on cellular Ca 2+ handling.”Discussion

    • ZC4H2 ne modifiait ni la quantité de TRPV4 produite, ni la quantité présente à la surface de la cellule à un instant donné.

      “these data indicate that ZC4H2 does not increase the expression levels of TRPV4 nor its steady-state presence at the plasma membrane.”Résultats, section 2.3

    • ZC4H2 semblait accélérer l’arrivée de TRPV4 à la surface de la cellule et son retrait.

      “we found that ZC4H2 accelerates both the bleaching and the recovery from bleaching of TRPV4-GFP, indicative of a faster delivery to and retrieval from the plasma membrane.”Discussion

    • Dans les tissus de souris, ZC4H2 et TRPV4 étaient tous deux présents dans les cellules de l’os et du cartilage, tandis que les taux de TRPV4 étaient faibles dans le tissu nerveux sensitif et moteur.

      “the qPCR experiments showed substantial co-expression of TRPV4 and ZC4H2 in osteoblasts, osteoclasts, and chondrocytes.”Résultats, section 2.1

    Ce que concluent les auteurs

    ZC4H2 est une protéine partenaire de TRPV4, nouvellement identifiée : elle se lie à son extrémité N-terminale, augmente son activité et accélère son renouvellement à la surface de la cellule. Les auteurs suggèrent un lien possible entre les maladies liées à TRPV4 et les maladies rares associées à ZC4H2, qui ont certains signes neuromusculaires en commun.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeAucune mutation pathogène testée

      L’étude partait de l’idée que les mutations pathogènes modifient la façon dont TRPV4 se lie à ses protéines partenaires, mais seul TRPV4 normal a été testé. On ne sait pas si les mutations responsables de la CMT2C modifient la liaison de ZC4H2 ou ses effets.

      “it has been hypothesized that disease-causing mutations affect interaction with regulatory proteins.”Résumé

    • ModéréeUne seule lignée cellulaire, avec des protéines produites en très grand excès

      Tout le travail fonctionnel a été mené sur des cellules HEK-293T, d’origine rénale, dans lesquelles les deux protéines atteignaient des niveaux bien supérieurs aux niveaux naturels. Les effets observés dans ces conditions peuvent ne pas correspondre à ce qui se passe dans les cellules nerveuses ou osseuses de l’organisme.

      “At the mRNA level, expression of TRPV4 and ZC4H2 was very low in non-transfected HEK-293T, and increased by more than three orders of magnitude upon transfection”Résultats, section 2.2

    • MineureLes répétitions des expériences ne sont pas clairement indiquées

      Les effectifs sont exprimés en nombre de cellules (par exemple 16 et 14 cellules pour les tests de microscopie), mais le nombre d’expériences distinctes dont elles proviennent n’est pas précisé. Les cellules d’une même boîte de culture ne sont pas totalement indépendantes : la solidité des statistiques est donc difficile à juger.

      “Number of cells in ( D - G ): control: n = 16; ZC4H2: n = 14.”Légende de la figure 4

    • MineureDes méthodes qui peuvent passer à côté de changements plus faibles

      Les auteurs reconnaissent que leurs tests mesurant TRPV4 à la surface pourraient ne pas détecter des variations modérées de sa quantité, susceptibles pourtant d’expliquer les résultats sur le calcium, et que, dans certaines cellules, la récupération observée en microscopie n’était pas terminée. Le mécanisme proposé n’est donc pas acquis.

      “we acknowledge that these approaches may not be sensitive enough to pick up changes in protein levels in the range of 20%”Discussion

    • MineureFaute de frappe sur une concentration

      La légende de la figure 2 indique du 4α-PDD à 10 mM, alors que les méthodes et la figure A3 indiquent 10 μM. Il s’agit très probablement d’une faute de frappe, mais elle mérite d’être signalée.

      “4α-PDD (10mM)”Légende de la figure 2 ; à comparer avec la section 4.5 des Méthodes

    • MineureLe lien avec les maladies associées à ZC4H2 est spéculatif

      Le lien suggéré entre les maladies liées à TRPV4 et les maladies rares associées à ZC4H2 repose sur des symptômes qui se recoupent et sur des travaux sur cellules. Aucune donnée de patient n’a été étudiée. Les auteurs présentent ce lien comme une suggestion.

      “Our results thus describe a newly identified TRPV4 interactor, and suggest a potential link between ZARD and TRPV4-pathies.”Introduction

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    À l’aide d’un criblage double hybride de type MAPPIT utilisant l’extrémité N-terminale de TRPV4 (acides aminés 1 à 466) comme appât, les auteurs ont identifié ZC4H2 comme partenaire d’interaction de TRPV4 et confirmé la liaison par co-immunoprécipitation dans des cellules HEK-293T. Co-exprimée, ZC4H2 augmentait le calcium intracellulaire basal et amplifiait les réponses de TRPV4 à l’acide arachidonique, au 4α-PDD et au gonflement hypotonique, sans effet sur TRPV3 et sans modifier l’ARNm de TRPV4, la quantité totale de protéine ni les niveaux membranaires à l’état d’équilibre. Le TIR-FRAP suggérait un adressage plus rapide de TRPV4 vers la membrane plasmique, ainsi qu’un retrait plus rapide. Aucun variant pathogène de TRPV4 n’a été testé.

    Plus simple

    TRPV4 ne travaille pas seul : d’autres protéines s’y accrochent et modifient son comportement. Cette équipe a passé en revue des milliers de protéines humaines et en a trouvé une, appelée ZC4H2, qui se fixe sur l’extrémité de TRPV4 située à l’intérieur de la cellule. Dans des cellules d’origine rénale cultivées en boîte de Petri, l’ajout de ZC4H2 faisait entrer davantage de calcium par TRPV4 et accélérait ses allers et retours à la surface de la cellule. Les chercheurs n’ont testé aucune des modifications de TRPV4 qui causent des maladies : on ne sait donc pas encore s’il existe un lien avec la CMT2C.

    Très simple

    TRPV4 est comme une porte qui laisse entrer le calcium dans la cellule. Les scientifiques ont trouvé une protéine qui aide la porte, ZC4H2 : avec elle, la porte laisse passer plus de calcium, et cette porte est installée puis enlevée plus vite, du moins dans des cellules cultivées au laboratoire, en boîte de Petri. Ils n’ont pas encore vérifié si cela compte pour la CMT2C.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: Il s’agit de recherche fondamentale sur une nouvelle protéine partenaire de TRPV4 ; la CMT2C n’est mentionnée qu’en toile de fond, et aucune mutation responsable de neuropathie ni aucune cellule nerveuse n’a été testée.

    Niveau de preuve 2/5: Le travail de laboratoire est d’une qualité raisonnable, mais tous les tests fonctionnels ont été réalisés dans une seule lignée cellulaire d’origine rénale, avec les deux protéines produites en excès, ce qui est très éloigné des nerfs humains.

    Financement et conflits d’intérêts

    Ces travaux ont été soutenus par le KU Leuven Research Council (C1-TRPLe), la Politique scientifique fédérale belge (BELSPO, IUAP P7/13) et le VIB. Les auteurs ne déclarent aucun lien d’intérêts, et les financeurs n’ont joué aucun rôle dans l’étude.

    PubMed 32443528 · DOI

94. #94Résumé seulementArticle de synthèse

    Recent advances in the genetics of hereditary axonal sensory-motor neuropathies type 2

    Ajroud-Driss S, Deng HX, Siddique T · 2011 · Current neurology and neuroscience reports

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cet article de synthèse situe la CMT2C parmi plus de 10 types connus de CMT axonale, chacun lié à un gène différent. Le résumé ne dit pas ce que l’article rapporte sur la CMT2C elle-même.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Article de synthèse

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article n’étudie aucun nouveau patient. Il fait la synthèse de la génétique de la CMT de type 2 (CMT axonale) et couvre plus de 10 gènes, classés de CMT2A à CMT2N.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont passé en revue les progrès récents de la génétique de la CMT axonale, notamment les gènes découverts au cours de la décennie précédente et les voies biologiques qu’ils pourraient avoir en commun. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Le gène responsable de la CMT2C et de l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA), noté CMT2C/SPSMA dans le résumé, était, au moment de la rédaction, le dernier gène de CMT2 découvert. Le résumé ne donne pas le nom de ce gène.

      “the gene causing CMT2C/SPSMA being the last one discovered.”Résumé

    • Plus de 10 gènes étaient associés à des sous-types de CMT2, et certains semblent agir dans des voies biologiques communes, ce qui peut aider à expliquer comment ces maladies apparaissent.

      “More than 10 genes are now associated with different subtypes of CMT2, which are classified from CMT2A to CMT2N.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Le nombre de gènes de CMT2 a augmenté rapidement et, bien qu’ils aient des fonctions différentes, certains semblent partager des voies biologiques qui donnent des indices sur la façon dont la CMT axonale se développe.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas savoir comment les publications ont été choisies, ni ce que l’article dit de la CMT2C. En tant qu’article de synthèse, il ne présente aucune donnée nouvelle.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cet article de synthèse résume la génétique en pleine expansion des CMT2 autosomiques dominantes et récessives : plus de 10 gènes définissent les sous-types CMT2A à CMT2N, le gène de la CMT2C/SPSMA étant le plus récemment identifié. Les auteurs notent que, malgré des fonctions distinctes, certains gènes de CMT2 convergent vers des voies biologiques communes, pertinentes pour la pathogenèse. La place accordée à la CMT2C ne peut pas être évaluée à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur ce que l’on savait des gènes à l’origine de la CMT axonale, la forme dans laquelle ce sont les longues fibres nerveuses elles-mêmes qui sont abîmées. Plus de 10 gènes avaient été découverts, et celui de la CMT2C était le plus récent. Certains de ces gènes semblent intervenir dans les mêmes mécanismes à l’intérieur de la cellule, ce qui peut aider les scientifiques à comprendre la maladie.

    Très simple

    Il existe beaucoup de sortes de CMT, et chacune est causée par un gène différent, un peu comme chaque serrure a sa propre clé. Cet article en dresse la liste, et quand il a été écrit, le gène de la CMT2C était le dernier découvert.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: C’est une synthèse générale sur la génétique de la CMT axonale, où la CMT2C est citée comme la découverte génétique la plus récente ; le résumé ne permet pas de savoir dans quelle mesure l’article traite de la CMT2C.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1 car seul le résumé était disponible, et un article de synthèse résume des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisés dans le résumé.

    PubMed 21327736 · DOI

95. #95Résumé seulementRevue proposant une classification clinique

    Charcot-Marie-Tooth disease (CMT): distinctive phenotypic and genotypic features in CMT type 2

    Gemignani F, Marbini A · 2001 · Journal of the neurological sciences

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue déjà ancienne présente la CMT2C comme un type distinct de CMT axonale, marqué par une faiblesse des cordes vocales. Le résumé n’en dit pas plus.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue proposant une classification clinique

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une revue des types cliniques de la CMT de type 2, dont la CMT2C, et des gènes ou régions chromosomiques connus qui leur sont associés.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs proposent une façon de classer les CMT2 selon leurs signes cliniques et font le point sur ce que l’on savait alors de chaque type génétique. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Les auteurs proposent de répartir les CMT2 en CMT2 classiques, en variantes aux signes atypiques et en formes « CMT2 plus », qui touchent d’autres parties du système nerveux.

      “We propose a clinical classification of the CMT2 phenotypes, and review the features of the identified CMT2 genotypes.”Résumé

    • La CMT2C, caractérisée par une parésie des cordes vocales, figure parmi les types génétiques de CMT2 reconnus ; contrairement à la plupart des autres types de la liste, aucune localisation chromosomique n’est indiquée pour elle.

      “CMT2C (with vocal cord paresis)”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les types génétiques de CMT2 identifiés pourraient correspondre aux sous-types cliniques décrits auparavant, mais la correspondance est imparfaite ; la découverte d’autres gènes de CMT2 devrait permettre de mieux comprendre comment se produit la dégénérescence axonale.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas voir ce que la revue dit de la CMT2C ni comment la classification a été élaborée. En tant que revue, elle ne présente pas de données nouvelles, et le résumé ne donne aucune localisation génétique pour la CMT2C : la revue reflète ainsi l’état des connaissances d’avant la localisation du gène de la CMT2C.

      “Further cloning of the CMT2 genes will ultimately shed light on the pathogenic mechanism(s)”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue propose une classification phénotypique des CMT2 en CMT2 classiques, variantes atypiques et formes complexes « CMT2 plus », et passe en revue les génotypes alors reconnus, dont la CMT2C, définie par une parésie des plis vocaux et citée sans locus cartographié. Les auteurs relèvent une correspondance imparfaite entre génotypes et sous-types cliniques. La façon dont la revue traite spécifiquement la CMT2C ne peut pas être évaluée d’après le résumé.

    Plus simple

    Cet article classe la forme axonale de la CMT, la CMT2, en groupes selon les symptômes, et dresse la liste des types génétiques connus à l’époque. La CMT2C y figure comme le type qui s’accompagne d’une faiblesse des cordes vocales. Selon les auteurs, trouver d’autres gènes devrait aider à comprendre pourquoi les nerfs sont abîmés.

    Très simple

    Des médecins ont essayé de ranger les différentes sortes de CMT2 en groupes, comme on range des livres sur des étagères. La CMT2C a été placée sur l’étagère des formes qui peuvent rendre la voix faible.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: C’est une revue générale sur la CMT2, où la CMT2C n’est que l’un des types abordés ; la place qu’elle accorde à la CMT2C ne peut pas être appréciée d’après le résumé.

    Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs au lieu d’apporter des données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 11231025 · DOI

96. #96Résumé seulementArticle de synthèse

    Respiratory muscle weakness in peripheral neuropathies

    Burakgazi AZ, Höke A · 2010 · Journal of the peripheral nervous system: JPNS

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette synthèse cite la CMT2C parmi les quelques types de CMT associés à une faiblesse du diaphragme, le principal muscle de la respiration. Elle note que les examens habituels des nerfs ne reflètent souvent pas la qualité de la respiration.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Article de synthèse

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une synthèse sur la faiblesse des muscles respiratoires dans les neuropathies périphériques, notamment le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique, la neuropathie motrice multifocale et certains sous-types de CMT comme la CMT2C.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont fait le point sur la fréquence et les mécanismes de l’atteinte du diaphragme et des autres muscles respiratoires dans les neuropathies périphériques, ainsi que sur l’évaluation et la prise en charge des problèmes respiratoires. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Les neuropathies courantes n’affaiblissent généralement pas le diaphragme, mais certains sous-types de CMT, dont la CMT2C, ont été associés à une faiblesse du diaphragme.

      “The linkage has been described between certain subtypes of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease such as CMT2C and CMT4B1 and diaphragmatic weakness.”Résumé

    • Dans les neuropathies périphériques, les résultats des examens des nerfs ne concordent généralement pas avec les symptômes respiratoires ni avec les épreuves fonctionnelles respiratoires, sauf pour l’amplitude des réponses du nerf phrénique, le nerf qui commande le diaphragme.

      “A correlation usually has not been found between electrophysiologic findings and clinical respiratory signs or spirometric abnormalities in peripheral neuropathies except in amplitudes of evoked phrenic nerve responses.”Résumé

    • Les auteurs insistent sur l’importance d’une évaluation attentive et fréquente de la fonction respiratoire par une équipe qualifiée, et suggèrent que les critères de ventilation établis pour le syndrome de Guillain-Barré peuvent s’appliquer à d’autres neuropathies qui s’accompagnent de troubles respiratoires.

      “Careful and frequent assessment of respiratory function by a qualified team of healthcare professionals and physicians is essential.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    La faiblesse des muscles respiratoires est peu fréquente dans la plupart des neuropathies, mais elle est associée à certains sous-types de CMT comme la CMT2C. La fonction respiratoire doit être évaluée souvent et avec soin, et les approches mises au point pour le syndrome de Guillain-Barré peuvent s’appliquer à d’autres neuropathies.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : impossible donc de voir comment la littérature a été sélectionnée, ni sur quelles données repose le lien avec la CMT2C. L’approche de prise en charge est largement tirée du syndrome de Guillain-Barré, une maladie différente, et le résumé ne montre pas dans quelle mesure elle convient à la CMT2C.

      “Experience in GBS has led to a standardized approach to manage respiratory problems in peripheral neuropathies.”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette synthèse indique que la faiblesse diaphragmatique est peu fréquente dans la plupart des neuropathies périphériques, mais qu’elle est décrite dans le syndrome de Guillain-Barré et dans certains sous-types de CMT, dont la CMT2C et la CMT4B1. Les données électrophysiologiques ne sont généralement pas corrélées aux signes respiratoires ni à la spirométrie, à l’exception de l’amplitude des réponses évoquées du nerf phrénique. Les auteurs recommandent une évaluation respiratoire structurée et suggèrent d’appliquer à d’autres neuropathies les critères de ventilation du syndrome de Guillain-Barré, mais les données sur lesquelles reposent ces recommandations ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur la faiblesse des muscles de la respiration dans les maladies des nerfs. La plupart de ces maladies n’affaiblissent pas le diaphragme, le principal muscle de la respiration, mais certains types de CMT, dont la CMT2C, ont été associés à une faiblesse du diaphragme. Les examens habituels des nerfs reflètent souvent mal la qualité de la respiration, sauf ceux du nerf qui va au diaphragme.

    Très simple

    Le diaphragme est un muscle placé sous les poumons : il marche comme une pompe qui aide à respirer. Dans quelques types de CMT, dont la CMT2C, cette pompe peut s’affaiblir. C’est pour ça que les médecins surveillent la respiration avec attention.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur d’autres neuropathies, en particulier le syndrome de Guillain-Barré, mais il cite la CMT2C parmi les types de CMT associés à une faiblesse du diaphragme.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible, et un article de synthèse résume des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisés dans le résumé.

    PubMed 21199102 · DOI

97. #97Résumé seulementArticle de synthèse (revue)

    The genetics of spinal muscular atrophies

    Wee CD, Kong L, Sumner CJ · 2010 · Current opinion in neurology

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue cite TRPV4 parmi les gènes que l’on venait alors d’associer à l’amyotrophie spinale. Les progrès thérapeutiques qu’elle décrit concernaient une autre forme de SMA, et non la maladie liée à TRPV4.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Article de synthèse (revue)

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne décrit pas de nouveaux patients. Il fait le point sur les avancées cliniques, génétiques et thérapeutiques concernant au moins 16 formes d’amyotrophie spinale, dont celles causées par TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs font le point sur les progrès réalisés dans la description des différentes amyotrophies spinales, les gènes en cause, les modèles cellulaires et animaux, et la mise au point de traitements. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • Les gènes de 14 formes d’amyotrophie spinale avaient été découverts au cours des dix années précédentes, et TRPV4 faisait partie des quatre découverts dans l’année qui a précédé la revue.

      “The genes associated with 14 of these disorders have been identified in the last decade, including four within the last year: TRPV4, ATP7A, VRK1, and HSPB3.”Résumé

    • Les progrès thérapeutiques décrits, avec la thérapie génique, les oligonucléotides antisens et les petites molécules, concernaient des travaux précliniques sur l’amyotrophie spinale (SMA) proximale, et non la maladie liée à TRPV4.

      “there has also been remarkable progress in preclinical therapeutics development for proximal SMA using gene therapy, antisense oligonucleotides, and small molecules.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Mieux décrire les amyotrophies spinales sur le plan clinique et génétique est important pour l’évaluation et la prise en charge des patients ; les nouveaux gènes devraient améliorer la compréhension des maladies du motoneurone et peuvent offrir de nouvelles cibles thérapeutiques.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas voir ce que la revue dit de TRPV4. En tant que revue, elle ne présente pas de nouvelles données, et les avancées thérapeutiques qu’elle décrit concernent la SMA proximale, une autre maladie.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue résume la caractérisation clinique et génétique d’au moins 16 amyotrophies spinales, dont 14 avec un gène identifié, parmi lesquels TRPV4, ATP7A, VRK1 et HSPB3, identifiés au cours de l’année précédente. Elle aborde aussi les avancées thérapeutiques précliniques dans la SMA proximale : thérapie génique, oligonucléotides antisens et petites molécules. La place qu’elle accorde à TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur les nombreuses maladies héréditaires dans lesquelles disparaissent les cellules nerveuses motrices qui commandent les muscles. À l’époque, TRPV4 faisait partie des gènes que l’on venait d’associer à ces maladies. Les progrès thérapeutiques décrits concernaient une autre forme, plus fréquente, et non la maladie liée à TRPV4.

    Très simple

    Il existe de nombreuses maladies appelées amyotrophies spinales. Quand cet article a été écrit, on venait de découvrir plusieurs gènes qui causent certaines d’entre elles, et TRPV4 en faisait partie.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: Il s’agit d’une revue générale des amyotrophies spinales, où TRPV4 figure parmi les gènes récemment découverts. Le résumé ne permet pas de savoir dans quelle mesure elle traite de TRPV4.

    Niveau de preuve 1/5: L’article est noté 1 car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs au lieu d’apporter de nouvelles données.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 20733483 · DOI

98. #98Résumé seulementRevue de la littérature

    Molecular genetics and mechanisms of disease in distal hereditary motor neuropathies: insights directing future genetic studies

    Drew AP, Blair IP, Nicholson GA · 2011 · Current molecular medicine

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue cite TRPV4 parmi les gènes responsables de neuropathies motrices héréditaires, un groupe de maladies qui chevauche la CMT2. Le résumé ne décrit pas en détail la maladie liée à TRPV4.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une revue des gènes et des mécanismes de la maladie dans les neuropathies motrices héréditaires distales (dHMN), qui couvre 11 gènes responsables, dont TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont passé en revue les gènes connus des dHMN, leur rôle, les mécanismes de la maladie qui pourraient leur être communs, et le chevauchement entre dHMN, CMT2 et amyotrophie spinale. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • À l’époque, 11 gènes responsables de dHMN étaient connus, dont TRPV4, ainsi que cinq autres régions génétiques dans lesquelles le gène n’avait pas encore été identifié.

      “There are now 11 causative genes described for dHMN, and an additional five genetic loci with unidentified genes.”Résumé

    • Des mécanismes communs commencent à se dessiner, dont une perturbation de l’activité des canaux calciques ; le résumé ne dit toutefois pas à quels gènes s’applique chaque mécanisme.

      “These include disruption of axonal transport, RNA processing defects, protein aggregation and inclusion body formation, disrupted calcium channel activity, and loss of neuroprotective signalling.”Résumé

    • Certains gènes de dHMN causent aussi des CMT et des amyotrophies spinales : ces maladies se chevauchent donc.

      “Some of these dHMN genes are also mutated in Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease and spinal muscular atrophy (SMA).”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les dHMN forment un groupe génétiquement varié, qui chevauche la CMT2 et l’amyotrophie spinale. On ne comprend pas encore entièrement comment les mutations causent la maladie, mais des mécanismes communs se dessinent.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : impossible donc de savoir comment les publications ont été choisies, ni ce que la revue dit de TRPV4. En tant que revue, l’article ne présente aucune donnée nouvelle, et les mécanismes y sont décrits comme commençant seulement à se dessiner.

      “The pathogenesis of mutations remains to be fully elucidated”Résumé

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue décrit 11 gènes responsables de neuropathies motrices héréditaires distales, dont TRPV4, ainsi que cinq autres loci, et présente les mécanismes pathogéniques communs qui se dessinent : altération du transport axonal, défauts de maturation de l’ARN, agrégation protéique, perturbation de l’activité des canaux calciques et perte de la signalisation neuroprotectrice. Elle souligne le chevauchement génétique entre dHMN, CMT2 et SMA. La façon dont elle traite TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article fait le point sur des maladies héréditaires qui affaiblissent les muscles en abîmant les nerfs moteurs, avec peu ou pas d’effet sur la sensibilité. Il cite 11 gènes connus pour les causer, dont TRPV4, et décrit plusieurs façons dont ces gènes peuvent abîmer les nerfs, par exemple des problèmes de canaux qui laissent entrer le calcium dans les cellules. Certains de ces gènes causent aussi des formes de CMT.

    Très simple

    Certains gènes, dont TRPV4, peuvent empêcher les nerfs qui font bouger les muscles de bien fonctionner. Les scientifiques cherchent encore à comprendre exactement comment cela se passe.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur les neuropathies motrices héréditaires distales en général ; TRPV4 y figure comme l’un des 11 gènes passés en revue.

    Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 21902652 · DOI

99. #99Résumé seulementRevue de la littérature

    Distal hereditary motor neuropathies

    Tazir M, Nouioua S · 2024 · Revue neurologique

    Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

    Cette revue place TRPV4 parmi les quelques gènes liés à la neuropathie motrice héréditaire avec faiblesse des cordes vocales, et parmi les gènes communs à ce groupe et à la CMT2. Le résumé ne parle pas de la CMT2C elle-même.

    Analyse complète : résultats, limites et explications simples

    L’étude

    Type

    Revue de la littérature

    Qui ou quoi a été étudié

    L’article ne présente pas de nouveaux patients. Il s’agit d’une revue des neuropathies motrices héréditaires distales (dHMN), un groupe de maladies héréditaires qui provoquent une faiblesse lentement évolutive sans perte de sensibilité ; elle couvre plus de 30 gènes, dont TRPV4.

    Ce qui a été fait

    Les auteurs ont passé en revue les signes cliniques, les résultats des examens des nerfs, les gènes, les recoupements avec d’autres maladies et le diagnostic différentiel des dHMN. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

    Ce qui a été trouvé

    • La dHMN avec paralysie des cordes vocales est associée à trois gènes, dont TRPV4.

      “dHMN with vocal cord palsy is associated with SLC5A7, DCTN1 and TRPV4 genes.”Résumé

    • Certains gènes de dHMN, dont TRPV4, causent aussi la CMT2 : les deux groupes se recoupent donc sur le plan génétique.

      “a genotypic overlap with some other neurogenetic disorders and other hereditary neuropathies such as CMT2, mainly with the HSPB1, HSPB8, BICD2 and TRPV4 genes of AD-inherited transmission”Résumé

    • Environ 60 à 70 % des personnes atteintes de dHMN n’ont toujours pas de diagnostic génétique, et des études récentes estiment la prévalence à 2,14 et 2,3 pour 100 000.

      “around 60 to 70% of cases of dHMN remain uncharacterized genetically.”Résumé

    Ce que concluent les auteurs

    Les dHMN sont variées sur le plan génétique, et de nombreux cas restent inexpliqués. Elles recoupent la CMT2 et d’autres maladies par l’intermédiaire de gènes communs comme TRPV4, et certaines causes, comme le déficit en transporteur de la riboflavine, sont importantes à reconnaître, car elles peuvent être traitées.

    Les limites de l’étude

    Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

    • ModéréeLes méthodes ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé

      Seul le résumé était disponible : il est donc impossible de voir comment la littérature a été sélectionnée ni ce que la revue dit de TRPV4 en détail. En tant que revue, elle ne présente pas de données nouvelles.

    Trois façons de l’expliquer

    Scientifique

    Cette revue des neuropathies motrices héréditaires distales indique que plus de 30 gènes sont impliqués, mais qu’environ 60 à 70 % des cas restent sans caractérisation génétique, avec des estimations de prévalence de 2,14 et 2,3 pour 100 000. TRPV4 est cité parmi les gènes à transmission autosomique dominante qui recoupent la CMT2 et, avec SLC5A7 et DCTN1, comme cause de dHMN avec paralysie des cordes vocales. La place accordée à TRPV4 ne peut pas être évaluée à partir du résumé.

    Plus simple

    Cet article passe en revue des maladies héréditaires qui affaiblissent lentement les muscles en abîmant les nerfs moteurs, sans toucher la sensibilité. Plus de 30 gènes sont en cause, mais la plupart des personnes atteintes n’ont toujours pas de réponse génétique. TRPV4 est l’un des trois gènes liés à la forme qui affaiblit aussi les cordes vocales, et c’est également l’une des causes de la CMT2.

    Très simple

    Certaines maladies des nerfs, qui se transmettent dans les familles, rendent les muscles faibles, mais ne changent pas ce que l’on ressent quand on touche les choses. Il existe une forme qui affaiblit aussi la voix, et TRPV4 est l’un des gènes qui peuvent la causer.

    Pourquoi ces notes

    Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur les neuropathies motrices héréditaires distales en général, mais il cite TRPV4 comme l’un des trois gènes associés à la forme avec paralysie des cordes vocales, et comme un gène commun avec la CMT2.

    Niveau de preuve 1/5: Ce niveau de preuve est noté 1, car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

    Financement et conflits d’intérêts

    Non précisé dans le résumé.

    PubMed 38702287 · DOI

100. #100Résumé seulementRevue

     Adult-onset spinal muscular atrophy: An update

     Juntas Morales R, Pageot N, Taieb G et al. · 2017 · Revue neurologique

     Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Cette revue range TRPV4 parmi les gènes qui peuvent causer une amyotrophie spinale débutant à l’âge adulte. Les traitements en essai qu’elle mentionne concernent d’autres formes, et non la maladie liée à TRPV4.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Revue

     Qui ou quoi a été étudié

     L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une revue des amyotrophies spinales génétiques à début adulte dont le gène est connu (SMA liée à SMN1, maladie de Kennedy, CHCHD10, TRPV4, DYNC1H1 et BICD2), ainsi que des atteintes sporadiques du motoneurone périphérique.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs présentent une vue d’ensemble des signes cliniques et des mécanismes des amyotrophies spinales génétiques à début adulte. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • TRPV4 fait partie des gènes abordés comme cause d’amyotrophie spinale à début adulte.

       “This report provides a general overview of the clinical features and pathophysiological mechanisms in adult-onset genetic SMA disorders in which the causative gene has been identified (SMN1-related SMA, Kennedy disease, CHCHD10, TRPV4, DYNC1H1 and BICD2).”Résumé

     • Des traitements en cours d’essai clinique sont décrits pour les formes les plus fréquentes, la SMA liée à SMN1 et la maladie de Kennedy ; le résumé ne mentionne aucun traitement pour TRPV4.

       “has led to the development of therapeutic strategies currently being tested in clinical trials.”Résumé

     Ce que concluent les auteurs

     De nombreux nouveaux gènes et phénotypes ont été décrits dans l’amyotrophie spinale à début adulte, ce qui éclaire la dégénérescence des motoneurones, et les progrès réalisés dans les formes les plus courantes ont abouti à des traitements aujourd’hui en essai clinique.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas voir comment la littérature a été choisie ni ce que la revue dit de TRPV4. En tant que revue, elle ne présente pas de données nouvelles, et les traitements qu’elle mentionne concernent d’autres formes d’amyotrophie spinale.

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Cette revue résume la clinique et la physiopathologie des amyotrophies spinales (SMA) génétiques à début adulte dont le gène est identifié, notamment la SMA liée à SMN1, la maladie de Kennedy, CHCHD10, TRPV4, DYNC1H1 et BICD2, et discute l’atrophie musculaire progressive comme une variante probable de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Des essais thérapeutiques ne sont mentionnés que pour la SMA liée à SMN1 et la maladie de Kennedy. La place accordée à TRPV4 ne peut pas être évaluée d’après le résumé.

     Plus simple

     Cet article passe en revue des maladies héréditaires dans lesquelles les cellules nerveuses motrices, celles qui commandent les muscles, disparaissent à partir de l’âge adulte. TRPV4 est l’un des six gènes qu’il aborde. Les nouveaux traitements qu’il mentionne concernent d’autres formes, plus fréquentes, et non la maladie liée à TRPV4.

     Très simple

     Chez certaines personnes, les muscles s’affaiblissent à l’âge adulte, parce que les cellules nerveuses qui les font bouger arrêtent de fonctionner. TRPV4 est l’un des gènes qui peuvent provoquer cela.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur d’autres formes d’amyotrophie spinale, mais TRPV4 est l’un des six gènes abordés par la revue.

     Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible, et une revue résume des travaux antérieurs au lieu d’apporter des données nouvelles.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisé dans le résumé.

     PubMed 28456383 · DOI

101. #101Résumé seulementSérie de cas rétrospective monocentrique (enfants)

     [Experience in molecular diagnostic in hereditary neuropathies in a pediatric tertiary hospital]

     Fernández-Ramos JA, López-Laso E, Camino-León R et al. · 2015 · Revista de neurologia

     Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Parmi 36 enfants atteints de CMT suivis dans un même hôpital, l’un portait une modification de TRPV4, avec des articulations raides dès la naissance et une paralysie des cordes vocales ; sa mère avait une faiblesse des muscles des épaules et du bas des jambes. Cela montre que la maladie liée à TRPV4 peut se rencontrer parmi les enfants adressés pour une CMT.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Série de cas rétrospective monocentrique (enfants)

     Qui ou quoi a été étudié

     L’étude porte sur 36 enfants chez qui une CMT a été diagnostiquée dans un hôpital de référence (soins tertiaires) entre 2003 et 2015, dont un enfant porteur d’une mutation de TRPV4.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs ont repris les dossiers des enfants chez qui une CMT avait été diagnostiquée dans leur hôpital, et ont fait le bilan des diagnostics génétiques posés chez ces enfants. Cette analyse repose uniquement sur le résumé en anglais : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • La CMT1A (une duplication de PMP22, retrouvée chez 16 patients) était le diagnostic le plus fréquent (44 %), et 12 patients n’avaient pas de diagnostic moléculaire.

       “CMT1A predominated in our series (44%), as previous studies.”Résumé, Conclusions

     • Un enfant né avec des articulations raides dans de nombreuses parties du corps (arthrogrypose congénitale multiple) et une paralysie des cordes vocales était porteur d’une mutation de TRPV4, avec une amyotrophie spinale congénitale et une neuropathie axonale distale légère. Sa mère avait un syndrome scapulo-péronier.

       “a patient with multiplex congenital arthrogryposis and vocal cord paralysis, whose mother had a scapular-peroneal syndrome, had a congenital spinal muscular atrophy with mild distal axonal neuropathy by mutation in gene TRPV4”Résumé, Résultats

     Ce que concluent les auteurs

     La CMT1A était le type le plus fréquent, comme dans les études antérieures. Les auteurs mettent en avant l’enfant porteur d’une mutation de TRPV4, un gène récemment décrit comme cause de CMT2C, et notent que la proportion de patients sans diagnostic moléculaire est comparable à celle des principales séries européennes.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas vérifier comment les patients ont été sélectionnés, quels tests génétiques ont été utilisés, ni quel variant de TRPV4 l’enfant portait. Le résumé ne dit pas si la mère atteinte d’un syndrome scapulo-péronier a été examinée ou a eu un test génétique. Il s’agit d’une étude rétrospective menée dans un seul centre de référence.

       “Retrospective study of 36 pediatric patients diagnosed with CMT in a tertiary center in 2003-2015.”Résumé, Patients et méthodes

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Dans une série rétrospective de 36 patients pédiatriques atteints de CMT, suivis dans un centre tertiaire (2003–2015), la CMT1A par duplication de PMP22 était le diagnostic le plus fréquent (44 %), et 12 patients restaient sans diagnostic moléculaire. Un enfant atteint d’arthrogrypose congénitale multiple et de paralysie des cordes vocales portait une mutation de TRPV4, avec un phénotype d’amyotrophie spinale congénitale associée à une neuropathie axonale distale légère, et sa mère présentait un syndrome scapulo-péronier. La sélection des patients, les méthodes et le variant en cause ne peuvent pas être évalués à partir du résumé.

     Plus simple

     Des médecins ont repris les dossiers de 36 enfants atteints de CMT vus dans un hôpital spécialisé entre 2003 et 2015. Le type le plus fréquent était la CMT1A. Un enfant, né avec des articulations raides et des cordes vocales paralysées, avait une modification du gène TRPV4, et sa mère avait une faiblesse des muscles des épaules et du bas des jambes.

     Très simple

     Un hôpital pour enfants a cherché quel gène causait la CMT chez ses jeunes patients. Beaucoup avaient le type le plus courant, et un enfant avait une modification du gène TRPV4, qui peut causer la CMT2C.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 2/5: L’article porte surtout sur d’autres types de CMT chez l’enfant, mais il met en avant un enfant porteur d’une mutation de TRPV4 et atteint d’une paralysie des cordes vocales, dont la mère avait un syndrome scapulo-péronier.

     Niveau de preuve 1/5: L’article est noté 1 parce que seul le résumé était disponible ; c’est aussi une petite série rétrospective d’un seul centre.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisé dans le résumé.

     PubMed 26602803 · DOI

102. #102Résumé seulementArticle de synthèse

     Molecular basis of axonal dysfunction and traffic impairments in CMT

     Gentil BJ, Cooper L · 2012 · Brain research bulletin

     Pertinence 2/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Cette synthèse suggère que de nombreux gènes de CMT2 différents, y compris peut-être TRPV4, pourraient abîmer les nerfs en perturbant le transport à l’intérieur des fibres nerveuses ou le fonctionnement des mitochondries. Le résumé présente cela comme une possibilité, et non comme un fait démontré pour TRPV4.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Article de synthèse

     Qui ou quoi a été étudié

     L’article ne présente aucun nouveau patient. C’est une synthèse qui se demande si les gènes responsables de la CMT axonale (CMT2), y compris TRPV4, pourraient avoir un point commun : le transport à l’intérieur des fibres nerveuses et la dynamique des mitochondries.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs ont passé en revue les données selon lesquelles des gènes responsables de la CMT axonale, dont MFN2, KIF1B, DYNC1H1, Rab7, TRPV4, NEFL et d’autres, pourraient agir par des voies communes, comme le transport à l’intérieur de la cellule et la dynamique des mitochondries. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • La synthèse porte sur ce qui relie les gènes responsables de la CMT axonale, et TRPV4 fait partie des gènes étudiés.

       “Our review will focus on the common link between genes causing axonal phenotypes like MFN2, KIF1B, DYNC1H1, Rab7, TRPV4, ARSs, NEFL, HSPB1, MPZ, and HSPB8.”Résumé

     • Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que le transport à l’intérieur des cellules et la dynamique des mitochondries pourraient être perturbés dans la CMT2 et pourraient relier des gènes de CMT2 très différents, même si, pour la plupart de ces gènes (à part deux gènes de protéines motrices), leur rôle dans le transport est décrit comme moins évident.

       “intracellular trafficking and mitochondrial dynamics might be dysfunctional in CMT2, and these mechanisms might present a common link between dissimilar CMT2-causing genes.”Résumé

     Ce que concluent les auteurs

     Un transport perturbé à l’intérieur des cellules nerveuses et une dynamique mitochondriale altérée pourraient être le lien commun entre les différents gènes responsables de la CMT axonale.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas voir quelles données la synthèse apporte sur TRPV4 en particulier. Les auteurs eux-mêmes formulent avec prudence l’idée d’un mécanisme commun, et indiquent que le lien avec le transport est moins évident pour la plupart de ces gènes.

       “the involvement of the other CMT2-causing genes in this function is less obvious.”Résumé

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Cette synthèse examine si des gènes responsables de CMT axonale, dont MFN2, KIF1B, DYNC1H1, Rab7, TRPV4, NEFL et HSPB1, convergent vers une altération du trafic intracellulaire et de la dynamique mitochondriale. Seuls KIF1B et DYNC1H1 sont directement liés au transport axonal, et les auteurs présentent un défaut de trafic commun comme un mécanisme possible plutôt qu’établi. Les données propres à TRPV4 ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

     Plus simple

     Les fibres nerveuses sont très longues, et les cellules doivent y faire circuler du matériel et des mitochondries, les petites centrales énergétiques de la cellule. Cette synthèse se demande si les nombreux gènes différents qui causent la CMT axonale, dont TRPV4, perturbent tous ce transport. Les auteurs présentent cela comme un lien commun possible, pas comme un lien démontré.

     Très simple

     Les nerfs longs ont besoin d’un système de livraison pour transporter du matériel d’un bout à l’autre, comme des trains sur une très longue voie ferrée. Les scientifiques pensent que beaucoup de gènes de la CMT pourraient dérégler ce système de livraison, mais ils n’en sont pas encore sûrs.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 2/5: Une synthèse générale sur les mécanismes de la CMT axonale, dans laquelle TRPV4 est l’un des dix gènes étudiés ; le résumé ne permet pas de savoir quelle place elle accorde à TRPV4.

     Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible, et un article de synthèse résume des travaux antérieurs sans apporter de données nouvelles.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisés dans le résumé.

     PubMed 22595495 · DOI

103. #173Texte intégral (scan)Étude familiale associant autopsie, IRM musculaire, examen anatomopathologique du muscle et analyse de liaison génétique

     Autosomal dominant congenital spinal muscular atrophy: a true form of spinal muscular atrophy caused by early loss of anterior horn cells

     Oates EC, Reddel S, Rodriguez ML et al. · 2012 · Brain: a journal of neurology

     Pertinence 1/5Niveau de preuve 2/5Limites : 3 modérées · 4 mineures

     Cette famille ne portait pas de modification de TRPV4 : les résultats concernent donc une autre cause, non identifiée, d’amyotrophie spinale congénitale, et non la CMT2C. L’étude rappelle surtout que TRPV4 n’est que l’une des causes génétiques, parmi d’autres, de symptômes semblables.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Étude familiale associant autopsie, IRM musculaire, examen anatomopathologique du muscle et analyse de liaison génétique

     Qui ou quoi a été étudié

     L’étude, menée au Children’s Hospital at Westmead, en Australie, porte sur une famille de quatre générations atteinte d’une forme congénitale d’amyotrophie spinale (SMA) à transmission autosomique dominante. La piste TRPV4 a été écartée dans cette famille. L’ADN provenait de neuf membres des troisième et quatrième générations. Les principales personnes concernées sont : le cas index (IV.2), une fillette née de parents d’origine caucasienne, décédée à 14 mois d’une septicémie à méningocoque et chez qui une autopsie complète a été réalisée ; son frère, gravement atteint (IV.5, 4,5 ans) ; sa mère (III.2, IRM des muscles des jambes à 32 ans) ; et une sœur atteinte (IV.6). Les données cliniques et les résultats des examens des nerfs étaient résumés dans des tableaux supplémentaires, absents du document analysé.

     Ce qui a été fait

     Les membres atteints de la famille ont été examinés et des échantillons de muscle ont été étudiés ; l’article présente aussi les résultats de l’IRM des muscles des jambes de la mère. L’équipe a vérifié si la maladie était liée à la région du gène TRPV4, a séquencé TRPV4, puis a mené une analyse de liaison sur l’ensemble du génome pour tester d’autres gènes connus de SMA, de neuropathie motrice et de CMT. Lorsque la plus jeune des fillettes atteintes est décédée d’une infection sans rapport avec la maladie, les chercheurs ont examiné à l’autopsie sa moelle épinière, ses racines nerveuses, ses nerfs et ses muscles.

     Ce qui a été trouvé

     • TRPV4 a été écarté : les enfants atteints avaient reçu de leur mère des copies différentes de la région de TRPV4, et aucune mutation de TRPV4 n’a été trouvée chez le frère gravement atteint.

       “Microsatellite analysis showed that affected siblings in generation IV had inherited different maternal haplotypes at the TRPV4 locus, which was inconsistent with linkage to this region.”Résultats, partie sur l’analyse de liaison et le séquençage, p. 1717 de la revue (p. 7 du PDF)

     • Les gènes connus de SMA dominante, de neuropathie motrice héréditaire distale et de CMT dominante ont été exclus ou jugés peu probables, mais aucun nouveau locus n’a atteint le seuil de significativité (score LOD maximal de 1,81).

       “the logarithm (base 10) of odds (LOD) scores did not reach statistical significance for any of these regions (maximum LOD score 1.81)”Résultats, partie sur l’analyse de liaison et le séquençage, p. 1717 de la revue (p. 7 du PDF)

     • À l’autopsie, la fillette avait moins de cellules nerveuses motrices (cellules de la corne antérieure) dans la partie basse de la moelle épinière (régions lombaire et sacrée) et, dans une moindre mesure, dans la région du cou (cervicale), avec des racines nerveuses motrices amincies. La moelle thoracique et lombaire haute paraissait normale.

       “There was a reduction in anterior horn cell number in the lumbar and, to a lesser degree, the cervical spinal cord, and atrophy of the ventral nerve roots at these levels”Résumé (p. 2 du PDF) ; Résultats, partie sur l’autopsie, p. 1718 de la revue (p. 9 à 10 du PDF)

     • Les racines nerveuses sensitives et les nerfs sural, phrénique et tibial paraissaient normaux : on ne relevait donc aucun signe d’atteinte sensitive ni d’atteinte des nerfs périphériques.

       “The sural, phrenic and tibial nerves contained a normal number and distribution of myelinated fibres”Résultats, partie sur l’autopsie, p. 1718 à 1719 de la revue (p. 10 et 12 du PDF)

     • À 14 mois, la moelle épinière ne montrait aucun signe d’une atteinte toujours en cours des cellules nerveuses, et les auteurs y voient l’indication que ces cellules ont été perdues tôt dans la vie.

       “there was no pathological evidence of ongoing loss or degeneration of anterior horn cells suggesting that anterior horn cell loss in dominant congenital spinal muscular atrophy occurs in early life”Résumé (p. 2 du PDF)

     • Les auteurs opposent cette perte précoce à la CMT2C, qu’ils décrivent comme une dégradation des nerfs moteurs survenant après la naissance, tout en notant que l’amyotrophie spinale congénitale liée à TRPV4, l’amyotrophie spinale scapulo-péronière et la CMT2C sont des maladies alléliques (dues à des modifications du même gène).

       “Nevertheless, TRPV4-related dominant congenital SMA, scapuloperoneal SMA and Charcot-Marie-Tooth disease type 2C are clearly allelic disorders”Discussion, p. 1722 de la revue (p. 17 à 18 du PDF)

     Ce que concluent les auteurs

     L’amyotrophie spinale congénitale dominante est une véritable forme d’amyotrophie spinale, due à la perte de cellules nerveuses motrices dans les régions lombaire et cervicale de la moelle épinière, tôt au cours du développement ; cette perte est en grande partie achevée à la fin de la petite enfance. Comme TRPV4 et d’autres gènes connus ont été exclus, cette famille présente probablement une nouvelle forme génétique. Les auteurs suggèrent que l’IRM musculaire peut aider au diagnostic et que d’autres causes génétiques de CMT2 sont des pistes logiques à tester dans l’amyotrophie spinale congénitale dominante.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeDes conclusions tirées d’une seule autopsie

       Toutes les observations sur la moelle épinière proviennent d’un seul enfant de 14 mois, décédé d’une infection sans rapport avec la maladie. Le résumé affirme que ces résultats confirment (« confirm ») la nature de la maladie en général, ce qui va au-delà de ce qu’un seul cas peut montrer.

       “These findings confirm that dominant congenital spinal muscular atrophy is a true form of spinal muscular atrophy caused by a loss of anterior horn cells localized to lumbar and cervical regions early in development.”Résumé (p. 2 du PDF)

     • ModéréeUn gène inconnu, donc des résultats peut-être non transposables

       TRPV4 a été exclu et aucun gène n’a été identifié. Cette famille est peut-être atteinte d’une maladie distincte : on ne peut donc pas supposer que les résultats de l’autopsie s’appliquent à l’amyotrophie spinale congénitale liée à TRPV4, à la CMT2C ou à d’autres familles.

       “suggesting this family has a new genetic form of dominant congenital SMA”Discussion, p. 1720 de la revue (p. 13 du PDF)

     • ModéréeÉvaluation incomplète du statut atteint ou non atteint

       Deux apparentés ont été comptés comme atteints sur la seule base de déclarations orales, et l’article ne dit pas comment les apparentés ont été jugés non atteints. L’analyse de liaison supposait une pénétrance complète : un apparenté légèrement atteint, classé à tort comme non atteint, pourrait donc fausser les exclusions de gènes.

       “Subjects I.4 and II.2 could not be examined, but by verbal report had life-long difficulty walking long distances or standing for long periods, due to rapid fatigue.”Résultats, p. 1717 de la revue (p. 7 du PDF)

     • MineureTrop peu d’échantillons d’ADN pour localiser un gène

       L’ADN de neuf apparentés était disponible, ce qui, selon les auteurs, ne suffisait pas à obtenir un résultat significatif en faveur d’un nouveau locus.

       “However insufficient family DNA samples were available to achieve a significant LOD score to define a new disease locus.”Discussion, p. 1720 de la revue (p. 13 du PDF)

     • MineureUne perte de cellules nerveuses décrite, mais pas chiffrée

       La diminution des cellules nerveuses motrices est décrite à partir de coupes examinées au microscope, comparées à celles d’un seul témoin du même âge. Le texte ne donne aucun comptage des cellules : on ne peut donc pas juger de l’ampleur de la perte.

       “showing reduction of anterior horn cell bodies in dominant congenital SMA proband, compared with control, especially the medial ventral horn in A.”Légende de la figure 4, p. 1719 de la revue (p. 12 du PDF)

     • MineureUne chronologie déduite d’un seul moment d’observation

       L’affirmation selon laquelle la perte est en grande partie achevée à la fin de la petite enfance est déduite de l’absence de lésions actives à un moment donné, chez un seul enfant. Les auteurs relèvent aussi des signes épars d’une possible poursuite de cette perte.

       “suggests there may be a small amount of ongoing denervation that may account for the mild clinical progression after birth observed in some individuals.”Discussion, p. 1721 de la revue (p. 16 du PDF)

     • MineureUne description de la CMT2C brève et fondée sur des sources indirectes

       La courte description de la CMT2C utilisée pour la comparaison s’appuie sur des références dont les titres, dans la bibliographie, portent sur les atteintes congénitales du motoneurone périphérique et sur l’amyotrophie spinale congénitale dominante, et non sur la CMT2C. Cet article ne devrait pas servir de référence pour décrire la CMT2C.

       “Charcot-Marie-Tooth disease type 2C is an axonal form of Charcot-Marie-Tooth disease characterized by absence of congenital contractures, onset of weakness and wasting in the lower limb after infancy”Discussion, p. 1722 de la revue (p. 17 du PDF)

     Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

     La méthode n’est pas clairement décrite. Selon la partie Méthodes, « All affected family members, except for Subjects I.4 and II.2, were examined by experienced neurologists » (tous les membres atteints de la famille, sauf I.4 et II.2, ont été examinés par des neurologues expérimentés). Les sujets I.4 et II.2 ont été classés comme atteints « by verbal report » (d’après des déclarations orales). Pour les apparentés non atteints, l’article dit seulement que « Features of the condition were not present in Subjects III.1, IV.1, IV.3 or IV.4 » (aucun signe de la maladie chez III.1, IV.1, IV.3 et IV.4), sans préciser s’ils ont été examinés ni s’ils ont eu des examens des nerfs, des muscles ou une IRM. Ce point compte, car l’analyse de liaison supposait une pénétrance complète.

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Dans une famille de quatre générations atteinte d’amyotrophie spinale congénitale autosomique dominante, TRPV4 a été exclu par analyse d’haplotypes et séquençage, et les loci connus de SMA dominante, de neuropathie motrice héréditaire distale et de CMT l’ont été par analyse de liaison. L’autopsie du cas index, une fillette de 14 mois, a montré une diminution des cellules de la corne antérieure dans la moelle lombo-sacrée et, à un moindre degré, cervicale, avec une atrophie des racines ventrales, mais des racines dorsales normales et des nerfs sural, phrénique et tibial normaux. L’absence de dégénérescence neuronale active a conduit les auteurs à conclure que la perte des cellules de la corne antérieure survient précocement et qu’elle est en grande partie achevée à la fin de la petite enfance. Ces conclusions reposent sur une seule autopsie, dans une famille dont le gène en cause reste inconnu.

     Plus simple

     Cette étude porte sur une famille touchée par une maladie héréditaire rare : dès la naissance ou la petite enfance, les enfants ont des muscles des jambes faibles et amaigris, et des articulations raides. Dans cette famille, la maladie n’était due ni à TRPV4 ni à d’autres gènes connus pour des maladies semblables. Une petite fille atteinte est morte bébé d’une infection sans rapport avec sa maladie. L’examen réalisé après son décès a montré qu’il y avait dans sa moelle épinière moins de cellules nerveuses chargées de commander les muscles, alors que les nerfs qui transmettent les sensations paraissaient normaux. Comme rien n’indiquait une atteinte encore en cours, les auteurs pensent que ces cellules nerveuses ont été perdues tôt dans la vie, mais cette conclusion repose sur un seul enfant.

     Très simple

     Dans cette famille, les enfants ont les jambes faibles dès leur plus jeune âge. Une petite fille de la famille est morte d’une autre maladie, qui n’avait rien à voir avec ses jambes. En regardant l’intérieur de sa colonne vertébrale, les médecins ont vu qu’il manquait une partie des cellules nerveuses qui disent aux muscles des jambes de bouger. On aurait dit qu’elles avaient disparu tôt, comme un mur construit dès le départ avec des briques en moins, et non un mur dont les briques tombent plus tard. Ce n’était pas le gène TRPV4 qui était en cause.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 1/5: TRPV4 a été écarté dans cette famille : les résultats de l’étude ne s’appliquent donc pas directement à la CMT2C, qui n’apparaît que dans une courte comparaison, dans la Discussion.

     Niveau de preuve 2/5: Il s’agit d’un travail soigneux mené dans une seule famille, mais les principales conclusions sur la maladie reposent sur l’autopsie d’un seul enfant.

     Financement et conflits d’intérêts

     Financement : subvention NHMRC APP1022707 (attribuée à K.N.N. et N.F.C.). Conflits d’intérêts : non précisés dans le document.

     PubMed 22628388 · DOI

104. #174Résumé seulementÉtude de liaison génétique dans deux familles (sur la CMT2A)

     Linkage mapping of the gene for Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome 1p (CMT2A) and the clinical features of CMT2A

     Saito M, Hayashi Y, Suzuki T et al. · 1997 · Neurology

     Pertinence 1/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Cet article porte sur un autre type de CMT, la CMT2A. Il ne mentionne la CMT2C que comme un type dont la région génique n’avait pas encore été trouvée.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Étude de liaison génétique dans deux familles (sur la CMT2A)

     Qui ou quoi a été étudié

     L’étude porte sur deux familles japonaises atteintes de CMT2. La CMT2C n’y est mentionnée que pour le contexte.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs ont réalisé une analyse de liaison avec des marqueurs proches des régions des gènes CMT2A, CMT2B et CMT2D, et ont décrit les signes cliniques des familles. Cette analyse repose uniquement sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • Les deux familles étaient liées à la région CMT2A du chromosome 1p, avec un score LOD multipoint cumulé maximal de 3,69 ; les régions CMT2B et CMT2D ont été exclues.

       “The highest cumulative multipoint lod score of 3.69 was obtained at D1S244.”Résumé

     • À l’époque, la CMT2C n’avait été reliée à aucune région génique connue.

       “CMT2C (not linked to any known loci)”Résumé

     Ce que concluent les auteurs

     Les deux familles japonaises ont une CMT2A liée au chromosome 1p, avec une faiblesse d’intensité semblable des muscles de l’avant et de l’arrière de la jambe, des réflexes des jambes diminués ou abolis, et des troubles sensitifs légers chez seulement 20 % des personnes atteintes.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible. Il ne donne pas la taille des familles et ne dit pas comment les apparentés ont été classés comme atteints ou non atteints : ni la liaison ni la description clinique ne peuvent donc être vérifiées. L’article ne porte pas sur la CMT2C.

     Comment les apparentés « non atteints » ont été examinés

     Impossible à évaluer : le résumé ne dit pas comment les membres des familles ont été classés comme atteints ou non atteints. De toute façon, ces familles ont une CMT2A, pas une CMT2C.

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     L’analyse de liaison dans deux familles japonaises atteintes de CMT2 a donné un score LOD multipoint cumulé maximal de 3,69 au marqueur D1S244, ce qui les rattache à la CMT2A en 1p35-36, les loci CMT2B et CMT2D étant exclus. La CMT2C n’est citée que comme une forme de CMT2 qui n’était alors liée à aucun locus connu.

     Plus simple

     Les chercheurs ont localisé la cause de la CMT, dans deux familles japonaises, sur une région du chromosome 1 appelée région CMT2A. L’article mentionne qu’à l’époque, la région du gène de la CMT2C n’avait pas encore été trouvée.

     Très simple

     Cette étude a trouvé quelle partie de l’ADN causait la CMT dans deux familles, et il s’agissait d’une autre sorte de CMT que la CMT2C.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 1/5: L’article porte sur la CMT2A, et la CMT2C n’y apparaît qu’en passant, comme un type pas encore relié à une région génique.

     Niveau de preuve 1/5: Note de 1, car seul le résumé était disponible : les données familiales et les méthodes cliniques n’ont donc pas pu être vérifiées.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisés dans le résumé.

     PubMed 9409358 · DOI

105. #175Résumé seulementCohorte observationnelle rétrospective, dans un seul centre

     Charcot-Marie-Tooth disease: experience from a large Italian tertiary neuromuscular center

     Gentile L, Russo M, Fabrizi GM et al. · 2020 · Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology

     Pertinence 1/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Dans ce grand centre italien, des variants de TRPV4 n’ont été trouvés que chez 2 des 566 personnes atteintes de CMT : ils y étaient donc rares. Ce chiffre reflète les patients et les tests d’un seul centre.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Cohorte observationnelle rétrospective, dans un seul centre

     Qui ou quoi a été étudié

     L’étude porte sur 566 personnes atteintes de CMT suivies au centre neuromusculaire de l’hôpital universitaire de Messine, en Italie, entre 1994 et 2016 ; 352 d’entre elles avaient un diagnostic génétique, et 2 une mutation de TRPV4.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs ont repris les dossiers cliniques, les examens des nerfs et les résultats génétiques pour savoir combien de patients avaient reçu un diagnostic génétique et quelle était la fréquence de chaque type génétique. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • Environ 352 des 566 patients (62,19 %) ont reçu un diagnostic génétique, le plus souvent une CMT1A due à une duplication de PMP22 (51,13 %).

       “About 352/566 (62.19%) received a genetic diagnosis.”Résumé, Résultats

     • Les mutations de TRPV4 étaient rares dans ce centre : elles n’ont été trouvées que chez 2 patients.

       “TRPV4 mutation (n. 2 pts)”Résumé, Résultats

     Ce que concluent les auteurs

     L’étude apporte des données sur la fréquence de chaque gène et de chaque sous-type de CMT dans une grande région méditerranéenne, pour aider les cliniciens à organiser les tests génétiques.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeDes méthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible : on ne peut donc pas vérifier quels gènes ont été testés chez qui, ni comment les tests ont évolué au fil des années. Il s’agit d’une analyse rétrospective des dossiers d’un seul centre de référence : les chiffres décrivent donc les patients de ce centre, et rien n’est rapporté sur les 2 patients porteurs d’une mutation de TRPV4 eux-mêmes.

       “In this retrospective, observational study”Résumé, Méthodes

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Dans une cohorte rétrospective monocentrique de 566 patients atteints de CMT suivis entre 1994 et 2016, 352 (62,19 %) ont reçu un diagnostic génétique, la duplication de PMP22 (CMT1A) étant la plus fréquente (51,13 %). Des mutations de TRPV4 ont été identifiées chez 2 patients. La stratégie de test et la sélection des patients ne peuvent pas être évaluées à partir du résumé.

     Plus simple

     Des médecins en Sicile ont relu les dossiers de 566 personnes atteintes de CMT soignées dans leur centre sur 22 ans. Parmi elles, 352 ont reçu un diagnostic génétique, et le type de loin le plus fréquent était la CMT1A. Seules 2 personnes avaient une modification du gène TRPV4.

     Très simple

     Un grand hôpital a regardé quels gènes de la CMT ses patients portaient. Très peu d’entre eux, seulement 2 personnes, avaient une modification du gène TRPV4 : cette forme de CMT y est donc rare.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 1/5: TRPV4 n’est mentionné que comme une découverte rare, chez 2 des 566 patients.

     Niveau de preuve 1/5: L’article est noté 1 car seul le résumé était disponible : les méthodes de sélection et de test n’ont pas pu être vérifiées.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisé dans le résumé.

     PubMed 31902012 · DOI

106. #176Résumé seulementÉtude de diagnostic génétique utilisant un panel multigène

     Frequent genes in rare diseases: panel-based next generation sequencing to disclose causal mutations in hereditary neuropathies

     Dohrn MF, Glöckle N, Mulahasanovic L et al. · 2017 · Journal of neurochemistry

     Pertinence 1/5Niveau de preuve 1/5Limites : 1 modérée

     Dans un grand groupe de personnes testées avec un panel de gènes pour une neuropathie héréditaire, des modifications de TRPV4 ont été trouvées, mais elles étaient peu fréquentes. Le résumé ne donne aucun détail sur ces patients.

     Analyse complète : résultats, limites et explications simples

     L’étude

     Type

     Étude de diagnostic génétique utilisant un panel multigène

     Qui ou quoi a été étudié

     L’étude porte sur 612 cas index atteints d’un tableau évoquant une CMT, d’une neuropathie sensitive héréditaire, d’une neuropathie amyloïde familiale ou d’une neuropathie des petites fibres, testés avec un panel de séquençage de nouvelle génération conçu sur mesure. TRPV4 fait partie des nombreux gènes dans lesquels des variants ont été trouvés ; le résumé ne dit pas combien de cas concernaient TRPV4.

     Ce qui a été fait

     Les auteurs ont testé les patients avec un panel multigène personnalisé et ont indiqué à quelle fréquence une cause probable a été trouvée, et dans quels gènes. Cette analyse ne repose que sur le résumé : les méthodes ne peuvent donc pas être évaluées.

     Ce qui a été trouvé

     • Au moins une mutation présumée pathogène a été trouvée chez 121 des 612 patients (19,8 %).

       “In 121 cases (19.8%), we identified at least one putative pathogenic mutation.”Résumé

     • TRPV4 faisait partie des gènes moins souvent touchés par des variants probablement pathogènes ou connus comme pathogènes.

       “We further detected likely or known pathogenic variants in HINT1, HSPB1, NEFL, PRX, IGHMBP2, NDRG1, TTR, EGR2, FIG4, GDAP1, LMNA, LRSAM1, POLG, TRPV4”Résumé

     • Les auteurs concluent que le séquençage par panel est un moyen utile, rapide et rentable d’arriver à un diagnostic.

       “We conclude that panel based next generation sequencing is a useful, time- and cost-effective approach”Résumé

     Ce que concluent les auteurs

     Le séquençage de nouvelle génération par panel est une approche utile, rapide et rentable, qui aide les cliniciens à poser le bon diagnostic dans les neuropathies héréditaires.

     Les limites de l’étude

     Toute étude a ses limites. Les lister montre quel poids chaque résultat peut supporter.

     • ModéréeMéthodes impossibles à évaluer à partir du résumé

       Seul le résumé était disponible : il est donc impossible de vérifier comment les patients ont été sélectionnés, comment les variants ont été classés comme pathogènes, ni combien de cas concernaient TRPV4. Le résumé ne donne aucune donnée de coût, si bien que l’affirmation sur la rentabilité ne peut pas être vérifiée.

     Trois façons de l’expliquer

     Scientifique

     Un panel de séquençage de nouvelle génération personnalisé, appliqué à 612 cas index atteints de neuropathies héréditaires, a identifié au moins une mutation présumée pathogène chez 121 d’entre eux (19,8 %), le plus souvent dans PMP22, GJB1, MPZ, SH3TC2 et MFN2. TRPV4 figurait parmi les gènes moins fréquemment porteurs de variants probablement pathogènes ou de pathogénicité établie. Les auteurs jugent le séquençage par panel efficient en temps et en coût, bien que le résumé ne fournisse aucune donnée de coût.

     Plus simple

     Des chercheurs ont utilisé un test qui lit en une seule fois de nombreux gènes de neuropathie, chez 612 personnes atteintes de maladies héréditaires des nerfs. Une cause probable a été trouvée chez 121 d’entre elles. TRPV4 faisait partie des gènes trouvés moins souvent.

     Très simple

     Des médecins ont utilisé un test qui vérifie plein de gènes des nerfs en même temps, comme si on fouillait beaucoup de tiroirs d’un coup. Quelques personnes avaient un changement dans TRPV4, mais la plupart des réponses se trouvaient dans d’autres gènes.

     Pourquoi ces notes

     Pertinence 1/5: TRPV4 n’est cité que comme l’un des nombreux gènes trouvés dans une grande étude diagnostique par panel de gènes.

     Niveau de preuve 1/5: La note est de 1, car seul le résumé était disponible : la conception du panel, la sélection des patients et la classification des variants n’ont donc pas pu être vérifiées.

     Financement et conflits d’intérêts

     Non précisé dans le résumé.

     PubMed 28902413 · DOI

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