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La CMT2C

Qu’est-ce que la CMT2C ?

En brefLa CMT2C est une forme génétique rare de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, due à des canaux TRPV4 trop actifs. Elle affaiblit surtout les muscles et, contrairement à la plupart des formes de CMT, elle touche souvent les cordes vocales, les muscles respiratoires et le squelette [6].

La CMT et la place de la CMT2C

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) désigne un groupe de maladies héréditaires des nerfs périphériques, c’est-à-dire des nerfs situés en dehors du cerveau et de la moelle épinière. Elle touche environ 1 personne sur 2 500 dans le monde [9].

La CMT2C est une forme axonale de CMT : elle abîme les nerfs qui servent au mouvement et à la sensibilité. Elle peut affaiblir les mains et les pieds, les cordes vocales et les muscles respiratoires, et provoquer une perte auditive qui prend naissance dans l’oreille interne [1]. Elle est due à des modifications d’un gène appelé TRPV4 [10].

Dans la CMT de type 1, le problème se situe dans la myéline (la gaine isolante du nerf) et les signaux nerveux sont ralentis. Dans la CMT de type 2, c’est l’axone lui-même (le fil du nerf) qui est abîmé, et le signal perd de sa force [9]. La CMT2C appartient à ce second groupe [6].

Une image pour comprendreImaginez les nerfs qui vont vers vos bras, vos jambes, votre larynx et vos muscles respiratoires comme de longs câbles électriques. Dans la CMT de type 1, c’est la gaine isolante des câbles qui est abîmée. Dans le type 2, dont fait partie la CMT2C, c’est le fil à l’intérieur, si bien que le signal passe moins bien [9]. Dans la CMT2C, tout part d’une minuscule porte à la surface des cellules, fabriquée à partir du gène TRPV4 : elle s’ouvre trop et laisse entrer trop de calcium [6]. Le guide Comprendre la CMT2C explique tout cela en images.

Plusieurs noms, une seule cause génétique

Au fil des années, la CMT2C a reçu de nombreux noms, ce qui ne facilite pas les recherches. Tous désignent pourtant la même maladie [100].

Une plante qui pousse à partir d’une seule racine, marquée « gène TRPV4 », avec trois feuilles marquées CMT2C, SPSMA et CDSMA : probablement une seule maladie, sous trois noms. CMT2C CDSMA SPSMA gène TRPV4
Une seule racine, trois noms selon la façon dont la maladie se manifeste [6]
  • CMT2C ou CMT de type 2C : maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2C [1]. Son nom complet sur Orphanet est « autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2C » (maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2C à transmission autosomique dominante) [1].
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2C : le nom qu’emploient deux organismes américains, le Genetic and Rare Diseases Information Center et NORD, qui précisent ainsi qu’il s’agit d’une forme axonale [100].
  • HMSN 2C ou HMSN IIC : neuropathie héréditaire sensitivo-motrice de type 2C (le sigle vient de l’anglais hereditary motor and sensory neuropathy), l’ancien nom employé dans les premières publications [11].
  • Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis (neuropathie héréditaire sensitivo-motrice avec parésie du diaphragme et des cordes vocales) : le titre de la première description de la maladie, en 1994 [13].
  • Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2C et Charcot-Marie-Tooth disease type 2, TRPV4-related : des noms employés dans les bases de données médicales et les catalogues de tests génétiques [154].
  • TRPV4-related neuromuscular disease ou TRPV4 neuropathy (maladie neuromusculaire liée à TRPV4, neuropathie liée à TRPV4) : l’appellation fondée sur le gène, utilisée dans les recherches récentes, notamment dans l’article de 2025 sur le registre de patients [3].

Noms apparentés. Deux autres maladies dues au même gène sont généralement classées parmi les amyotrophies spinales : l’amyotrophie spinale scapulo-péronière (SPSMA) et l’amyotrophie spinale distale congénitale (CDSMA). On les a d’abord décrites comme des maladies distinctes, parce que la faiblesse ne touchait pas les mêmes muscles d’une personne à l’autre, mais ces trois noms désignent probablement une seule maladie, dont les formes se chevauchent et sont souvent impossibles à distinguer nettement [6]. Malgré leur nom, ni l’une ni l’autre n’est l’amyotrophie spinale la plus connue, qui est due à des modifications d’un autre gène, SMN1 [157]. Vous trouverez ci-dessous toutes les variantes de ces trois noms, et la page Symptômes et évolution décrit comment chaque forme se manifeste.

Toutes les variantes des noms, et le sens des mots

CMT2C Maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2C

Le nom retenu sur ce site. Il désigne une faiblesse des mains et des pieds, souvent accompagnée d’une faiblesse de la voix et des muscles respiratoires [6].

Autres noms rencontrés [154]

  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2C, CMT 2C, CMT type 2C
  • Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2C
  • Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2C
  • Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2C
  • Charcot-Marie-Tooth disease type 2, TRPV4-related
  • HMSN 2C, HMSN IIC, HMSN2C
  • Hereditary motor and sensory neuropathy type 2C (type IIC), en français neuropathie héréditaire sensitivo-motrice de type 2C
  • Hereditary motor and sensory neuropathy with diaphragm and vocal cord paresis : le titre de sa première description, en 1994 [13]
  • TRPV4 neuropathy, en français neuropathie TRPV4
  • TRPV4-related neuromuscular disease, en français maladie neuromusculaire liée à TRPV4 [3]

SPSMA Amyotrophie spinale scapulo-péronière

Le nom employé quand la faiblesse touche surtout les muscles de la ceinture scapulaire (autour des épaules) et du bas des jambes, sans perte de sensibilité [6].

Autres noms rencontrés [155]

  • Scapuloperoneal spinal muscular atrophy, scapuloperoneal SMA
  • Spinal muscular atrophy, scapuloperoneal form
  • Neurogenic scapuloperoneal amyotrophy, New England type
  • Scapuloperoneal neuronopathy

CDSMA Amyotrophie spinale distale congénitale

Le nom employé quand la faiblesse des jambes est présente dès la naissance, souvent avec des genoux et des hanches enraidis (rétractions) et un pied bot des deux côtés [6].

Autres noms rencontrés [156]

  • Congenital distal spinal muscular atrophy, congenital distal SMA
  • Distal hereditary motor neuronopathy type 8 (dHMN8, HMN8)
  • Distal hereditary motor neuropathy type VIII, en français neuropathie motrice héréditaire distale de type VIII
  • Congenital nonprogressive distal spinal muscular atrophy
  • Congenital benign spinal muscular atrophy with contractures

Ce que signifient les mots

CMT ou HMSN
La maladie de Charcot-Marie-Tooth, aussi appelée neuropathie héréditaire sensitivo-motrice (HMSN, d’après son nom anglais) : un groupe de maladies héréditaires qui abîment les nerfs du mouvement (nerfs moteurs) et de la sensibilité (nerfs sensitifs) [9].
Type 2, ou forme axonale
L’axone, le long fil qui transporte chaque signal nerveux, est abîmé, ce qui affaiblit le signal [9].
TRPV4
Le gène à l’origine des trois maladies. Il sert à fabriquer un canal, une minuscule porte à la surface des cellules qui laisse entrer le calcium [23].
Amyotrophie spinale (SMA)
Une faiblesse et une fonte des muscles, dues à la perte des cellules nerveuses qui commandent les mouvements [157]. L’amyotrophie spinale la plus connue est due à un autre gène, SMN1 [157].
Scapulo-péronière
L’omoplate (scapula) et le bas de la jambe, du côté du péroné : les muscles que la SPSMA a tendance à affaiblir [6].
Distale congénitale
Présente dès la naissance (congénitale) et touchant les muscles les plus éloignés du centre du corps (distale) [6].

Un peu d’histoire

  • 1994 : une neuropathie héréditaire sensitivo-motrice avec parésie du diaphragme et des cordes vocales est décrite pour la première fois [13].
  • 2003 : le gène est localisé sur le chromosome 12, dans la région 12q23-24 [11].
  • 2010 : trois articles publiés en même temps dans Nature Genetics identifient TRPV4 comme la cause de la maladie et montrent que la CMT2C partage son gène avec deux maladies classées parmi les amyotrophies spinales [12].
  • De 2024 à 2025 : une étude chez la souris désigne les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins comme l’un des moteurs de la maladie [15], les résultats du plus grand registre de patients sont publiés [3], et le premier inhibiteur de TRPV4 conçu pour la CMT2C commence à être testé chez l’être humain [16].

Génétique et transmission

  • Transmission autosomique dominante. Une seule copie modifiée du gène TRPV4 suffit à provoquer la maladie. Chaque enfant d’un parent atteint a un risque de 50 %, soit une chance sur deux, d’hériter du variant [6].
  • Où se trouvent les modifications. Les variants neuromusculaires les plus fréquents sont p.Arg186Gln, p.Arg232Cys, p.Arg269Cys, p.Arg269His, p.Arg315Trp, p.Arg316Cys et p.Arg316His. Ils se regroupent sur une même face d’une partie de la protéine appelée domaine à répétitions ankyrine [6]. Dans le registre, 94 % des mutations se situaient dans ce domaine, et R269H (p.Arg269His) était la plus fréquente [3]. La page Variants de TRPV4 explique comment lire ces noms.
  • Les symptômes ne sont pas toujours évidents. Les signes peuvent être si discrets que ni la personne ni ses médecins ne les remarquent [6], et on les attribue facilement à d’autres causes, comme le vieillissement. Les symptômes visibles peuvent aussi n’apparaître que tard dans la vie : ils peuvent débuter à tout âge, de la naissance jusqu’après 80 ans [6]. Quels symptômes apparaîtront, quand ils débuteront et quelle sera leur sévérité : tout cela « cannot be accurately predicted » (ne peut pas être prédit avec précision) [6].
  • La sévérité varie, même au sein d’une famille. Une étude américaine a décrit des « marked clinical variations » (des variations cliniques marquées) chez les personnes porteuses de variants de TRPV4 [18]. Pour mon propre variant, p.Arg186Gln, une lettre publiée dans une revue médicale décrit un enfant atteint d’une forme congénitale sévère ; il tenait ce variant de sa mère, chez qui aucun symptôme n’avait été reconnu [19].
  • De nouveaux variants peuvent apparaître. Les variants de novo (nouveaux) sont fréquents dans les formes les plus sévères [6]. Toutes formes de CMT confondues, environ 10 % des cas sont dus à de nouveaux variants [9].
  • Pourquoi des membres d’une même famille sont-ils touchés si différemment ? La question n’est pas tranchée. Un article de 2025, consacré à une femme qui portait un variant de TRPV4 dans une partie seulement de ses cellules (mosaïcisme), suggère que le degré et la localisation du mosaïcisme pourraient contribuer aux différences de sévérité [20].

La CMT2C se transmet sur un mode autosomique dominant : elle passe d’une génération à l’autre, comme dans cette famille. Chaque enfant d’un parent atteint de CMT2C a une chance sur deux d’en hériter, à chaque grossesse et quel que soit son sexe.

Les symptômes varient beaucoup. Ils peuvent être légers, apparaître tard dans la vie ou être pris pour des signes de vieillissement, si bien qu’un parent peut ne découvrir sa propre maladie qu’au moment où son enfant est diagnostiqué.

Ce que cela signifie pour les familles : un conseil génétique auprès de professionnels qualifiés est recommandé [6], et le compte rendu de mon propre test génétique le recommandait aussi.

Diagnostic

  • Le test génétique apporte la confirmation. Le diagnostic repose sur la découverte d’un variant de TRPV4 pathogène (qui cause la maladie) ou probablement pathogène chez une personne qui présente les signes cliniques caractéristiques et des résultats typiques aux examens des nerfs. Le séquençage du gène détecte pratiquement tous ces variants [6]. Où faire un test génétique.
  • Les examens des nerfs montrent une atteinte axonale. L’étude de la conduction nerveuse montre des réponses motrices réduites, avec des vitesses de conduction normales, et l’électromyogramme (EMG, un examen de l’activité électrique des muscles) montre surtout des signes neurogènes chroniques, la marque d’une atteinte ancienne des nerfs [6].
  • Les indices qui orientent vers TRPV4. Chez une personne atteinte de CMT axonale, chacun de ces signes devrait conduire à analyser le gène TRPV4 : paralysie des cordes vocales, faiblesse et fonte musculaire autour des omoplates, dysplasie squelettique (développement anormal des os) ou perte auditive [18].
  • Les variants incertains posent un vrai problème. Une étude de 2025 a montré que, pour distinguer les variants de TRPV4 bénins de ceux qui causent la maladie, il faut réunir des données cliniques, des données structurales et des résultats d’expériences sur cellules [22].
  • Les examens qui montrent l’étendue de l’atteinte. Après le diagnostic, les bilans recommandés comprennent un examen des cordes vocales à l’aide d’une petite caméra (vidéolaryngoscopie), des examens respiratoires (épreuves fonctionnelles respiratoires et radiographies dynamiques du thorax), des enregistrements du sommeil, un bilan auditif et des radiographies du squelette [6].

Mon expérience : mon variant a été confirmé en 2020 par un séquençage ciblé du gène TRPV4.

Quelle est sa fréquence ?

Personne ne le sait précisément, et les estimations publiées se contredisent.

  • Selon Orphanet, la prévalence est inférieure à 1 personne sur 1 000 000 [1].
  • On estime que les modifications de TRPV4 sont en cause dans 1 à 3,5 % des cas de CMT2 et de neuropathies motrices apparentées [6]. Dans une étude américaine, 2 des 62 patients atteints de CMT2 (sans lien de parenté entre eux), soit 3,2 %, avaient une mutation de TRPV4 [18].
  • L’entreprise qui met au point ABS-0871 estime qu’environ 2 500 personnes sont atteintes de CMT2C aux États-Unis, un chiffre qui ne provient pas d’une source évaluée par des pairs [4].

Que faire ensuite ?

Suivant : Symptômes et évolution